Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

Rechazo y retrasplante corneal

Miguel O. Mokey Castellanos,1 Dorka Florit Martin,2 René Suárez Martinez,3 Raúl G. Pérez Suárez4 y Emilio Kuri Cienfuegos5

RESUMEN

Se efectuó una investigación observacional análítica retrospectiva, sobre los transplantes corneales efectuados en el Servicio de Oftalmología del Hospital "Hermanos Ameijeiras. Rechazaron 76 pacientes, que se compararon con un control de 89 pacientes, que en un período similar no tuvieron rechazo. El queratocono fue la afección corneal que predominó. El primer lugar en los rechazos correspondió a queratoherpes (43,5 %). El menor índice de rechazo fue para el queratocono (8,8 %). Se analizó la multiplicidad de rechazos; y fue frecuente que se presentara un solo rechazo, aunque sí hubo congruencia entre el número de rechazos y la necesidad de retrasplantes. Se encontró que los resultados de la conducta médica o quirúrgica se relacionaban con la causa. Se calcula un índice de supervivencia (Kaplan-Meier), que concluye que en los primeros dos años existe menos posibilidad de aparición de rechazo.

Palabras clave: Queratoplastia.

La córnea por no poseer vasos sanguíneos en su constitución anatómica favorece el privilegio inmunológico para los trasplantes, en los que solo se padecen alteraciones cuando fenómenos cicatrizales introducen vasos en su estructura, modificando su inicial avascularidad. Muchos homo-injertos de córnea mantienen clínicamente su transparencia a pesar de no existir histocompatibilidad entre donante y receptor por las propiedades anatómicas de la córnea. No obstante, la reacción inmunológica contra el homoinjerto o rechazo se produce con cierta frecuencia y es la primera causa de rechazo de estos trasplantes.1

La queratoplastia penetrante es aquella operación en la que realizamos un cambio del espesor total de la córnea alterada del receptor, desde el endotelio hasta el epitelio, por un injerto de las mismas características, pero sano. Es un proceso inmune por el reconocimiento y la respuesta a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad del trasplante.2,3

En la clínica se ha descrito una forma epitelial del rechazo; puede aparecer concomitante con el rechazo endotelial. En general, el rechazo se produce a nivel estromal y sobretodo endotelial que es el más grave por sus nefastas lesiones destructivas sobre la córnea donante.

El primer trasplante de córnea realizado en el Servicio de Oftalmología del Hospital Clínicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" se efectuó en febrero del año 1984 –motivado por un tumor dermoide corneal. Desde entonces hasta el momento se han efectuado 600 queratoplastias, la mayoría de ellas del tipo perforante. Esta circunstancia nos ha motivado ha estudiar el rechazo y el retrasplante por la importancia que esta entidad posee, y a conocer nuestra supervivencia de transparencia a largo plazo.2,4-6

MÉTODOS

Se efectuó una investigación observacional retrospectiva analítica, dirigida a evaluar el comportamiento obtenido en pacientes a los cuales se les efectuó trasplante corneal en el Servicio de Oftalmología del Hospital Clínicouirúrgico Docente "Hermanos Ameijeiras" de Ciudad de La Habana, que abarcó una serie cronológica que tomó en cuenta los resultados de los pacientes atendidos en los últimos 16 años, así como los casos recibidos con rechazo clínico provenientes de otros servicios del país.
Se confeccionó un listado donde se registraron todos aquellos pacientes que cumplieron los requisitos de haber sido operado de queratoplastia perforante; se incluyó tanto los que presentaron rechazo, como los que conformaron un grupo control.

Criterios de inclusión:7,8

   a. Pacientes adultos de los dos sexos, cuyo motivo principal de tratamiento fue el de la afección corneal que había requirido trasplante.
   b. Pacientes en los cuales se constató clínicamente signos de rechazo al transplante corneal.

Criterios de exclusión por alto riesgo de rechazo:9-11

1. Ojo seco.
2. Quemaduras severas.
3. Córnea vascularizada (3 a 4 cuadrantes).
4. Trasplante lamelar.
5. Perforaciones corneales.
6. Glaucoma.

RESULTADOS

Fueron investigados 76 pacientes del grupo rechazo y 89 del grupo control. En general las edades promedios estuvieron cercanas a los 40 años entre los pacientes del sexo masculino, en ambos grupos, igualmente se comportó la edad del sexo femenino en el grupo control (39,9 años); pero no fue así en el grupo rechazo (edad entre 60-69 años). El primer lugar de importancia le correspondió en ambos grupos al queratocono, aunque estuvo representado de una manera superior en el grupo control (rechazo= 21,1 % versus control= 32,1 %). El edema corneal crónico artifáquico ocupó el segundo lugar (26,1 %); figuró igualmente en una proporción superior en el grupo control (rechazo= 22,4 % versus control= 29,2 %).

A pesar de haber sido el queratocono el que mayor número de casos aportó en el universo (38,5 %), así como en la muestra utilizada (21,1 %), no fue el que mayor índice de rechazo registró (8,8 %), fue superado por el queratoherpes que ocupó el primer lugar (43,5 %), seguida del edema corneal crónico artifáquico (31,5 %) y de la distrofia epitelio endotelial (20,7 %), seguido muy de cerca por la distrofia macular con 20,0 % (figuras 1 y 2).

Fig. 1. Tipo de afección corneal según grupo.

Fig. 2. Índice de rechazo, según afección corneal.

Uno de nuestros intereses principales estuvo centrado en determinar el tiempo, expresado en meses, en que aparecía el primer rechazo (figura 3). Hubo algunos en los que las señales de rechazo se prolongaron: la distrofia epitelio endotelial (21,6 meses), el queratocono (18,9 meses), edema crónico afáquico (18,1 meses) y la distrofia macular (18,0 meses); el que más rápidamente manifestó señales de rechazo fue el queratoherpes (10 meses).

Fig. 3. Meses transcurridos hasta el primer rechazo.

La multiplicidad de los rechazos en relación con la afección corneal nos mostró que únicamente el queratoherpes y la distrofia epitelio endotelial fueron los que presentaron mayor nivel de rechazo, el primero con 4 casos en la categoría dos recidivas de rechazo y el segundo con un único caso en el que se presentaron tres recidivas; las restantes afecciones corneales presentaron un solo rechazo.

La relación entre rechazos y retrasplantes se muestra en la tabla 1, se aprecia que existió una alta relación entre estas variables: 58,6 % de los ojos que sufrieron un solo rechazo no necesitaron retrasplante y 41,4 % resolvieron con el primer retrasplante, mientras que de los cinco ojos que tuvieron dos rechazos, cuatro de ellos necesitaron de retrasplante (2 ojos con un retrasplante y 2 con dos retrasplantes). Igualmente resultó significativo que el único ojo que sufrió tres rechazos, necesitó de dos retrasplantes, lo que demostró que la existencia de un nuevo retrasplante está condicionada por el número de rechazos previos.

Tabla1. Relación entre el número de rechazos y el número de retrasplantes Hospital Clínicoquirúrgico Docente "Hermanos Ameijeiras", Ciudad de La Habana (1984 - 2002)

Número de rechazos	Número de retrasplantes						Total
	Ninguno		Uno		Dos
	Número	%	Número	%	Número	%	Número	%
Uno	41	58,6	29	41,4	-	0,0	70	92,1
Dos	1	20,0	2	40,0	2	40,0	5	6,6
Tres	-	0,0	-	0,0	1	100,0	1	1,3
Total	42	55,3	31	40,8	3	3,9	76	100,0

                      % sobre el total de rechazos (filas)
                                l2= 44,83; p= 0,0 000 r= 0,46 R2= 0,21
                     Fuente: Investigación.

El que menor número de retrasplantes requirió fue el queratocono (18,8 %). En el queratoherpes, de los diez ojos que hicieron rechazo, solo la mitad no necesitó de retrasplante (50,0 %), mientras que el 40,0 % necesitó de un retrasplante y a un paciente se le efectuó un segundo retrasplante.

El mayor índice de éxitos le correspondió al queratocono (81,3 %), mientras que el fracaso total fue para la distrofia macular –el único caso no resolvió, debido además a ulceración corneal asociada–; menos éxito se obtuvo en edema corneal crónico afáquico (11,1 %), y edema corneal crónico artifáquico 1(1,8 %). La respuesta al tratamiento médico estuvo relacionada con el comienzo de la terapéutica local y/o sistémica. Mientras más temprano se diagnosticó el cuadro clínico del rechazo y el inicio del tratamiento, mejor fue la respuesta, sin dejar de considerar los niveles de tolerancia individual al uso de esteroides en forma sistémica que en algunos enfermos debió ser modificada o suprimida, y se indicó solo localmente.

Tabla 2. Resultados de la conducta médica según tipo de afección corneal

Afección corneal	Resolvió				Total
	Sí		Número
	Número	%	Número	%	Número	%
Queratocono	13	81,3	3	18,8	16	100,0
Edema corneal crónico artifáquico	2	11,8	15	88,2	17	100,0
Leucoma	3	27,3	8	72,7	11	100,0
Distrofia epitelio endotelial	3	25,0	9	75,0	12	100,0
Queratoherpes	3	30,0	7	70,0	10	100,0
Edema corneal crónico afáquico	1	11,1	8	88,9	9	100,0
Distrofia macular	-	0,0	1	100,0	1	100,0
Total	25	32,9	51	67,1	76	100,0

                       % sobre el total de cada afección corneal.
                       l2= 23,35 p= 0,0 007.
                       Fuente: Investigación.

El resultado de la conducta quirúrgica de aquellos ojos que necesitaron reintervención se presenta en la tabla. Fueron en total 34 ojos los retransplantados, de los cuales 24 ojos (70,6 %) permanecieron transparentes.

La respuesta al tratamiento quirúrgico no resultó similar para todas las afecciones corneales, en el queratocono y la distrofia macular fue satisfactoria (100 %), en el queratoherpes se obtuvo buen resultado en un paciente (20,0 %), con resultado favorable se ubicaron: distrofia epitelio endotelial (87,5 %), edema corneal crónico afáquico (80,0 %) y en tercer lugar edema corneal crónico artifáquico (75,0 %), los demás tuvieron 50,0 % o menos de efectividad.

Tabla 3. Resultados de la conducta quirúrgica según tipo de afección corneal

Afección corneal	Transparente				Total
	Sí		Número
	Número	%	Número	%	Número	%
Queratocono	3	100,0	-	0,0	3	8,8
Edema corneal crónico artifáquico	6	75,0	2	25,0	8	23,5
Leucoma	2	50,0	2	50,0	4	11,8
Distrofia epitelio endotelial	7	87,5	1	12,5	8	23,5
Queratoherpes	1	20,0	4	80,0	5	14,7
Edema corneal crónico afáquico	4	80,0	1	20,0	5	14,7
Distrofia macular	1	100,0	-	0,0	1	2,9
Total	24	70,6	10	29,4	34	100,0

                      % sobre el total de cada afección corneal.
                     l2= 10,04; p= 0,123.
                     Fuente: Investigación .

Efectuamos un análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier, que permitió obtener la función del riesgo y supervivencia, en este caso que estuviera transparente con el tratamiento médico o el quirúrgico, después del primer rechazo. Equiparamos los rangos o intervalos de tiempo a 12 meses debido a que la serie era muy larga. Este procedimiento se fundamenta en probabilidades condicionadas. Presentamos en la figura 4 la proporción de casos que por debajo de esta cuota estaban sin problemas al momento declarado (años). Así solo la cuarta parte de los casos tendría alguna probabilidad de presentar manifestaciones de rechazo luego del primer transplante, alrededor de 2,27 años después de haberlo realizado; mientras que la mitad de ellos (mediana), tal evento se produciría en torno al quinto año después de operado (5,31 años). Habría no obstante la posibilidad de que un grupo de ellos viniera a presentar este evento desfavorable al cabo de los nueve años donde hemos colocado el 75 percentil.

Fig. 4. Análisis de supervivencia según el método de Kaplan-Meier.

DISCUSIÓN

Existe un aumento en la práctica de la queratoplastia en pacientes ancianos debido a la mayor longevidad en la población actual. Smith R E y otros, en 1980 lo relacionaron con la implantación de lentes intraoculares para tratamiento de la afaquia y el consiguiente aumento de las queratopatías bulosas4,5,12 lo cual ha sido confirmado por otros estudios realizados acerca de las repercusiones que ha traído a la estructura de las enfermedades en la tercera edad este incremento en la longevidad. Esta tendencia al incremento de las descompensaciones edematosas de la córnea artifáquica del adulto mayor está asociada también a la disminución de la población de células endoteliales que se produce con el transcurso de la vida.13-16

Hemos relacionado el tipo de afección corneal y el hecho de haber ocurrido rechazo o no, y se ha encontrado una notable congruencia entre lo que reportamos y lo revisado en diferentes trabajos que se refieren también a nuestras conclusiones, en cuanto a la relación entre afección y el pronóstico de la queratoplastia. Los autores consultados señalan que el promedio de resultados positivos en el queratocono es de 90 %. Se asocia a la facilidad de realización en córneas avasculares y con periferia en buen estado, un posoperatorio prácticamente sin problemas y un porcentaje de complicaciones mínimos.17-19

Otros trabajos señalan que la reacción endotelial del injerto fue visto en un estudio de 274 ojos en 19 (6,9 %), y en 4 de estos ojos (1,4 %) el injerto falló. El análisis de supervivencia fue de 93,9 %, y luego de 4 años 89,3 ± 2,9 %.20

La mayoría de los autores consideran, que el pronóstico se ensombrece en caso de queratoplastia en queratitis por herpes simples, debido al riesgo de presentar complicaciones posoperatorias, sobre todo la recurrencia de la infección que toma al injerto y después de esta, el rechazo.21,22

La afección herpética está influida por su ubicación en ganglios regionales donde sobrevive en estado latente y en circunstancias que todavía no se conocen bien, como la exposición a radiaciones solares, afecciones generales intercurrentes, estados febriles, estrés, y etc. Recurre con inflamación, estimulando a la aparición de la reacción homoinjerto, lo cual no acontece con otras indicaciones de queratoplastia penetrantes.23

Entre 76 ojos que presentaron rechazo, 25 de ellos (32,9 %) resolvieron con tratamiento médico, que consistió en la aplicación de inmunosupresores locales como ciclosporina al 3,5 % cada 6 h (gotas) y pulsos esteroideos endovenosos de 80 mg, que se disminuía de acuerdo con la respuesta. Nattaporn T, abordó este tema en su trabajo referido a las recidivas de queratitis por herpes simples, indica, que el empleo del aciclovir es muy efectivo para prevenir las recidivas de la infección y por tanto reducir la aparición de reacción homoinjerto, relacionada con la inflamación del segmento anterior que acompaña frecuentemente a la recurrencia herpética.24

En estudios realizados por Cowden y otros autores, se reseña como resultado que al primer año alcanzaron una supervivencia de 64 %, mientras que los publicados por Mc Ewen se refieren a la transparencia a los diez años de operado (68 %). Otros investigadores son más categóricos; expresan que todo se decide en los primeros 18 meses.25,26

CONCLUSIONES

• La afección corneal más frecuente en los grupos rechazo y control fue el queratocono, mientras que el menos frecuente fue la distrofia macular.
• El queratoherpes fue el que se ubicó con respecto al total de intervenidos con mayor índice de rechazo, seguido del edema corneal crónico artifáquico, afáquico y las distrofias epitelio endotelial y macular. El queratocono fue el que menor índice de rechazos mostró.
• Se encontraron diferencias en cuanto a la edad de los pacientes en los diferentes tipos de afecciones corneales. Fue el queratocono el que se ubicó cercano a los 30 años.
• Muchas de las restantes afecciones ubicaron sus promedios por encima de los 50 años de edad en el grupo rechazo, mientras que en el grupo control hubo más afecciones con menor edad.
• El tiempo en que apareció el primer rechazo no fue similar en todas las afecciones, fue menor en el queratoherpes y mayor en la distrofia epitelio endotelial.
• La mayoría de los casos estudiados presentaron un solo rechazo, muy pocos fueron los que tuvieron dos y excepcionales los que superaron esta cifra.
• Se detectaron relaciones entre la multiplicidad de rechazos y causa, así como la necesidad de retrasplante.
• Los resultados de la conducta médica o quirúrgica estuvieron íntimamente relacionados con la causa y se logró obtener una elevada proporción de casos transparentes luego del retrasplante.
• El análisis de supervivencia mostró que una elevada proporción de casos no mostraría rechazos en los primeros dos años.
• En la medida en que no se presenta rechazo después de transcurrido el tiempo, se aprecia menos probabilidad de su aparición.

SUMMARY

Corneal rejection and re-transplantation

An retrospective observational analytical research was conducted on corneal transplants performed at Ophthalmological Service in “Hermanos Ameijeiras” hospital . Seventy six patients had graft rejection and were compared to a control group of 89 patients that did not present rejection in the same period of time. Keratoconus was the prevailing corneal problem.  The highest rejection rate corresponded to keratoherpes (43,5%) whereas the lowest rate was for keratoconus (8,8%). Multiplicity of rejections was analyzed and it was found that mostly one graft rejection occured, but number of rejections was associated with the need of re-transplantation.  It was found that the results of medical or surgical performance were related to the cause of graft rejection. A survival index (Kaplan-Meier) was estimated, which showed that occurence of graf rejection is less probable in the first two years.

Key words: Keratoplasty.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Ortiz Casas C. Córnea. Barcelona España: Instituto de Cirugía Oftalmológica; 1999. Disponible en: http://ortizcasas.com/tratamientos/cornea/cornea.htm

2. Mokey Castellanos M O. Indicaciones de la queratoplastia en un centro de referencia nacional. Rev Cub Oftalmol. 2000;13(1):30-4.

3. Barraquer R I, Dukes A J. Imágenes diagnósticas en oftalmología. Barcelona; 1998.

4. Chávez de Carbacho R. Indicacoes de trasplante de cornea no Amazonas. Experiencia de 11 años no Instituto de Oftalmología de Manaus. Rev Bra de Octal. 1996;55(8):60-2.

5. Mokey Castellanos, M. Resultados de la queratoplástia perforante en el edema corneal pseudofáquico. Medicina: Guayaquil. 1997;3(2):86-90.

6. Jadraque Y, Durán JA. Transplante de córnea: prevención del rechazo. [Internet]. Servicio de Oftalmología. Hospital de Cruces Universidad del País Vasco. España; 1999.

7. Niederkorn JY. Mechanisms of corneal graft rejection: the sixth annual Thygeson Lecture, presented at the Ocular Microbiology and Immunology Group meeting; 2000. Acceso: October 21, 2000. Disponible en: http://www.corneajrnl.com

8. Price FW Jr, Whitson WE, Marks RG. Graft survival in four common groups of patients undergoing penetrating keratoplasty. Ophtalmology. 1991;98:322-28.

9. Bueno Lozano J, Pueyo Subias M. Queratoplastia penetrante en el reinjerto corneal: Supervivencia del injerto a largo plazo. Zaragoza, España; 1996. Internet.

10. Jason Jacobs. Deparment. of Opthalmology, University of Colorado; Health Sciences Center. Corneal Graft Rejection. Jan 2001. Disponible en: http://www.emedicine.com/oph/topic90.htm#section~bibliography

11. Cowden J, Kaufman HE, Polack FM. The prognosis of keratoplasty after previous graft failures. Am J Ophthalmol. 1974;78:523-9.

12. Weisbrod, Daniel J. MD, et al. Outcomes of Repeat Penetrating Keratoplasty and Risk Factors for Graft Failure. The Journal of Cornea and External Deseases. 2003;22(5):429-34 Disponible en: http://www.corneajrnl.com

13. Fonolla Gil M, Baamonde M B, Villacampa Castro T, González Castaño C, Sánchez Aparicio J A. Resultados y complicaciones de las queratoplastias penetrantes. Arch Soc Española Oftalmología. [Serie en Internet];1999. Disponible en: http://www.oftalmo.com/seo/1999/10oct99/in-oct99.htm

14. Pazos González B, Rodríguez Ares M, T, Sánchez Salorio M. Reconstrucción del segmento anterior. Queratoplastia. Arch Soc Española Oftalmología. 1999. Disponible en: http://www.oftalmo.com

15. Liesengang T J. Penetreting keratoplasty Chap. 52 Cornea and refractive surgery. In: Text book of ophthalmology versión [CD] USA; 2000.

16. Rodríguez Mañas L. Envejecimiento y enfermedad: manifestaciones y consecuencias. Capítulo 5. En: Fernández-Ballesteros R. Gerontología Social. Madrid: Editorial Pirámide; 2000. p.153-65.

17. Schonherr U, Martus P, Handel A, Naumann GO. Transplant reaction after keratoplasty for keratoconus. Frequency and risk factors. Ophthalmologe. 1996;93(3):227-31. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

18. Lomholt JA, Baggesen K, Ehlers N. Recurrence and rejection rates following corneal transplantation for herpes simplex keratitis. Acta Ophthalmol Scand. 1995;73(1):29-32. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

19. Mokey Castellanos M, Álvarez Rivero MB. Ciclosporina A tópica al 3,5 % en el trasplante corneal de alto riesgo. Rev. Cub. Oftalmol. 1;92:10-4.

20. Nattaporn T. Recurrent herpes simplex keratitis in penetrating keratoplasty. Masachusetts 1996. Disponible en: http://www.uveitis.org/ enhanced/review/reuhsk.htm

21. Mendicute J. 24 lentes de contacto tras trauma y queratoplastia. 1996. Disponible en: http://www.oftalmored.com/lentes.htm

22. Sterk CC, Jager MJ, Swart-vd Berg M. Recurrent herpetic keratitis in penetrating keratoplasty. Department of Ophthalmology, University Hospital Leiden, The Netherlands. Doc Ophthalmol. 1995; 90(1): 29-33. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov

23. Epstein RJ, Seedor JA, et al. Penetrating keratoplasty for herpes simplex keratitis and keratoconus. Allograft rejection and survival. Department of Ophthalmology, Emory University, Atlanta: Ophthalmology. 1987;94(8):935-44 Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

24. Jadrake Y, Durán J A. Transplante de córnea. Prevención del rechazo. País Vasco. España: Publicación Dep Oftalmología Univ. Cruce; 2000.

25. Mastropasqua L, Nubile M. Confocal microscopy of the cornea. Italy: University G. Annunzio; 2002.

26. Severin M, Bartz-Schmidt KU. Penetrating keratoplasty; diagnosis and treatment of postoperative complications. Springer: Berlin, New York, Barcelona, Hong Kong, London; 2000.

Recibido: 29 de enero de 2007. Aprobado: 26 de febrero de 2007.
Dr. Miguel O Mokey Castellanos. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, La Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10300. E-mail: [e-mail]

1Especialista de II grado en Oftalmología. Profesor Auxiliar. Hospital Clínicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".
2Especialista de II grado en Oftalmología.
3Especialista de II grado en Bioestadística Médica.
4Especialista de I grado en Oftalmología. Profesor Instructor. Centro Internacional de Retinosis Pigmentaria "Camilo Cienfuegos".
5Especialista de I grado en Oftalmología. Centro Internacional de Retinosis Pigmentaria "Camilo Cienfuegos".