Presentación de casos

Instituto de Hematología e Inmunología

Inmunodeficiencia primaria combinada asociada con síndrome de Conradi-Hunermann-Happle

Dra. Vianed Marsán Suárez, Dra. Consuelo Macías Abraham, Lic. Yanelkys Cos Padrón, Lic. Lázaro O. del Valle Pérez, Lic. Bertha Beatriz Socarrás Ferrer, Dra. Miriam Sánchez Segura, Lic. Isabel Torres Leyva, Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco, Lic. Ada Arce Hernández y Dr. José Manuel Ballester Santovenia

Resumen

Se presenta el caso de una niña de 3 años de edad, de la raza blanca, con antecedentes de infecciones recurrentes y severas desde los 3 meses de edad originadas por virus, bacterias, hongos, protozoos y helmintos. Estas infecciones presentaron localización múltiple, con pobre respuesta a los tratamientos habituales y aparición de complicaciones, acompañadas de manifestaciones alérgicas. El estudio inmunológico reveló una marcada disminución del número de células T CD3+ (22 %), fundamentalmente a expensas de la subpoblación T CD4+ (10 %), con una ligera disminución de la subpoblación linfocitaria T CD8+ (13 %). Se observaron concentraciones disminuidas de las inmunoglobulinas IgM (0,10g/L) e IgG (2g/L) y niveles normales de IgA. No se encontraron deficiencias en las células fagocíticas ni en el sistema de complemento. El diagnóstico de esta inmunodeficiencia primaria combinada se encuentra asociada con el síndrome de Conradi-Hunermann-Happle o condroplasia punctata. En el tratamiento se administraron varios ciclos de gammaglobulina intramuscular y de factor de transferencia (Hebertrans) con una evidente mejoría clínica. Estos resultados demuestran la naturaleza heterogénea de aparición y expresión de las inmunodeficiencias primarias.

Palabras clave: inmunodeficiencia primaria combinada, síndrome de Conradi-Hunermann-Happle, condrodisplasia punctata.

Las inmunodeficiencias primarias combinadas (IPC) son desórdenes congénitos caracterizados por defectos en el desarrollo o en la función de los linfocitos B y T, que traen como resultado una respuesta inmune inadecuada frente a los microorganismos, antígenos propios y células tumorales.1

Han sido descritas IPC asociadas con inestabilidad cromosómica, defectos en la reparación del DNA, defectos dermatológicos, retardo del crecimiento, defectos metabólicos hereditarios, hipercatabolismo de las inmunoglobulinas (Igs), timoma y anormalidades esqueléticas.2

El síndrome de Conradi-Hunermann-Happle, también conocido como condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X, es una forma rara de displasia esquelética que además del esqueleto afecta piel, pelo y ojos.3

Hasta donde conocemos, no se ha comunicado la asociación de IPC con este síndrome, por lo que se considera de gran interés la presentación de un caso diagnosticado en el Instituto de Hematología e Inmunología.

Presentación del caso

Paciente de 3 años de edad, femenina, de piel blanca, nacida de parto eutócico, con fisura palatina que le impidió una adecuada lactancia materna. Presentó intolerancia a la leche fresca y al huevo, con la consiguiente aparición de diarreas desde los primeros días de nacida. A partir de los 3 meses de nacida comenzó a presentar diarreas infecciosas causadas por Ameba hystolítica, Giardia lamblia y Criptosporidium, que la llevaron a una desnutrición proteico-calórica y a un retardo del desarrollo psicomotor. A los 6 meses de edad comenzó a presentar infecciones respiratorias altas expresadas por catarro común, adenoiditis y amigdalitis agudas, acompañadas de diarreas causadas por protozoos y helmintos. A partir del primer año aparecieron neumonías recurrentes originadas fundamentalmente por Staphylococcus, Streptococcus y Haemophilus influenzae tipo B, con pobre respuesta a los antimicrobianos habituales y aparición de anafilaxia a la penicilina. Posteriormente, comenzó a presentar gingivoestomatitis herpética. En este periodo presentó las primeras crisis de asma bronquial y de dermatitis atópica. No se recogieron antecedentes de reacciones adversas a las vacunas administradas. A los 2 años aparecieron infecciones micóticas en piel y mucosas.

Entre los antecedentes familiares más importantes estaban la ausencia de consanguinidad de los padres y una ictiosis materna.

En el examen físico fueron encontradas anormalidades en la fascie: puente nasal ancho y fascie plana, hipoplasia de la piel, eritrodermia ictiociforme y zonas de hiperqueratosis estriada; las costillas cortas y asimétricas; en la columna vertebral, escoliosis congénita; el pelo escaso con presencia de alopecia en placas; cuello corto y retardo en el crecimiento pondoestatural. Se encontraron, además, múltiples adenopatías cervicales e inguinales pequeñas, no dolorosas, no adheridas a planos profundos y amígdalas palatinas ligeramente hipertróficas.

El estudio radiológico corroboró desviación de la columna vertebral en las regiones torácica y lumbar.

Los estudios inmunológicos realizados mostraron una marcada disminución en el número de linfocitos T CD3 positivos: 22 % (57-74 %), fundamentalmente a expensas de la subpoblación T CD4 positiva: 10 % (40-65 %). Por su parte, los linfocitos T CD8 positivos mostraron una ligera disminución: 13 % (17-32 %). Además, se encontraron elevados de la subpoblación celular B CD19 positiva: 65 % (18-36 %).

La proliferación linfocitaria a la estimulación con diferentes mitógenos se comportó de la siguiente forma: con el uso de la Concanavalina A (Con A) se obtuvo un índice de estimulación (IE) de 11,3 (³ 11) y disminuidos con fitohemaglutinina (PHA) de 15,2 (³ 20) y con fitolaca americana (PWM) de 18,1 (³ 22).

La cuantificación de las Igs reveló una disminución en las concentraciones de IgM: 0,10g/L (0,32-1,31 g/L); y de IgG: 2g/L (4,23-11,8 g/L). La IgA mostró concentraciones normales de 1,2g/L (0,35-2,22g/L).

No se encontraron alteraciones en la función opsonofagocítica en diferentes intervalos: T0 min: 100 %, T15 min: 37,39 % (22,99-53,95 %) y T60 min: 6,5 % (6,63-28,43 %); ni en la actividad hemolítica de la vía clásica del complemento, que fue de 26,3 CH50 (27,5 ± 6,5).

Discusión

Las IPC pueden deberse a alteraciones en la maduración y en la diferenciación de los linfocitos T en el timo, así como a defectos en la activación de estos en los órganos linfoides periféricos secundarios a alteraciones en la expresión o en la función de una o más moléculas correceptoras; o bien por trastornos en la producción de mediadores solubles, de sus receptores específicos o de ambos elementos.4

En el caso que se informa predominó el defecto, tanto en el número como en la activación, de los linfocitos T CD4 positivos auxiliadores, cuando se utilizó la PHA. Estos linfocitos liberan linfocinas con patrón T helper 1 (Th1), entre las que se encuentran, fundamentalmente, las interleucinas (IL)-4, -5 y -10, que interactúan con las células presentadoras de antígenos y con las células B y permiten la activación, proliferación y diferenciación de estas últimas a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.4-6 En la paciente se obtuvo un número elevado de células B maduras CD19 +. No obstante, la activación de ellas estuvo disminuida cuando se estimularon con PWM, lo cual sugiere la hipótesis de una deficiencia en la diferenciación celular. Esto pudiera explicar la deficiencia encontrada en la producción de IgM e IgG, la cual se agrava por pérdidas proteicas en las diarreas persistentes.

La activación de los linfocitos T CD8+ estimulados con Con A fue normal; sin embargo, esta subpoblación linfocitaria se encontró ligeramente disminuida, lo que pudiera interferir con la eliminación eficiente de las células infectadas.

La deficiencia encontrada en ambos tipos de respuesta inmune específica, humoral y celular, puede explicar la presencia en la paciente de infecciones recurrentes causadas por un espectro amplio de microorganismos: virus, bacterias, hongos, protozoos y helmintos.

Se conoce que la IPC puede asociarse con otras enfermedades. 2 En la paciente objeto de esta comunicación se asoció una condrodisplasia punctata dominante ligada al cromosoma ”x” o Síndrome de Conradi-Hunermann-Happle, la cual es causada por mutaciones en el gen que se localiza en el locus Xp11.23-p11.22, que codifica la proteína unidora de emopamil (Ebp), la cual funciona como una delta esterol isomerasa que es esencial en la biosíntesis del colesterol, por lo que en estos pacientes es característico encontrar concentraciones elevadas de los precursores de este lípido.7-9

En el tratamiento de la paciente que se presenta se incluyeron medidas generales, entre ellas: mantener un adecuado estado nutricional, extremar la higiene personal y ambiental, vitaminoterapia, así como tratamiento de las infecciones con agentes específicos de amplio espectro; proceder quirúrgico, para la corrección de la escoliosis congénita; y tratamiento inmunomodulador con el uso de gammaglobulina intramuscular en dosis de 200 mg/kg de peso, una unidad factor de transferencia (Hebertrans) por vía subcutánea y levamisol en dosis de 3 mg/kg de peso).10 La frecuencia y duración de los inmunomoduladores dependió de la recurrencia y severidad de las infecciones. Con este tratamiento se ha logrado evitar en la paciente la aparición de complicaciones, lo que ha mejorado su calidad de vida.

Summary

Primary combined immunodeficiency associated with Conradi-Hunermann-Happle's syndrome

The case of a white 3-year-old girl with history of recurrent and severe infections since she was 3 months old, originated by virus, bacteria, fungi, protozoa and helminths, is reported. These infections presented multiple localization with a poor response to habitual treatments and the appearance of complications accompanied with allergic manifestations. The immunological study revealed a marked reduction of the number of CD3+ T cells (22 %), mainly at the expense of the subpopulation of CD4+ T cells (10 %) with a mild decrease of the lymphocytic subpopulation of CD8+ T cells (13 %). Diminished concentrations of immunoglobulins IgM (0,10g/L) and IgG (2g/L), and normal levels of IgA were observed. Deficiencies were not found either in the phagocytic cells, or in the complement system. The diagnosis of this primary combined immunodeficiency is associated with Conradi-Hunermann-Happle's syndrome, or chondroplasia punctata. Various cycles of intramuscular gammaglobulin and of transference factor (Hebertrans) were administered during the treatment with an evident clinical improvement. These results show the heterogenous nature of the appearance and expression of primary immunodeficiencies.

Key words: Primary combined immunodeficiency, Conradi-Hunermann-Happle's syndrome, chondrodysplasia punctata.

Referencias bibliográficas

1. Ten RM. Primary immunodeficiencies. Mayo Clin Proc 1998;73:865-72.

2. Rosen F, Eibl M, Roifman C, Fischer A, Volanakis J, Aiuti F, et al. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a IUIS. Scientific Group Clin Exp Immunol 1999;118:1-28.

3. Happle R. X-linked dominant chondrodysplasia punctata: review of literature and report of a case. Hum Genet 1979;53:65-73.

4. Candotti F, Notttarangelo L, Visconti R, O Shea JJ. Molecular aspects of primary immunodeficiencies: Lessons from cytokine and other signaling pathways. J Clin Invest 2002;109:1261-9.

5. Davis MM. A new trigger for T cells. Cell 2002;110:285-7.

6. Singer AL, Koretzky GA. Control of T cell function by positive and negative regulators. Science 2002;296:1639-40.

7. Lindenthal B, Repgen R, Emons D, Lentze MJ, von Bergmann K, Lutjohann D. Serum lipid analysis confirms the diagnosis of X-linked dominant chondrodysplasia punctata-Conradi- Hunermann-Happle syndrome. Clin Pediatr 2004;216:67-9.

8. Whittock NV, Izatt L, Simpson-Dent SL, Becker K, Wakelin SH. Molecular prenatal diagnosis in a case of an X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Prenat Diagn 2003;23;701-4.

9. Hoang MP, Carder KR, Pandya AG, Bennett MJ. Ichthyosis and keratotic follicular plugs containing dystrophic calcification in newborns: Distintive histopathologic features of X-linked dominant chondrodysplasia punctata (Conradi-Hunermann-Happle syndrome). Am J Dermatopathol 2004;26:53-8.

10. Champi C. Primary immunodeficiency disorders in children: prompt diagnosis can lead to lifesaving treatment. J Pediatr Health Care 2002;16:16-21.

Recibido: 15 de mayo de 2006, Aprobado: 2 de junio de 2006.
Dra. Vianed Marsán Suárez . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e -mail: [e-mail]