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Introducción
El síndrome nefrótico (SN) es la glomerulopatía primaria más frecuente en Pediatría,1) caracterizada por proteinuria >40 mg/m2/h), hipoalbuminemia <2,5 g/dL), edema, dislipemia y alteraciones endocrinas. Este se clasifica en primario (idiopático, genético y congénito) y secundario (glomerulonefritis, nefropatía del colágeno IV, enfermedades sistémicas e infecciosas, microangiopatía trombótica, neoplasias y fármacos).2
Según datos del registro español de biopsias renales, el SN es la forma clínica más frecuente (31,8 %) y la glomerulopatía por lesiones mínimas es la más común en menores de 15 años (23,2 %) y las rápidamente progresivas en mayores de 65 años (16,8 %).
Por su parte, el síndrome nefrótico genético se debe a mutaciones de las proteínas podocitarias y se presenta desde el período fetal a la vida adulta. Se define por la presencia de dichas mutaciones en pacientes con SN aislado corticorresistente, generalmente precoz y grave, aunque se pue de presentar a cualquier edad.
Los SN sindrómicos con mutaciones genéticas presentan SN asociado a cuadros malformativos caracterís ticos, tales como el síndrome de Denis-Drash (SDD) y el de Frasier (SF), cromosoma 11p13. Este último se debe a mutaciones en el gen WT1, que codifica una proteína necesaria para el desarrollo renal y gonadal.3
El síndrome de Frasier fue reconocido como entidad clínica en 1962, cuando George Frasier describió dos familias con criptoftalmos, sindactilia, anomalías genitales, estenosis laríngea, malformaciones auditivas y renales. Se caracteriza por una glomerulopatía progresiva y una disgenesia gonadal, donde la proteinuria se inicia más tardíamente durante la infancia, aunque existen formas en las que se detecta entre los 2 y 6 años de edad, incluso, más tarde; asimismo, se incrementa de forma gradual con la edad y no responde al tratamiento. Generalmente los pacientes tienen genitales externos femeninos y la evaluación de una amenorrea primaria permite diagnosticar el síndrome de Frasier.4
En pacientes del sexo femenino el tracto genitourinario se desarrolla normalmente, mientras que en los varones (46 XY) se observa un sexo reverso completo, con disgenesia gonadal. Progresa a la insuficiencia renal crónica terminal más lentamente que el SDD y tiene glomeruloesclerosis focal y segmentaria como lesión glomerular básica. En algunos casos se asocia con un elevado riesgo de desarrollar gonadoblastoma, para lo cual se indica tratamiento quirúrgico.4
Caso clínico
Se describe el caso clínico de una adolescente de 16 años de edad, con aparente buen estado de salud, quien había sido atendida desde hacía 3 años aproximadamente en la consulta de Pediatría por presentar falta de desarrollo puberal, amenorrea primaria, así como aumento de volumen en miembros inferiores, por lo cual se decidió ingresarla para realizarle un estudio minucioso.
Examen físico
Tejido celular subcutáneo infiltrado por edema en miembros inferiores, de fácil godet, blando, frío y no doloroso.
Genitales externos: En la etapa infantil presentaba labios menores pequeños, pálidos, hendidura cutáneo-uretral hacia delante; en la puberal, pilosidad púbica escasa y ausencia de desarrollo mamario (Fig. )
Exámenes complementarios
Hemoglobina: 118 g/L; hematocrito: 038; leucocitos: 7,6 x 109
Creatinina: 161 mmol/L; urea: 9,2 mmol/L; colesterol: 7,8 mmol/L
Proteínas totales: 56 g/L; albúmina: 25 g/L; globulina: 26 g/L
Filtrado glomerular en orina de 24 h: 41 mL/min/1,73 m2 SC
Proteinuria de 24 h: 5,4 g/24 h
Estudios hormonales: hipogonadismo primario prepuberal hipergonadotrópico.
Gonadotropinas: hormona foliculoestimulante (FSH) en 170mUI/mL; hormona luteinizante (LH): 60,1 mUI/mL
Prolactina: 14,9 ng/mL; betaestradiol: 31,4 ng/mL
Cariotipo: 46 XY, 16 metafases y deleción del gen SRY
Exámenes imagenológicos
Ecografía ginecológica y renal: Útero pequeño, de tipo infantil, de 10x16 mm. No se visualizaron anejos; riñones pequeños, con mala relación corticomedular.
Videoendoscopia: Se observó rudimento uterino, agenesia de ovario derecho y esbozo de ovario izquierdo de 3 cm.
Biopsia gonadal: Tejido rudimentario de la trompa de Falopio, restos de conductos embrionarios pequeños y conductos circulares revestidos de epitelio cilíndrico, situado en un estroma fibromatoso. Ausencia de tejido gonadal.
Biopsia renal: Lesiones hialinas segmentarias, compatibles con una glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
Radiografía de manos: La edad ósea estaba acorde con la edad biológica y no presentaba alteraciones óseas.
Radiografía de cráneo y silla turca: Resultados normales, sin alteraciones hipofisarias.
Diagnóstico
Se diagnosticó insuficiencia renal crónica de grado III-B, atribuible a una glomeruloesclerosis focal y segmentaria, además de disgenesia gonadal pura y síndrome de Frasier.
Conducta a seguir
Tratamiento para la nefropatía de base, prevención de los factores de progresión hacia la insuficiencia renal crónica terminal y preparación para las terapias sustitutivas de la función renal.
Tratamiento sustitutivo de la función ovárica con estrógenos conjugados a dosis de impregnación estrogénica y tratamiento quirúrgico profiláctico de las gónadas.
Asesoramiento psicológico personal (sobre la insuficiencia renal crónica terminal) y familiar (relacionado con el trastorno de diferenciación sexual).
Asesoramiento genético.
Comentarios
Esta paciente presentó una disgenesia gonadal con glomerulopatía focal y segmentaria corticorresistente y un cariotipo 46 XY con deleción del gen SRY. Aunque no se determinó la mutación del gen WT1, por consenso de los integrantes de un equipo multidisciplinario se concluyó que se trataba de un síndrome nefrótico genético sindrómico, del tipo síndrome de Frasier, cuya prevalencia es desconocida y pertenece al grupo de enfermedades consideradas raras, según lo descrito en los informes periódicos de Orphanet,4) que hasta julio del 2017 registraba alrededor de 88 casos o familias con esta afectación.
Desde el punto de vista nefrológico, el síndrome nefrótico no respondió al tratamiento esteroideo convencional, por lo que se decidió indicarle una terapia inmunosupresora más potente con micofenolato mofetil, usada con cuidado e individualizada, en dependencia de la presentación, respuesta clínica, estadio de la función renal e histología según el resultado de la biopsia renal percutánea; asimismo, se actuó sobre los factores de progresión de la enfermedad renal crónica y se indicaron medidas de nefroprotección.
Desde el punto de vista endocrinológico, como también se muestra en la bibliografía consultada5,6) se llegó al diagnóstico de amenorrea primaria; igualmente, se presentaron anomalías de diferenciación sexual (disgenesia gonadal) con necesidad de terapias hormonales sustitutivas, además de vigilancia intensiva del riesgo de gonadoblastoma y su malignización, para lo cual requeriría tratamiento quirúrgico, como en otros casos descritos internacionalmente.7,8,9,10
Por otra parte, por tratarse de una alteración heredable, se le ofreció consejo genético tanto a la paciente como a la familia sobre la enfermedad, donde se les explicó que no era posible la procreación, debido a la imposibilidad de quedar embarazada y al riesgo de transmitir el gen mutado a sus descendientes, ya que presentaba un cariotipo 46 XY con deleción del gen SRY, órganos genitales externos hipodesarrollados y los internos disgenésicos.
En todo momento se ha tratado y seguido a la paciente por un personal especializado en psicología médica, dado el trastorno de la diferenciación sexual y la enfermedad renal crónica que padece, con necesidades dialíticas futuras, lo cual modificará su estilo de vida permanentemente, además de ser una adolescente con un diagnóstico que afecta diferentes esferas de su vida social por las alteraciones que presenta a nivel sexual y reproductivo, que afecta la percepción de su imagen física e identidad sexual. Se ha enfatizado en la interrelación del personal médico con sus padres, ya que estos no han aceptado completamente la situación de salud de su hija.
