Instituto de Hematología e Inmunología

Aloinmunización contra células sanguíneas en el primer trimestre del embarazo

Dra. María Elena Alfonso Valdés,1 Dr. Eduardo Muñiz,2 Lic. Antonio Bencomo Hernández,1 Dra. María del Rosario López de Roux,1 Dr. Fernando Cruz,1 Dra. Rosa María Lam,1 Téc. Lisette Orbeal1 y Téc. Gladys Graña1

Resumen

Se realizó un estudio prospectivo para conocer la prevalencia de aloinmunización contra células sanguíneas en 30 mujeres jóvenes nulíparas, sin antecedentes de transfusiones sanguíneas ni abortos espontáneos, sometidas a un aborto provocado antes de las 12 semanas de gestación. Se determinó la presencia de aloanticuerpos contra antígenos eritrocitarios, leucocitarios y plaquetarios, antes y 6 meses después del aborto. No se detectaron anticuerpos eritrocitarios en ningún caso. En el estudio inicial se detectaron anticuerpos contra leucocitos y/o plaquetas en el 30 % de los casos, y 6 meses después del aborto en el 33,33 %. Al caracterizar los anticuerpos de la muestra inicial se determinó que en el 16,66 % de las mujeres eran anti HLA y en el 13,33 % específicos de granulocitos; en la muestra final, en el 13,33 % eran anti HLA, en el 16,66 % específicos de granulocitos y en el 3,33 % específicos de plaquetas. No se encontró relación entre el número de embarazos y la presencia de aloanticuerpos.

Palabras clave: aloinmunización, anticuerpos, aborto, embarazo, HLA, antiplaquetario, antigranulocitario.

La hemorragia feto-materna, paso de células fetales a la circulación materna, está presente en el 75 % de los embarazos, en la mayoría de los casos, sin procesos patológicos subyacentes. Este evento puede llevar a la aloinmunización materna contra antígenos fetales eritrocitarios, leucocitarios y plaquetarios heredados del padre. En casos de incompatibilidad Rh D, el paso de una cantidad mínima, como 0,1mL de sangre fetal al torrente sanguíneo materno, puede desencadenar una respuesta inmunológica. El antígeno D aparece bien desarrollado a los 30 días de gestación y se encuentra anclado en la fracción lipídica de la membrana eritrocitaria entre las semanas 8 y 9 de vida intrauterina.1

La mayor parte de la información sobre la aloinmunización contra antígenos eritrocitarios proviene del estudio de la enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) y de individuos politransfundidos. Los individuos pueden desarrollar anticuerpos únicos o múltiples, y en ambos casos, la especificidad para el sistema Rh es la más frecuente.2-4

Los aloantígenos leucocitarios y plaquetarios pueden inducir la formación de aloanticuerpos cuando los individuos fenotípicamente negativos se exponen a ellos. Se han detectado aloanticuerpos antileucocitarios en el suero de mujeres multíparas, de pacientes politransfundidos y de pacientes con neutropenia inmune o con reacciones postransfusionales febriles.5 Los aloantígenos de granulocitos se agrupan en 2 grandes categorías: los específicos de estas células, entre los que se encuentran HNA-1, HNA-2, HNB-1, LAN, SAR y SH, que están localizados en la molécula RFc g IIIb; y los compartidos con otros tejidos, como los antígenos eritrocitarios I y P y las moléculas de HLA clase I.6-8

Los aloantígenos de plaquetas se agrupan también en 2 grandes categorías: los específicos de estas células, entre los que se encuentran HPA-1, HPA-2 HPA-3, HPA-4, HPA-5, HPA-6, HPA-7, HPA-8 y HPA-10w, que están localizados en las glicoproteínas de membrana IIb IIIa y Ia IIa; y los compartidos con otros tejidos, como los antígenos eritrocitarios ABH y las moléculas de HLA clase I. Los anticuerpos específicos de plaquetas son los responsables de la trombocitopenia fetal y neonatal aloinmune, la púrpura postransfusional, la trombocitopenia aloinmune pasiva y la trombocitopenia asociada con los trasplantes, y pueden contribuir a la refractariedad a la transfusión de plaquetas, conjuntamente con los anti-HLA.8,9

Para la detección e identificación de anticuerpos contra células sanguíneas se emplean baterías de pruebas que permiten discriminar las diferentes especificidades. Entre las técnicas más utilizadas para la detección e identificación de los antieritrocitarios se encuentran las de salina, polibrene, enzimas y prueba de antiglobulina indirecta (PAI). Para la detección de anticuerpos contra leucocitos y plaquetas se emplean las técnicas de linfocitotoxicidad (LCT), importante para la detección de los anticuerpos dirigidos contra los antígenos HLA presentes tanto en leucocitos como en plaquetas; las de aglutinación de granulocitos (GAG) e inmunofluorescencia indirecta en granulocitos (GIF), para la detección de anticuerpos antigranulocitarios; la inmunofluorescencia en plaquetas (PIF) y la técnica de antígenos plaquetarios inmovilizados por anticuerpos monoclonales (MAIPA) para la detección de los antiplaquetarios. La técnica de MAIPA permite determinar si las inmunoglobulinas están dirigidas contra antígenos HLA u otros específicos de plaquetas.10

En nuestro medio, la interrupción de los embarazos con el empleo del aborto provocado es una práctica relativamente frecuente, fundamentalmente en mujeres jóvenes, con los consiguientes riesgos para su salud, entre ellos, la posibilidad de inmunización contra antígenos de células sanguíneas fetales, por lo que consideramos de interés determinar la presencia de estos antes y 6 meses después de la práctica de dicho proceder.

Métodos

Se seleccionaron para el estudio 30 mujeres embarazadas, con menos de 12 semanas de gestación, en el momento previo a un aborto provocado y 6 meses después de este, provenientes de la consulta de interrupción de embarazos en adolescentes, del Hospital Docente “Julio Trigo”.

Se adoptaron como criterios de exclusión en el estudio inicial (preaborto) la existencia de antecedentes de partos, abortos espontáneos o transfusiones de sangre y/o sus componentes. No se consideró criterio de exclusión el antecedente de abortos quirúrgicos provocados.

Se realizaron entrevistas a las embarazadas, para obtener sus datos personales, antecedentes obstétricos y patológicos personales, a través de una encuesta creada al efecto.

A las mujeres seleccionadas, se les extrajeron 20 mL de sangre, por punción venosa periférica, 15 mL de los cuales se depositaron en tubo seco para la obtención de suero y 5 mL en tubo de cristal con anticoagulante (EDTA al 5 %), para la obtención de hematíes y plasma. Los hematíes se conservaron a 4 ºC hasta su uso dentro de las 48 horas de obtenidos. Los sueros se conservaron en alícuotas a -30 ºC. Se les realizaron las siguientes determinaciones:

En la muestra inicial (previo al aborto):

1. Grupos sanguíneos ABO y Rh D por el método en tubo.11
2. Prueba de antiglobulina directa (PAD). (Técnicas en Inmunohematología. En: Procederes de Bancos de Sangre y Servicios de Transfusiones. La Habana: MINSAP; 2004).
3. Detección de anticuerpos antieritrocitarios por los métodos de: salina, polibrene y la prueba de antiglobulina indirecta (PAI).11
4. Detección de anticuerpos anti HLA por el método de LCT, empleando un panel compuesto por linfocitos de 20 donantes sanos, seleccionados al azar.12,13
5. Detección de anticuerpos antiplaquetarios por la técnica de PIF.14
6. Detección de anticuerpos antileucocitarios por GIF y GAG.15
7. Los sueros positivos en PIF, se estudiaron por la técnica de MAIPA.14

Seis meses después del aborto:

Se repitieron los estudios del 2 al 7. Se determinaron las medias y modas de las variables edad, semana gestacional y los porcentajes de casos positivos en las muestras iniciales y las obtenidas 6 meses después, de manera absoluta y de acuerdo con las técnicas empleadas. Se caracterizaron los anticuerpos, teniendo en cuenta el patrón de reacción del suero con las diferentes técnicas empleadas. Los resultados pareados (iniciales y 6 meses después) se analizaron empleando el test de Mc Nemar.

Se analizó si existía relación entre la presencia de anticuerpos y los antecedentes obstétricos, el número de parejas y los antecedentes transfusionales, estos últimos solo en las muestras extraídas a los 6 meses, empleando el test de correlación de Pearson (X2).

Cada una de las mujeres firmó su consentimiento informado y se les ofreció la opción de retirarse del estudio si así lo deseaban, así como tener acceso a los resultados.

Resultados

El rango de edad de las mujeres estudiadas fue de 12-19 años, con una media de 16,50 y una moda de 16. De ellas 11 eran de la raza blanca,10 mestizas y 9 de la raza negra.

En cuanto al grupo sanguíneo eritrocitario, 20 eran de grupo O, 6 de grupo A, 2 de grupo B y 2 de grupo AB, 25 Rh D positivas y 5 Rh D negativas.

Las semanas de embarazo de las mujeres en el estudio inicial se encontraban en un rango de 7-10, con una media de 8,46 y una moda de 9.

En el estudio inicial, 9 de las mujeres tenía al menos un aborto anterior, mientras que a los 6 meses, 15 presentaban 2 o más abortos. Todos los abortos previos fueron quirúrgicos.

Ninguno de los casos estudiados, antes del aborto o 6 meses después, presentó anticuerpos eritrocitarios en las técnicas de salina, polibrene o PAI. La PAD fue negativa en todos los casos.

En el estudio inicial, 9 mujeres (30 %) presentaron anticuerpos capaces de reaccionar contra leucocitos y/o plaquetas (tabla 1). En 3 de estos casos los anticuerpos habían desaparecido a los 6 meses y en 6 persistieron. Ninguna de estas mujeres presentó abortos previos.

Tabla 1. Casos con anticuerpos contra leucocitos y/o plaquetas en el estudio inicial

Muestra	LCT	GIF	GAG	PIF
01	++	-	-	-
03	++	-	-	-
08	-	-	-	++
17	++	-	-	-
24	-	-	+++	-
25	-	-	+++	-
28	-	-	-	+
29		++	++	-
30	-	-	+	-

LCT: linfocitotoxicidad; GIF: inmunofluorescencia de granulocitos; GAG: aglutinación de granulocitos; PIF: inmunofluorescencia de plaquetas.

En el estudio realizado 6 meses después del aborto, 10 mujeres (33,33 %) presentaron anticuerpos (tabla 2). Seis de ellas ya presentaban anticuerpos en la muestra inicial.

Tabla 2. Casos con anticuerpos contra leucocitos y/o plaquetas en el estudio posaborto

Muestra	LCT	GIF	GAG	PIF
01	+	-	-	-
02	++	++	-	(+)
03	+	-	-	-
19	-	-	-	++
21	-	-	-	++
23	-	(+)	-	-
24	-	++	+++	-
28		(+)	-	-
29	-	-	++	-
30		+++	+++	-

LCT: linfocitotoxicidad; GIF: inmunofluorescencia de granulocitos; GAG: aglutinación de granulocitos; PIF: inmunofluorescencia de plaquetas.

No se observaron diferencias significativas en la presencia de anticuerpos entre ambos grupos (antes y después del aborto).

En 3 de los 6 casos que presentaron anticuerpos en ambas muestras, estos disminuyeron su expresión o desaparecieron en la muestra extraída a los 6 meses, en 2 casos mantuvieron la misma intensidad de reacción y en 1 aumentó la reactividad. En 3 de estos casos se detectaron anticuerpos en la segunda muestra que no estaban presentes en la primera, reactivos en GIF.

Las técnicas que detectaron un mayor número de anticuerpos en las muestras iniciales fueron las de GAG y LCT, en las de 6 meses, fue la de GIF (fig. 1).

Fig. 1. Detección de anticuerpos por las diferentes técnicas.

Caracterización de los anticuerpos

De los anticuerpos hallados en las muestras iniciales, 3 reaccionaron en la técnica de LCT sola (especificidad anti-HLA), 4 reaccionaron en GAG solo o combinado con GIF (especificidad contra antígenos específicos de granulocitos), y solo 2 reaccionaron en PIF, por lo que parecían corresponder con anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos de plaquetas (tabla 1). Cuando estos últimos se estudiaron por la técnica de MAIPA, se determinó que tenían especificidad anti-HLA.

De los anticuerpos hallados en las muestras obtenidas 6 meses después, 3 reaccionaron en la técnica de LCT sola o combinada con GIF o PIF (especificidad HLA), 5 reaccionaron en las técnicas de GAG o GIF solas o combinadas (dirigidos contra antígenos específicos de granulocitos) y solo 2 reaccionaron en PIF, por lo que parecían estar dirigidos contra antígenos específicos de plaquetas (tabla 2). Cuando los 2 últimos sueros se estudiaron por la técnica de MAIPA, 1 de ellos mostró especificidad anti-HLA y el segundo, antiplaquetaria.

En la figura 2 se observan los porcentajes de anticuerpos detectados en ambas muestras, de acuerdo con su especificidad.

Fig. 2. Especificidad de los anticuerpos.

Seis meses después del aborto, 1 de las mujeres había recibido una transfusión de sangre (concentrado de eritrocitos). Este caso no presentó anticuerpos reactivos con leucocitos o plaquetas .

Discusión

Hasta hace algunas décadas, la incidencia de la EHRN por incompatibilidad Rh D podía alcanzar cifras entre el 9 y 10 %; con el progreso en la prevención, en la actualidad esta cifra ha descendido a valores entre 1 y 2 % en países desarrollados. Además, aunque el antígeno Rh D es un potente inmunógeno, alrededor del 25 al 30 % de las mujeres Rh D negativas no producen anticuerpos contra el mismo (no respondedoras).1,16 Otros anticuerpos como los anti-kell, anti-S, anti-s y anti-Tja (PP1 Pk), pueden producir EHRN severa, pero con menor frecuencia que el anti Rh D.3,16,17

En nuestro estudio no se detectaron anticuerpos antieritrocitarios en el suero de las embarazadas, ni antes ni después del aborto. En el caso de los anticuerpos anti Rh D, hay que señalar que el número de mujeres Rh D negativas en la muestra estudiada era pequeño (5/30) y todas recibieron profilaxis con gammaglobulina anti D para evitar la aloinmunización posaborto contra este antígeno. La aloinmunización contra otros grupos sanguíneos eritrocitarios es, en general, poco frecuente, aún en embarazos a término, por lo que era de esperarse que estuvieran ausentes en los casos estudiados.3,16

Los pacientes transfundidos con productos de la sangre no filtrados pueden presentar aloanticuerpos contra antígenos específicos de granulocitos y antígenos HLA clase I.18 La embarazada que recibió una transfusión de concentrados de eritrocitos no presentó aloanticuerpos, lo que puede explicarse por el número reducido de exposición antigénica (una transfusión de 2 unidades de concentrados de eritrocitos).

Las frecuencias de anticuerpos reactivos contra leucocitos y/o plaquetas encontradas en las muestras iniciales y a los 6 meses, 30 % y 33,33 % respectivamente, pueden considerarse altas, si se tiene en cuenta que se detectaron durante el primer trimestre de un primer o segundo embarazo, en mujeres sin antecedentes de partos o transfusiones, y es similar a la encontrada por otros estudios en segundos o terceros embarazos a término (38,77 %, 34,69 %, respectivamente).19,20 En otros estudios se han reportado prevalencias menores.21,22 Cunningham y colaboradores 21 detectaron anticuerpos contra antígenos de superficie de linfocitos en 19 de 37 primigrávidas y Overweg 23 encontró anticuerpos linfocitotóxicos en 15 de 116 mujeres en igual estado. En otros estudios no se han detectado anticuerpos en primigrávidas.24

En nuestro estudio, los anticuerpos se detectaron en un período temprano del primer trimestre del primer embarazo (9-10 semanas de gestación), lo cual no ha sido reportado por otros autores. En el estudio de Overweg,23 se hallaron los primeros anticuerpos a las 24 semanas de gestación, pero encontraron un caso con reinmunización por antígeno leucocitario a las 15 semanas de un segundo embarazo, por lo que el autor plantea que la aloinmunización podría ocurrir en semanas anteriores, lo se que justifica tanto por la hematopoyesis en la etapa embrionaria, como por la posible aloinmunización con antígenos leucocitarios expresados en la placenta. Este análisis es válido en nuestro caso.

En la muestra inicial de nuestro estudio, el 16,6 % y el 13,3 % de las mujeres presentaron anticuerpos anti-HLA y antigranulocitarios, respectivamente; en la muestra tomada a los 6 meses, los porcentajes fueron del 13,3 % de anti-HLA, 16,6 % antigranulocitarios y 3,3 % contra antígenos específicos de plaquetas, por lo que se observa una tendencia a la aparición de anticuerpos específicos contra leucocitos y plaquetas secundarios al aborto. Skacel, 19 en un estudio en mujeres en un segundo o tercer embarazo, detectó anticuerpos anti-HLA en el 38,77 % de los casos y en el 19,72 %, anticuerpos específicos contra granulocitos.

En 7 de las 10 mujeres aloinmunizadas a los 6 meses después del aborto, aparecieron anticuerpos no detectados en el estudio inicial, lo que señala a la hemorragia feto-materna secundaria al aborto como el factor productor de la aloinmunización.

La importancia de la presencia de aloanticuerpos contra leucocitos en el embarazo es objeto de controversia. Algunos autores plantean que los anticuerpos antileucocitarios dirigidos contra antígenos fetales pueden desempeñar un papel importante en la fisiopatología de algunos casos de desprendimiento prematuro de placenta, además de producir de leucopenia aloinmune neonatal.25-27 Otros refieren que con la aparición de anticuerpos citotóxicos contra antígenos leucocitarios paternos, coexiste un incremento de la isoferritina placentaria, que tiene un efecto inmunosupresor in vitro y pudiera participar en la regulación inmune del embarazo.28

En un estudio en el que se comparó la presencia de anticuerpos entre un grupo de mujeres abortadoras y otro de mujeres con embarazos fisiológicos, se halló una mayor frecuencia en la producción de anticuerpos bloqueadores en embarazos normales, lo que sugiere que estos pueden proteger al feto del aborto.24,29

En general, en las investigaciones sobre aloinmunización plaquetaria secundaria a embarazos, se ha encontrado una baja prevalencia de anticuerpos específicos contra plaquetas (0,1,92 %) y un predominio de los que tienen especificidad anti-HLA.30,31 Taaning y colaboradores 30 en un estudio en embarazadas, encontraron anticuerpos antiplaquetarios, determinados por ELISA y/o LCT, en el 14 % de los casos, y solo en uno de ellos se determinó especificidad anti-HPA 1a por ELISA; los restantes, tenían especificidad anti-HLA. Uhrynowska,32 en un estudio en puérperas, encontró anticuerpos anti-HLA en el 17,8 % de los casos. Estos resultados son similares a los hallados en nuestro trabajo, en el que el 16,6 % y el 0 %, en la muestra inicial, y el 13,3 % y el 3,3 %, en la muestra a los 6 meses, presentaron anti-HLA y específicos contra plaquetas, respectivamente.

En el estudio no se encontró asociación entre la presencia de anticuerpos y el número de abortos, parejas o antecedentes transfusionales, aunque no se puede descartar que en ello influyera el reducido tamaño de la muestra.

La alta frecuencia de aloanticuerpos detectados y la práctica común del aborto en mujeres jóvenes en nuestro medio, alertan sobre la necesidad de intensificar el trabajo educativo, para evitar futuros problemas de salud en las embarazadas o en sus infantes.

Summary

Alloimmunization against blood cells in the first trimester of pregnancy

A prospective study was conducted to know the prevalence of alloimmunizations against blood cells in 30 nulliparous young women without previos history of blood transfusions or spontaneous abortions that underwent induced abortion before the 12 weeks of gestation. The presence of alloantibodies against erythrocytic , leukocytic and platelet antigens was determined before and 6 months after abortion. No erythrocytic antibodies were detected in any case. In the initial study, antibodies against leukocytes and/or platelets were detected in 30 % of the cases, and 6 months after abortion in 33.33 %. On characterizing the antibodies in the initial sample, it was determined that 16.66 % of the women had anti-HLA antibodies, whereas 13.33 % had granulocyte-specific antibodies. In the final sample, 13.33 % had anti-HLA, 16.66 % had granulocyte-specific and 3.33 % platelet-specific antibodies. No relation was found between the number of pregnancies and the presence of alloantibodies.

Key words: Alloimmunization, antibodies, abortion, pregnancy, HLA, anti-platelet antibodies, antigranulocytic antibodies.

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Recibido: 20 de agosto de 2006. Aprobado: 13 de septiembre de 2006.
Dra. María Elena Alfonso Valdés. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel [phone], Fax [phone]. e -mail: [e-mail]

1Instituto de Hematología e Inmunología.
2Hospital Sant Pau, Barcelona, España.