Instituto de Hematología Inmunología

Caracterización biológica y clínica de pacientes pediátricos con leucemia linfoide aguda pro-B

Dra. Vianed Marsán Suárez, Lic. Yanelkys Cos Padrón, Lic. Bertha Beatriz Socarrás Ferrer, Dra. Miriam Sánchez Segura, Dra. Consuelo Macías Abraham, Lic. Lázaro O. del Valle Pérez, Lic. Isabel Torres Leyva, Dr. Aramís Núñez Quintana y Dr. Alejandro González Otero

Resumen

Se estudiaron las características biológicas y clínicas de 19 niños con leucemia linfoide aguda (LLA) pro-B en un periodo de 14 años. El inmunofenotipaje celular se realizó mediante el ultramicrométodo inmunocitoquímico. Se observó una mayor incidencia en el grupo de 2-5 años. La distribución por raza en este trabajo fue la misma que en la población normal. Los niños varones de piel blanca fueron los más afectados. El 73,7 % de los pacientes mostró leucocitos < 20 x109 /L al inicio de la enfermedad y el 57,9 % mostró hepatomegalia y esplenomegalia. Se observaron adenopatías y manifestaciones hemorrágicas en el 47,4 % y en el 2 %, respectivamente. El antígeno CD19 se expresó en el 100 % de los pacientes, el CD22 citoplasmático en el 89,5 %, la enzima Tdt en el 68,4 % y el HLA-DR en el 57,9 %. Del total de pacientes estudiados, 4 (21 %) expresaron antígenos mieloides y fueron clasificados como LLA pro-B Mi+. Los antígenos mieloides expresados fueron, en un paciente el CD13 y CD33 (5,3 %), y el CD15 en 2 enfermos (10,5 %). Estos resultados demuestran que la LLA es una enfermedad heterogénea con subtipos biológicos y clínicos diferentes.

Palabras clave: Leucemia linfoide aguda pro-B.

La leucemia linfoide aguda (LLA) es una enfermedad neoplásica heterogénea caracterizada por una proliferación anárquica de células linfoides inmaduras transformadas. Es la neoplasia más frecuente en la infancia y constituye alrededor del 40 % de los tumores malignos en edad pediátrica, con una incidencia anual de 3-4 casos por cada 100 000 niños.1,2

De acuerdo con la expresión de distintos antígenos de diferenciación celular, la LLA de estirpe B se clasifica en pro-B, común, pre-B y B madura.3,4

La LLA pro-B, anteriormente denominada nula, representa el estadio más precoz de la diferenciación celular B. Predomina en niños menores de 1 año de edad y en adultos mayores de 50.5,6

El objetivo de nuestro trabajo es analizar el inmunofenotipo (IF) de las células leucémicas en un grupo de niños con LLA pro-B, así como las características biológicas y clínicas.

Métodos

Se estudiaron 19 pacientes con LLA pro-B, que representaron el 9,5 % de 200 niños con LLA diagnosticadas, 12 del sexo masculino y 7 del femenino, con una edad promedio de 5,6 años y un rango entre 1-12 años, diagnosticados en el Instituto de Hematología e Inmunología en el periodo comprendido de 1990 hasta el 2004.

El inmunofenotipaje celular (IFC) de muestras procedentes de médula ósea se llevó a cabo mediante un ultramicrométodo inmunocitoquímico (UMICIQ),7 con la utilización del siguiente panel de anticuerpos monoclonales:

I. Dirigido contra antígenos expresados por células B:

anti-CD10 (OKB-CALLA)
anti-CD19
anti-CD20 (B1)
anti-CD22 (Leu 14)
Hospital Clínico de Barcelona.

II. Dirigido contra antígenos expresados por células T:

anti-CD1 (NA 134)
anti-CD7 (Leu 9)

Instituto de Investigación del Cáncer, Londres.

anti-CD2 (OKT 11)
anti-CD4 (OKT 4)
anti-CD8 (OKT 8)
anti-CD3 (OKT 3)
anti-CD5 (Cris-1)

Fundación Tettamanti, Italia

III. Dirigido contra antígenos expresados por células mieloides:

anti-CD13 (My 7)
anti-CD33 (My 9)
anti-CD14
anti-CD15

Hospital Clínico de Barcelona

Fundación Tettamanti, Italia.

IV. Otros: anti-HLA-DR anti-deoxi-nucleotidil transferasa terminal (Tdt)

Hospital Clínico de Barcelona

Se definió como LLA pro-B Mi+ a aquellas LLA pro-B que expresaron hasta 2 antígenos mieloides.

Se analizaron al inicio de la enfermedad las características biológicas: edad, sexo, color de la piel y número de leucocitos, así como las características clínicas: adenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia, hemorragias, adenopatías mediastínicas e infiltración del sistema nervioso central, por datos que se obtuvieron de las historias clínicas, que se almacenaron y procesaron posteriormente en una base de datos con el programa SPSS versión 8.0, empleándose una computadora P2 con sistema Windows.

Resultados

En la tabla 1 se muestra la distribución de los pacientes estudiados de acuerdo con la edad, el sexo y el color de la piel. Se observó una mayor incidencia (47,4 %) en el grupo de entre 2-5 años de edad, con un predominio del sexo masculino (12 vs. 7).

Tabla 1. Distribución de los pacientes con leucemia linfoide aguda pro-B según edad, sexo y color de la piel

Características biológicas	No. pacientes n=19	%
Edad (años)
<2	2	10,5
2-5	9	47,4
6-10	6	31,6
>10	2	10,5
Sexo
Masculino	12	63,2
Femenino	7	36,8
Color de la piel
Blanca	12	63,2
Negra	5	26,3
Mestiza	2	10,5

Las características morfológicas y clínicas se muestran en la tabla 2. En el momento del diagnóstico, el 73,7 % de los enfermos tenían <20 x 109 /L leucocitos en sangre periférica. Se encontró hepatomegalia y esplenomegalia en el 57,9 % de los casos. En el 47,4 % y el 10,5 % de los enfermos se presentaron adenopatías y manifestaciones hemorragíparas, respectivamente. En ninguno se observó infiltración del sistema nervioso central ni adenopatías mediastínicas.

Tabla 2. Número de leucocitos y características clínicas de pacientes con leucemia linfoide aguda pro-B

Características morfológicas y línicas	No. pacientes n=19	%
Leucocitos (x109 /L)
<20	14	73,7
20-50	5	26,3
Adenopatías	9	47,4
Esplenomegalia	11	57,9
Hepatomegalia	11	57,9
Manifestaciones hemorragíparas	2	10,5

Los resultados del IFC sen muestran en la tabla 3. El antígeno CD19 se expresó en el 100 % de los pacientes, el CD22 citoplasmático en el 89,5 %, la enzima Tdt en el 68,4 % y el HLA-DR en el 57,9 %. Del total de pacientes estudiados, 4 (21 %) expresaron antígenos mieloides y fueron clasificados como LLA pro-B Mi+. Los antígenos mieloides expresados fueron, en 1 paciente CD13 y CD33 (5,3 %) y en 2 CD15 (10,5 %).

Tabla 3. Inmunofenotipo de los pacientes con leucemia linfoide aguda pro-B

Marcadores antigénicos	No. p acientes n=19	%
•  Linfoides B
CD19	19	100
CD22 cito	17	89,5
Mieloides
CD13	1	5,3
CD33	1	5,3
CD15	2	10,5
Otros
HLA-DR	11	57,9
Tdt	13	68,4

Cito: citoplasmático; HLA-DR: antígeno leucocitario de histocompatibilidad de clase II; Tdt: deoxinucleotidil transferasa terminal.

Discusión

Se ha descrito que la LLA pro-B se presenta con mayor frecuencia en niños menores de 1 año.8-10 Sin embargo, en nuestro estudio se observó un ligero predominio en el grupo de 2-5 años (47,4 %). Resultados similares a los nuestros se han obtenido por otros investigadores.11-13

La distribución de los pacientes según el sexo fue similar a la descrita por Monge y colaboradores; 14 estos resultados difieren de la mayoría de los investigadores, quienes encontraron un predominio del sexo femenino en pacientes con LLA pro-B.8,15 Por su parte, Cabrera y colaboradores 9 describieron frecuencias similares de presentación de esta variedad en ambos sexos.

Entre nuestros pacientes predominaron los de piel blanca (63,2 %) en relación con los de piel negra y mestiza; esta frecuencia se corresponde con la composición racial de la población cubana; sin embargo, las leucemias son, en general, más frecuentes en la raza blanca.16

La mayoría de nuestros enfermos (73,7 %) mostró baja masa tumoral reflejada en un número de leucocitos < 20x109 /L al inicio de la enfermedad y ausencia de adenopatías mediastínicas. Nuestros resultados fueron similares a los encontrados en niños y adultos chilenos, en los que las adenopatías mediastínicas fueron un hallazgo excepcional (1,4 %).9 Sin embargo, estos resultados difieren de los obtenidos por la mayoría de los autores, que refieren leucocitosis (>20x109/L) o hiperleucocitosis (> 50x109 /L) al inicio de la enfermedad.9,15

Ninguno de nuestros pacientes presentó infiltración inicial del sistema nervioso central, a diferencia de lo comunicado por Pui y colaboradores en el 50 % de sus enfermos.17

En cuanto a la frecuencia de la distribución relativa de los antígenos HLA-DR y CD19 sobre las células blásticas, encontramos resultados diferentes a los comunicados por Paredes y colaboradores en niños mexicanos.13 Se obtuvo una expresión menor del antígeno HLA-DR 57,9 % vs. 92 %, y mayor del CD19 100 % vs. 96,1 %.

Los niños con LLA pro-B muestran una peor sobrevida en relación con los que presentan otras variedades de estirpe B. 18

La frecuencia de LLA Mi+ es variable cuando se comparan los resultados de diversos investigadores, la que se describe entre el 5 y 40 %.19-23 De nuestros pacientes, el 21 % expresó antígenos mieloides. Se ha encontrado una estrecha relación entre la expresión simultánea de los antígenos CD15 y CD65 con la ausencia de los marcadores antigénicos CD10 y CD24. En 2 de nuestros pacientes (10,5 %) se detectó el antígeno CD15.

Estos resultados demuestran que la LLA es una enfermedad heterogénea con subtipos biológicos y clínicos diferentes.

La identificación de subgrupos de pacientes con determinados genotipos y fenotipos resistentes a la mayoría de los protocolos de tratamiento establecidos, contribuirá al desarrollo de nuevos esquemas terapéuticos más específicos para lograr una mejor evaluación y curación completa.

Summary

Biological and clinical characterization of pediatric patients with pro-B acute lymphocytic leukemia

The biological and clinical characteristics of 19 children with pro-B acute lymphocytic leukemia were studied during 14 years. The cellular immunophenotyping was performed by the immunocytochemical ultramicrornethod. A higher incidence was observed in a group aged 2-5 years old. The distribution by race was the same as in the normal population. The white boys were the most affected. 73.7 % of the patients presented leukocytes < 20x10 9 /L at the onset of the disease, and 57.9 % had hepatomegaly and splenomegaly. Adenopathies and hemorrhagic manifestations were observed in 47.4 % and in 2 %, respectively. The CD19 antigen was expressed in 100 % of the patients, the CD22 plasmatic antigen in 89.5 %, the Tdt enzyme in 68.4 % and HLA-DR in 57.9 %. Of the total of studied patients, 4 (21 %) expressed myeloid antigens and were classified as pro-B LLA-Mi+. The expressed myeloid antigens were CD13 and CD33 (5.3 %) in a patient, and CD15 in 2 patients (10.5 %). These results show that LLA is a heterogenous disease with different biological and clinical subtypes.

Key words: Pro-B acute lymphocytic leukemia.

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Recibido: 20 de agosto de 2006. Aprobado: 13 de septiembre de 2006.
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