Trabajos de Revisión

Actualización sobre la enfermedad de Alzheimer

Juan de J. Llibre Rodríguez1 y Milagros Guerra Hernández2

 

Resumen

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta aproximadamente el 8 % de la población mayor de 65 años y el 30 % de la población mayor de 80 años, en los países con una alta expectativa de vida como el nuestro, con un elevado costo económico, social y fundamentalmente humano. Existe una necesidad urgente de investigaciones dirigidas a estimar la prevalencia e incidencia de la enfermedad, conocer sus factores de riesgo, así como cuantificar el impacto en la familia y en la sociedad, lo que permitiría trazar estrategias dirigidas a esta población y su familia. La mayor influencia en el diagnóstico temprano, la atención médica a los pacientes y su familia y su repercusión directa en la calidad de vida, dependerá de la preparación y actualización del equipo de atención primaria de salud. Es por ello que en la presente revisión se abordan los aspectos relacionados con la epidemiología y los factores de riesgo, el diagnóstico y las estrategias actuales de tratamiento de este creciente problema de salud.

DeCS: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER/diagnóstico; ENFERMEDAD DE ALZHEIMER/epidemiología; ENFERMEDAD DE ALZHEIMER/terapia; FACTORES DE RIESGO; FAMILIA; CALIDAD DE VIDA; ATENCION PRIMARIA DE SALUD.

Dimensión Epidemiológica

Si bien el envejecimiento no constituye, en modo alguno, un problema de salud sino un logro alcanzado por la humanidad, en el cual mucho ha tenido que ver el desarrollo científico técnico logrado, no es menos cierto que con este comienzan a proliferar, de manera creciente, un grupo de enfermedades crónicas y degenerativas, así como limitaciones conexas a este, que disminuyen en los ancianos la percepción de su salud.1,2 En ese grupo de enfermedades crónicas se encuentran las demencias, dolencias de elevada frecuencia en el adulto mayor que constituyen un problema, no solo por su magnitud, sino por su repercusión a nivel individual, familiar y social.

Cuba, en el momento actual, es el cuarto país más envejecido de América Latina, y debe convertirse en el segundo para el año 2025. El 14,3 % de su población supera los 60 años de vida, lo que representa 1 600 000 personas, y aumentará a un 25 % en el año 2020, por lo que se pronostica que 1 de cada 4 cubanos tendrá 60 años o más y que 400 000 personas superarán los 80 años.3,4

De forma clara y sencilla podría definirse el término demencia como un síndrome de declinación progresiva de las funciones mentales (memoria, orientación, razonamiento, juicio), provocado por diversos tipos de lesiones orgánicas del cerebro, con suficiente gravedad como para que afecte el normal desenvolvimiento del paciente en la sociedad o en la familia.5

La demencia senil o enfermedad de Alzheimer es reconocida en la actualidad como un problema creciente en el orden médico, psiquiátrico, neurológico, epidemiológico, sociológico y económico, particularmente en los países con una alta expectativa de vida, en los cuales las personas por encima de 60 años, representan, al menos, el 10 % de la población total.6 Se calcula a nivel mundial que esta enfermedad afecta entre 18 y 22 millones de personas, y esta cifra llegará a 34 millones de personas en el año 2025, fecha para la cual la población mayor de 65 años se duplicará de 390 millones a 800.6,7

En más del 90 % de los casos la enfermedad de Alzheimer (EA)se desarrolla después de los 65 años, con una prevalencia que se duplica cada década sucesiva de la vida, desde un 10 % entre los 60-70 años a un 40 % en grupos de 80 o más años.7 Dentro de todos los cuadros demenciales, la EA comprende más del 50 % de los casos, seguida en orden de frecuencia por la demencia vascular con un 20 a 30 %, sin excluir la asociación de ambos procesos: la llamada demencia mixta y el resto de las demencias.7-12

Los estudios epidemiológicos realizados en los municipios Marianao, Lisa y Bauta, muestran una prevalencia de síndrome demencial entre 8,2 y 11,2 por 100 ancianos, correspondiendo a la EA un 5,5 %, a la demencia vascular el 1,93 %, a la demencia de etiología mixta un 0,51 % y la relacionada con otras etiologías un 0,64 %.3

Se estima que aproximadamente 100 000 personas en nuestro país padecen la EA o una demencia relacionada, e igualmente, en estudios realizados en Cuba se ha demostrado que por cada enfermo existen 2 familiares afectados. El 90 % de los cuidadores pertenecen al sexo femenino, que es generalmente la esposa, hija u otro familiar cercano, y que en muchas ocasiones interrumpe su trabajo por el cuidado. El grado de estrés o sobrecarga en los cuidadores es elevado, y se encuentra una afectación psíquica en el 50 % de estos.11 Por todo ello, la necesidad de trazar políticas y estrategias dirigidas a los enfermos, la población en riesgo y la familia, constituye una preocupación a nivel mundial.

La lista de factores de riesgo relacionados con esta enfermedad es extensa, y muchos de ellos han sido rechazados en investigaciones rigurosas. Entre estos se citan la edad avanzada, el sexo femenino, la historia familiar de demencia o síndrome de Down, los antecedentes de trauma craneal, la enfermedad tiroidea, la depresión, así como también el bajo nivel de educación. Más recientemente se ha señalado como un importante factor de riesgo, la presencia del genotipo para la apolipoproteína E y, específicamente, el alelo-4, tanto en la forma familiar de comienzo tardío, como en los casos esporádicos.12-17

Hasta el momento los estudios epidemiológicos reportan asociación entre el tratamiento con estatinas, la reducción de niveles de colesterol y la disminución del riesgo de EA.17-23 En otros estudios se encontró que las personas con factores de riesgo cardiovascular, en particular hipertensión arterial y diabetes mellitus, tenían un riesgo mayor de padecerla.21

Genética y enfermedad de Alzheimer

Se conoce que la EA reconoce en un 20 a 40 % de los casos agregación familiar, más aún, se ha postulado que se trata una enfermedad compleja que resulta de la interacción de factores genéticos y ambientales.

Hasta el momento se han reportado 5 cromosomas implicados en su patogenia: 1,12,14,19 y 21. La primera mutación se describió en el gen de la proteína precursora de amiloide en el cromosoma 21 (los pacientes con síndrome de Down de más de 40 años desarrollan cambios similares que los enfermos de EA).19 Una mutación en el cromosoma 14, y específicamente en el gen de la presenilina 1 (ps-1), se caracteriza por el comienzo de los síntomas alrededor de los 54 años con una duración promedio de 6-7 años.20 A nivel del cromosoma 1, el gen de la preselinina 2 (ps-2) codifica una proteína STM2 del citoplasma de las neuronas, cuyos enfermos comienzan alrededor de los 53 años con una duración promedio de 11 años.19 Se han reportado alteraciones en el cromosoma 12, así como también, la más frecuente de todas, en el cromosoma 19, donde se encuentra el gen de la apolipoproteína E (Apo E), implicado tanto en las formas familiares de comienzo tardío, como en el Alzheimer esporádico.20

La apolipoproteína E es una proteína plasmática implicada en el transporte del colesterol y otros lípidos en los diferentes tejidos. Es sintetizada primariamente por el hígado y el cerebro, y constituye la principal apolipoproteína expresada en el tejido cerebral, preferentemente en la glía.

La isoforma más frecuente (constituye el 78 % de los alelos presentes en población caucasiana) es la E3. La E4 es menos frecuente (15 % de alelos en población caucasiana),y la isoforma menos frecuente es la E2 (7 %). El hallazgo del grupo de investigadores de Duke (USA), fue que tanto los enfermos con una EA familiar de comienzo tardío como en los casos esporádicos,19 presentaban una frecuencia del alelo E4 mucho más elevada (entre el 35-45 %) que en los controles tomados de la población normal (entre 10-15 %). El riesgo relativo de EA es de 8 veces en los homocigóticos, y entre 2,2 y 4,4 para los individuos heterocigóticos.22 Es válido señalar que las causas de las demencias son múltiples y variadas y se citan más de 60 (tabla 1).

Tabla 1. Clasificación etiológica de las demencias

Demencia: diagnóstico etiológico
1. Degenerativas	Enfermedad de Alzheimer, enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick (atrofia lobar) y demencia frontotemporal.Otras: corea de Huntington, hidrocefalia normotensa (PC) enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Schilder, epilepsia mioclónica progresiva, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Wilson.
2. Vasculares	Demencia multiinfarto, por infarto único, encefalopatía subcortical de Binswanger, estado lacunar, CADASIL, hipoxia-isquemia, Vasculitis (PC) angeitis primaria del SNC, lupus eritematoso, periarteritis nudosa, otras.
3. Tumorales (PC)	Tumores frontales o temporales, meningiomas y los síndromes paraneoplásicos.
4. Traumáticas	Localizada: hematoma subdural crónico (PC). Difusa: encefalopatía traumática crónica progresiva (punch drunk syndrome). Sífilis: parálisis general progresiva (PC). Virus lentos: panencefalitis esclerosante subaguda.
5. Infecciosas	Panencefalopatía multifocal progresiva. Prion: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Virus HTLV-III: síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Meningitis por Cryptococcus.
6. Nutricionales (PC)	Pelagra. Déficit de vitamina B12.
7. Endocrino metabólicas (PC)	Enfermedad de Cushing, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipercalcemia e hipoglicemia.
8. Tóxica (PC)	Alcohol, otras.

Nota: PC potencialmente curables.

 

Diagnóstico de las demencias y la enfermedad de Alzheimer

Una autoridad en este tema como Katzman asegura que con el examen clínico solamente, puede obtenerse una certeza de alrededor del 80 % en el diagnóstico causal de la demencia; y que con el uso de la tomografía axial computadorizada, la radiografía de tórax, las pruebas de función tiroidea, la dosificación de vitamina B12, la serología y el electroencefalograma (EEG), esta precisión puede elevarse solo al 90 %.5

La secuencia diagnóstica comprende la evaluación clínica, la evaluación neuropsicológica, la evaluación familiar, así como también los exámenes complementarios.

La evaluación clínica incluye un interrogatorio al paciente y sus familiares, así como un examen físico con especial énfasis en el examen neurológico. El más importante propósito de la evaluación clínica es descartar una causa reversible, o potencialmente curable (PC) de demencia (tabla 1). El examen neurológico hará énfasis en la exploración del estado mental, el examen de los pares craneales, la motilidad, la sensibilidad, la reflectividad y la marcha del paciente.

El examen psiquiátrico estará dirigido a la búsqueda de síntomas conductuales o no cognitivos y al diagnóstico diferencial entre la demencia, el estado confusional agudo y la depresión.

La evaluación neuropsicológica, por su parte, comprende una rigurosa batería de estudios que debe ser indicada con juicio clínico y de acuerdo con el estadio o severidad de la demencia. Mencionaremos solo las de más frecuente realización en nuestro medio:

• Exploración básica: miniexamen del estado mental de Folstein.26
  
• Exploración general y específica: escala de deterioro global para evaluar la alteración cognoscitiva edad-dependiente (GDS), de Reisberg y otros,27 la escala clínica de demencia (CDR),28 el estado mental geriátrico de Copeland,29 la escala isquémica de Hachinski,30 la repetición de 10 palabras (CERAD) y el ADAS cognitivo (Alzheimer´s disease assessment scale).
  Cualquiera que sea el criterio utilizado, el diagnóstico de demencia requiere la presencia de 3 elementos:

a) Deterioro progresivo en al menos 2 dominios de la función cognoscitiva, incluyendo la memoria.
b) El trastorno interfiere de forma relevante con el funcionamiento social y familiar de la persona.
c) Ausencia de una explicación alternativa para este trastorno, por ejemplo, depresión.

El diagnóstico de la EA se realiza basándose en los Criterios de la Sociedad Psiquiátrica Americana (DSM-IV),31 así como los criterios generados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos, de la Comunicación y de Accidentes Vasculares Cerebrales (NINCDS), y por la Asociación para la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Conexos (ADRDA)32 (tabla 2).

Tabla 2. Principios para el diagnóstico de la EA

Enfermedad de Alzheimer probable

1. Demencia establecida por el examen clínico y documentada por el miniexamen del estado mental u otras pruebas similares.

2. Evidencia de déficit en dos o más áreas de la cognición.

3. Deterioro progresivo de la memoria y otras funciones cognoscitivas.

4. No hay trastorno de conciencia.

5. Comienzo entre 40 y 90 años, más frecuentemente después de los 65.

6. Ausencia de enfermedad sistémica y de otras enfermedades cerebrales que pudieran producir los trastornos mencionados.

Enfermedad de Alzheimer posible

1. Demencia establecida.

2. Variaciones en el comienzo o en el curso clínico.

3. Presencia de enfermedad sistémica o de otra enfermedad cerebral capaz de producir demencia, pero que no se considere como causa de ella.

Enfermedad de Alzheimer definida

1. Presencia, además del cuadro clínico típico, de evidencia histopatológica obtenida por biopsia o autopsia.

La sintomatología de la enfermedad de Alzheimer engloba 2 tipos de manifestaciones: las relacionadas con la esfera cognoscitiva y las relacionadas con la esfera conductual. Los síntomas relacionados con la primera incluyen el deterioro progresivo de la concentración, la memoria reciente y remota, la orientación, la praxia (imposibilidad de ejecutar acciones a pesar de funciones motrices y sensoriales intactas), la función del lenguaje, la ejecución psicomotora y los cambios específicos en las actividades de la vida diaria (manejar finanzas, cocinar, aseo personal, vestuario, alimentación, deambulación y control esfinteriano).

Los síntomas conductuales y psicológicos incluyen la ideación paranoide e ilusoria (refieren que les roban objetos, que el lugar donde viven no es su casa, que el que los cuida es un impostor, y la ilusión de abandono o infidelidad), las alucinaciones visuales y auditivas (estas últimas menos frecuentes), los trastornos de la actividad (fugas, actividad repetitiva sin propósito, la realización de actividades inapropiadas como esconder o botar objetos). Es frecuente también la agresividad tanto verbal como física, los trastornos del sueño nocturno, el llanto (por crisis), la ansiedad y las fobias, las preguntas incesantes sobre el futuro y el terror a ser dejado solo.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Terapéutica no farmacológica

La piedra angular en el tratamiento de las demencias y la EA es el lograr la confianza y la participación de la familia. La familia debe aprender a conocer y prestar un cuidado integral al paciente, evitándole riesgos, atendiéndole en las actividades de la vida diaria, estimulándole, organizando y adaptando a cada momento y circunstancia la forma de llevar a cabo esta atención.33-35

La atención al enfermo en la comunidad reporta beneficios al paciente, a la familia y al sistema de salud. Se entiende que la estancia en el domicilio mejora la calidad de vida del sujeto demente respecto a la institucionalización, y reduce de una manera sensible los costos para los servicios públicos sociales y sanitarios.34
Las recomendaciones al respecto son las siguientes:

1. La atención debe realizarse sobre el trinomio paciente-familia-cuidador crucial.
2. Debe establecerse un plan longitudinal de cuidados. Este requerirá valoraciones periódicas porque muchos de los problemas que se detecten pueden tener soluciones.
3. Se debe prestar especial atención a la presencia de psicopatologías en los familiares cuidadores, que pueden hacer precisa la intervención por parte del equipo de salud mental.
4. La atención debe ser coordinada entre los diferentes profesionales del equipo de atención primaria y de los servicios sociales. Debe favorecerse la incorporación del cuidador a los grupos de ayuda mutua con asesoría de un especialista.
5. Extremar la sensibilidad en el proceso de atención al paciente y al cuidador, especialmente en las primeras fases de la enfermedad en las que el paciente puede acudir a la consulta.
6. En fases avanzadas de la enfermedad, el paciente debe incluirse en el programa de atención domiciliaria. Es muy importante llevar a cabo actividades continuas de monitorización, a través de visitas periódicas ejecutadas sin esperar a que sean solicitadas. Esto transmitirá confianza y seguridad a la familia.
7. El apoyo emocional y la información a los cuidadores como herramienta terapéutica es vital. La información veraz sobre el origen de la enfermedad, los problemas que irán apareciendo, su probable evolución, y sobre la eficacia de las diferentes intervenciones terapéuticas disponibles, permitirá a los familiares conocer a qué se enfrentan.

Terapéutica por fármacos y otras medidas

El enfoque terapéutico racional de la enfermedad de Alzheimer, puede dividirse en:

1. Aumentar la disponibilidad de neurotrasmisores.
2. Acción neuroprotectora.
3. Acciones preventivas.
4. Acciones sobre los mecanismos patogénicos.
5. Tratamiento de los estadios de agitación y otras manifestaciones psiquiátricas.
6. Tratamiento de enfermedades asociadas y sus descompensaciones.

Medicamentos para aumentar la acetil colina: las neuronas colinérgicas son el sitio principal de las alteraciones anatomopatológicas en la EA. Existe una relación proporcional entre la disminución del número de neuronas colinérgicas y la severidad de los síntomas cognitivos.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa de primera generación como la fisostigmina y la tacrina, y los de segunda generación y de uso más actual, como el donepezil, la rivastigmina y el reminyl, incrementan la concentración local y la duración de la acetil colina en la hendidura sináptica. Lo anterior explica que estos medicamentos son, sobre todo, eficaces en las formas ligeras y moderadas de la enfermedad cuando aún persiste una cantidad sufiente de neuronas colinérgicas, y son considerados los de más eficacia terapéutica hasta el momento36-39 (tabla 3).

Tabla 3. Inhibidores de la acetil colinesterasa

Fármaco	Dosis recomendada	Frecuencia de administración	Efectos adversos
Tacrine(Cognex)	80-160 mg	3-4 veces/día	Toxicidad hepática, síntomas digestivos, vértigos
Donezepil(Aricept)	5-10 mg	Dosis única	Síntomas digestivos, vértigos
Exelon (Rivastigmina)	4-12 mg	2 veces/día	Síntomas digestivos, vértigos
Galantamina (Reminyl)	40-120 mg	2-3 veces/día	Diarreas, calambres, rinitis

Diversos estudios reportan efectos beneficiosos del empleo de los estrógenos en la memoria de las mujeres posmenopáusicas. Por otra parte, estudios epidemiológicos muestran una prevalencia de EA menor en mujeres con terapia hormonal sustitutiva, o que en estas se presenta más tardíamente y con menor severidad. Las acciones de los estrógenos en el cerebro se relacionan con su influencia en la apolipoproteína E, el incremento de la densidad de los botones sinápticos, el incremento del flujo sanguíneo cerebral, previenen la muerte neuronal, así como la interacción con el factor de crecimiento nervioso y acción en el sistema colinérgico. A pesar del probable efecto neuroprotector de los estrógenos, su uso en la EA se ha visto limitado por algunos efectos adversos (carcinoma uterino, femenización en hombres, entre otros).36

El fracaso de los sistemas antioxidantes endógenos permite que se formen radicales libres que producen peroxidación de lípido de membrana, inactivación de enzimas por oxidación de grupos sulfidrilos, despolimerización de polisacáridos y disrupción de ácidos nucleicos. Se ha propuesto que los radicales libres tendrían una influencia directa en la EA.

La vitamina E, al igual que el Ginkgo Biloba, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la ozonoterapia actuarían oponiéndose a este proceso por sus efectos antioxidantes y barredor de radicales libres.36,37 Diversos estudios publicados han aportado mayor credibilidad a la teoría de que una dieta saludable a base de frutas, vegetales, granos integrales y rica en antioxidantes, puede ayudar a proteger contra la enfermedad de Alzheimer.

La propentofilina incrementa los niveles de adenosina y AMPc, por lo que se ha señalado su utilidad tanto en la EA como en las demencias vasculares. Igualmente estudios relativamente recientes han propuesto tratamientos dirigidos a detener la patología subyacente, entre ellos, la administración de factor de crecimiento nervioso (NGF) u otros factores de modificadores de la proteolisis, el transplante neural o la actuación sobre los genes responsables.36-38

Finalmente, modular la producción y depósito del péptido B-Amiloide, fundamentó el desarrollo de la vacuna contra la EA desarrollada por la ELAN farmacéutica.39 Esta vacuna que probó su efectividad en ratones fue suspendida temporalmente de su ensayo en humanos, pues provoca un cuadro de encefalomielitis no fatal en 11 de los pacientes tratados. La posibilidad de poder contar con una vacuna contra la EA y la difusión que tuvo en los medios de comunicación, sin dudas, creó mas conciencia pública de la enfermedad que cualquier otro avance científico. De todas formas, de comprobarse en un futuro su utilidad, su mayor beneficio sería en la prevención. Factores como la edad, la historia familiar, y el genotipo de la apolipoproteína E constituyen factores de riesgo demostrados; y más aún, existen pacientes identificados como grupo con Trastorno de Memoria Asociado a la Edad, en los que el tratamiento temprano podría preservar el nivel de su función cognitiva.

Tratamiento de las manifestaciones psiquiátricas:

El uso de los neurolépticos es controvertido. En general se reservan para el control de los pacientes con trastornos severos de conducta, agitación, agresividad, estados paranoides e insomnio. De ellos los más utilizados son la respiridona, la clozapina, la olanzapina y la tioridazina. Las dosis deben ser las mínimas efectivas en cada caso. Pueden producir somnolencia, confusión y síntomas extrapiramidales.37 El haloperidol produce menos somnolencia, pero más efectos extrapiramidales.

Los ansiolíticos del tipo de las benzodiazepinas son menos efectivos. Pueden ser útiles para tranquilizar momentáneamente a un paciente que lo requiera. El propranolol, la carbamazepina y el valproato de sodio han sido utilizados también para el control de la agitación y la conducta agresiva con buenos resultados.

Summary

Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease affecting approximately 8 % of the population over 65 and 30 % of the population over 80 in those countries with a life expectancy at birth as high as ours, with an elevated economic, social and mainly human cost. There is an urgent need to make researches directed to estimate the prevalence and incidence of the disease, to know its risk factors, and to quantify the impact on family and society, which will allow to establish strategies directed to this population and its family. The highest influence on the early diagnosis, the medical attention given to patients and their families and its direct repercussion on the quality of life, will depend on the training and updating of the primary health care team. That's why those aspects connected with the epidemiology and the risk factors, the diagnosis and the current strategies of treatment of this increasing health problem are dealt with in the present review.

Subject headings: ALZHEIMER'S DISEASE/diagnosis; ALZHEIMER'S DISEASE/epidemiology; ALZHEIMER'S DISEASE/therapy; RISK FACTORS; FAMILY; QUALITY OF LIFE; PRIMARY HEALTH CARE.

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Recibido: 20 de octubre de 2002. Aprobado: 29 de octubre de 2002
Dr. Juan de J. Llibre Rodríguez. Calle 146 # 2504, Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular de Medicina. Presidente de la Sección Cubana de Enfermedad de Alzheimer.
2 Especialista de I Grado en Psiquiatría.