Revisiones bibliográficas

Hospital Docente Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".

Síndrome de insulinorresistencia en niños y adolescentes

Dr. Raúl Orlando Calderín Bouza,1 Dra. Mirtha Prieto Valdés2 y Dr. Eduardo Cabrera Rode3

RESUMEN

El síndrome de insulinorresistencia tiene una prevalencia que oscila entre 3,0 y 8,4 % de los niños y adolescentes delgados, según las clasificaciones del III Panel de Tratamiento para los Adultos, Programa Nacional de Educación y Control del Colesterol (NCEP-ATP III), Modificado para Niños y Adolescentes y de la Organización Mundial de la Salud respectivamente, confiriéndole al paciente que lo tiene, un alto riesgo para padecer enfermedad ateroesclerótica cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Se asocia con sobrepeso, obesidad temprana, hipertensión arterial esencial y dislipidemia (predictores  de síndrome de insulinorresistencia). La sensibilidad a la insulina varía mucho en edades pediátricas. La clasificación de la NCEP-ATP III no identifica la totalidad de los pacientes con insulinorresistencia. Con este fin se creó  la nueva propuesta de clasificación cubana para su diagnóstico en niños y adolescentes, que cuenta con las herramientas diagnósticas: tablas de índice de masa corporal y del índice de la circunferencia cintura/cadera, así como de la tensión arterial de nuestro país. Se hacen necesarios estudios poblacionales en niños y adolescentes en Cuba para estimar su prevalencia, validar la Propuesta Cubana de Clasificación Diagnóstica del Síndrome, estimar su sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la insulinorresistencia, y definir estrategias futuras de prevención, para evitar, sobre todo, la obesidad y el sedentarismo, con la educación sanitaria y el incrementando de  la actividad física en esta población, factores exógenos que exacerban el fenotipo del síndrome de insulinorresistencia en una población con  un genotipo previamente  marcado  por la genética.

 Palabras clave: Síndrome de insulinorresistencia (SIR), insulinorresistencia (IR), glucemia en ayunas alterada (GAA), diabetes mellitus tipo 1 (DM 1), diabetes mellitus tipo 2 (DM 2).

El síndrome se insulinorresistencia (SIR) es una agrupación de factores de riesgo cardiovascular, y quienes lo presenten tienen un alto riesgo para padecer enfermedad ateroesclerótica cardiovascular (EACV) y diabetes mellitus tipo 2 (DM 2).1 Desde que fue identificado como síndrome x por Gerald  M. Reaven en 1988,2 ha tenido una gran variación de nombres y conceptos,  entre los que podemos mencionar: cuarteto de la muerte (deadly quarter),3 CHAOS (por las siglas usadas en idioma inglés C de cardiopatía, H de hipertensión arterial, A de aterosclerosis, O de obesidad y S de stroke o enfermedad vascular cerebral),4,5 síndrome dismetabólico,6 síndrome plurimetabólico o de “resistencia periférica a la insulina”,7 síndrome metabólico (SM),8 término que acordó denominarlo así la OMS en 1998 y es uno de los más utilizados, aunque fue descrito y publicado por primera vez en 1981 por Hanefel y Leonhardt,9 y SIR,  denominación que a nuestro juicio es la que mejor define  la etiopatogenia del síndrome.

Múltiples han sido también las clasificaciones diagnósticas propuestas, como son: la de la OMS, la clasificación de la NCEP-ATP III para Niños y Adolescentes del Programa Nacional de Educación y Control del Colesterol, la del Programa Nacional de Educación y Control del Colesterol (NCEP- ATP III) del III Panel de Tratamiento para los Adultos, la del Grupo Europeo de Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR), la de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE), la de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la del Estudio Multicéntrico realizado en las unidades cardiovasculares de varios centros  en los EE.UU. (INTERHEART).8-18

El SIR tiene una etiopatogenia compleja y aún no totalmente dilucidada, en la que no solo existe una insulinorresistencia (IR), expresada por resistencia a la acción fisiológica de la hormona insulina en los tejidos y órganos dianas como son: hígado, músculo, tejido adiposo y endotelio vascular, sino que además, existe un estado inflamatorio crónico asociado, en el que ambos inclusive, están involucrados en las situaciones clínicas y síndromes afines al SIR, algunas dentro de los criterios de las diferentes clasificaciones como son: sobrepeso y obesidad, sobre todo visceral (que no son causas de IR,  pero sí se asocian y la empeoran), HTA esencial,  perfil lipídico aterogénico (expresado por disminución de las lipoproteínas de alta densidad, HDL-c, un aumento de la concentración plasmática de los triglicéridos, con un aumento de las partículas pequeñas densas de LDL-c), alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos expresado por una glucemia en ayunas alterada (GAA), intolerancia a los  hidratos de carbono (IHC), DM 2 y otras, descritas como asociaciones clínicas, tales como: hiperuricemia, hiperfibrinogenemia y aumento del activador del plasminógeno, hígado graso no alcohólico (HGNA), síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres premenárquicas (SOP), síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), algunos tipo de cáncer (como el de mama, de colon, de próstata y de páncreas), alteraciones en el metabolismo del hierro y la ferritina, hiperhomocistinemia, disminución en la concentración de un aminoácido producido exclusivamente en el tejido adiposo llamado adiponectina, aumento de la  proteína C reactiva, incremento en la expresión del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) en el tejido adiposo, así como otras citocinas involucradas directamente en la inflamación y que se asocian  estrechamente con la IR y el SIR:1,4,5 enfermedades reumáticas (como la artritis reumatoidea [AR] y el lupus eritematoso sistémico [LES], la osteoporosis y el asma bronquial).19,20

En los  niños  y adolescentes, el SIR tiene algunas diferencias con los adultos.5-9 Primero, existe una gran variabilidad de la sensibilidad a la insulina en las diferentes etapas que van desde la niñez a la adolescencia; en segundo lugar, existen variaciones también del peso y los valores de  lípidos en estas etapas; en tercer lugar,  el sobrepeso y la obesidad, conjuntamente con la aparición de la DM 2 en  niños y adolescentes, constituyen 2 grandes epidemias que van por un mismo sendero, muy unidas a la IR y el SIR; en cuarto orden, la adolescencia, unida a los factores psicosociales que se presentan en esta etapa, hacen muy complejo el manejo y tratamiento de la obesidad, el SIR y la DM 2; y en quinto lugar, la clasificación de  la NCEP-ATP III para niños y adolescentes  se hizo sobre la base de los patrones de crecimiento y desarrollo de los EE.UU.13,21-24  (tabla 1), por lo que la comisión de trabajo sobre el SIR en adultos, niños y adolescentes respectivamente, que sesionó en el Taller Nacional para el I Consenso de Lípidos en Cuba, presidida por los autores,   propuso la utilización de la Nueva Clasificación Cubana de SIR en Pediatría (para el diagnóstico en niños y adolescentes de SIR) que tiene las bondades de contar con las tablas de índice de masa corporal (IMC) y el de circunferencia de la cintura/cadera (C-C) de nuestro país25 (tabla 2), además de utilizar los valores actuales de glicemia en ayunas recomendados por la OMS. Pueden ser utilizados los valores de glucemia de la segunda hora, de mayor valor predictivo que la glucemia en ayunas, en caso de realizarse una PTG-O. 11,12,26,27                                                           

Tabla 1. Clasificación de SIR según la NCEP-ATPIII para niños y adolescentes

Para decir que un niño o adolescente tiene un SIR deberán cumplirse 3 de estos criterios:
1. Circunferencia cintura	³ p 90 percentil
2. Triglicéridos	> 110 mg/dL o HDL-c < 40 mg/dL
3. HTA	³ p 90 percentil
4. Elevación de la glucemia      - En ayunas      - A las 2 h	³ 6,1 mmol/L ³ 11,1 mmol/L

Nota: El último criterio incluye la presencia de GAA, intolerancia a los HC, o la presencia de DM 2 en el niño o adolescente. 

Tabla 2. Clasificación diagnóstica de SIR para niños y adolescentes. Propuesta cubana 

Definido: presencia de 3 o más de los criterios siguientes:

1. Obesidad (IMC > 97 percentil para edad y sexo), u obesidad central (índice cintura/cadera ³ 97 percentil para edad y sexo) (tablas cubanas)

2. Triglicéridos > 90 percentil (> 110 mg/dL ó > 1,243 mmol/L)

3. HDL-colesterol < 5 percentil (40 mg/dL)

4. Tensión arterial sistólica/diastólica > 95 percentil (según edad y sexo)

5. Trastornos del metabolismo de los carbohidratos:     - Glucemia en ayunas alterada ³ 6,1 mmol/L                                  y/o    - Glucemia a las 2 h:       > 140 mg/dL (³ 7,8 mmol/L)       < 200 mg/dL (≤ 11,1 mmol/L)

SIR Y OBESIDAD

La OMS se ha pronunciado sobre la obesidad y la califica como  una enfermedad de proporciones epidémicas. 22 En los EE.UU., en los últimos 25 años, se han detectado tasas de prevalencia de obesidad muy altas, con un incremento de 3,8 veces en niños entre 6 y 11 años de edad (de 4 a 15,3 %) y de un incremento de hasta 2,6 veces en el grupo de edad entre 12 y 19 años (del 6 al 15 %), observándose  un aumento del peso en los niños a razón de 0,2 kg entre 1973 y 1994.1,21-25 En los resultados de los Estudios y Exámenes de la Nutrición y la Salud en los EE.UU. (NHANES) se muestra que el peso corporal ajustado a la edad -95 percentil refleja que la obesidad se observó  en un 4 % en los niños entre 1971 y 1974, en un 6 % de 1976-1980 y en un 10 % de 1988-1994.1,21-24 En el más reciente análisis de la base de datos del NHANES III, la prevalencia del sobrepeso arrojó cifras del 22 % de los niños y adolescentes, y la de obesidad fue de un 10,9 % para todo grupo racial o étnico combinado, con más frecuencia  en los subgrupos minoritarios  de los países desarrollados, sobre todo, en los afronorteamericanos. La mayor prevalencia en niñas fue encontrada entre las de la raza negra no hispánica (15 a 30 % para las niñas de entre 12 y 17 años, y de 17 a 31 % entre las que se encuentran en las edades comprendidas entre los 6 y los 11 años). Para los niños la más alta prevalencia fue encontrada en los chicanos (descendientes de americanos y mejicanos), que fue del 13 a 27 % para las edades entre 12 y 17 años,  y de 18 a 33 % para los que se encontraban entre los 6 a 11 años.1-17

La prevalencia de sobrepeso fue de un 5 a un 7 % más alta en este NHANES que en los anteriores. El aumento de peso comienza a partir de los 7 años como promedio, luego este se retarda con relación al crecimiento de la talla de los niños, sobre todo, en la adolescencia, por lo que la ganancia de peso se convierte en esta etapa en uno de los mayores predictores de IR, y por ende, de SIR.1,21-24 El IMC transita desde la niñez a la adultez, con un coeficiente de correlación de 0,64 entre el IMC del niño y del adulto, entonces niños delgados se convierten en adultos delgados, mientras que niños obesos se convierten en adultos obesos; pero con similar trayectoria le sigue la HTA y los niveles de lípidos, con el consiguiente incremento  del riesgo de presentar SIR (alrededor de un 3,0  al 4,2 % de los niños y adolescentes delgados, según la clasificación de la NCEP, y de un 8,4 % si se usa la de la OMS, que tiene mayor sensibilidad y especificidad que la anterior,  aunque esta última fue diseñada para el uso en los adultos.8 Esta prevalencia  de SIR aumenta en los niños y adolescentes obesos, y es de 6,1 a  8,4 % en adolescentes sobrepesos, pero en los adolescentes obesos se incrementa la prevalencia hasta un 28,7 %).13,14,21-25 Es útil resaltar que diferentes investigaciones  realizadas en adolescentes obesos reflejan que el 89 % de ellos presentaba, al menos, uno de los criterios de SIR,  y más de la mitad, el 56 %,  presentaba 2 de los criterios de SIR  según NCEP-ATP III.13,21-24 

El criterio de la C-C y de la TA para el SIR debe ser basado en los percentiles de edad ajustados, 13,21-25 que en nuestro país ya han sido previamente determinados y contamos con  los  puntos de cortes bien definidos para el criterio de la C-C en nuestra población de edad pediátrica. 26 Tanto en los niños como en los adultos, el sobrepeso que más se relaciona con complicaciones metabólicas es la obesidad central, abdominal o visceral, resultado del acúmulo de grasa intrabdominal perivisceral. 28-30 Se ha demostrado  que el mejor indicador de grasa abdominal perivisceral es la medida de la C-C. 31-35 Su incremento en niños y adolescentes se ha asociado con elevación de la presión arterial, del colesterol total, de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), de la concentración de triglicéridos, de la insulina en sangre en ayunas y del índice HOMA (Homeostasis Model Assessment-Evaluación con el Modelo Homeostático), así como con una concentración baja de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c). Estas evidencias de resultados de investigaciones en niños y adolescentes han convertido  la presencia del sobrepeso, la HTA y la dislipidemia como verdaderos predictores de IR y de SIR. 31-36

Estudios longitudinales en niños y adolescentes con  obesidad han revelado que su presencia después de los 3 años de edad está asociada con un mayor riesgo de presentar obesidad en la vida adulta, relacionado con la  presencia de IR, SIR y  con otros  factores de riesgo cardiovasculares (FRCV), como son, la HTA, la dislipidemia, los trastornos metabólicos (GAA, intolerancia a los IHC y a la diabetes DM 2 en el niño y el adolescente), el aumento de la proteína C reactiva, de la interleucina 6 (IL-6), el aumento del TNF-α, conjuntamente con otros marcadores de inflamación, la hiperhomocistinemia, la hiperfibrinogenemia, al aumento del activador del plasminógeno, además de reducciones en la concentración de adiponectina,  que traen consigo la aparición de  las señales de aterosclerosis temprana, como el  aumento de las estrías de  grasas en las arterias carótidas, coronarias y otros vasos sanguíneos, que aceleran el proceso de aterosclerosis (aterosclerosis temprana)  y la aparición de DM 2.37-41 Sin dudas,  no solo la genética, sino los factores ambientales, explican estos alarmantes resultados: la adquisición cada vez más fácil de comidas ricas en grasas y carbohidratos, el consumo de jugos y refrescos azucarados, y el  sedentarismo de los niños por el aumento de las horas destinadas a  la televisión, a los juegos  de video caseteras y a las  computadoras.42-44

SENSIBILIDAD A LA INSULINA E IR EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

La insulina, hormona anabólica, constituye la principal hormona reguladora de los mecanismos de homeostasis en el metabolismo de los glúcidos y de los lípidos. 1,43,44 Dentro de sus múltiples funciones,  una de las principales es la disminución de la glucemia, por lo que reduce la gluconeogénesis  y la glucogenolisis hepática, además de facilitar el transporte y entrada de la glucosa a la célula del tejido muscular estriado y del tejido adiposo.1,45,46 Por estas razones decimos que la IR no es más que la incapacidad de la hormona insulina para mantener la homeostasis glucídica  por resistencia a la acción  de la hormona en los tejidos periféricos (hígado, músculo estriado, tejido adiposo y el endotelio vascular), lo que conlleva a una hiperinsulinemia compensatoria, asociada a un estado inflamatorio crónico, principal etiopatogenia del SIR. Esta disminución de la capacidad de acción de la hormona insulina, para generar la respuesta fisiológica en el mantenimiento de la homeostasis glucídica, trae como consecuencia una hiperinsulinemia compensatoria que puede ser compatible con una glucemia plasmática normal.1,4,5

La sensibilidad a la insulina es muy variable en los sujetos sanos, y esta variabilidad se expresa con la edad,  la raza, grupos étnicos,  el peso y la distribución de la grasa corporal; también  en los diferentes estados fisiológicos como la pubertad, la gestación, el puerperio y la senectud; pero además,  podemos apreciar su variabilidad, con diferentes tipo de dieta, con la actividad física, con la presencia de enfermedades (por ejemplo, la cirrosis hepática) y con el uso de medicamentos.45-49

Existe una mayor sensibilidad a la insulina en los niños que en las niñas alrededor de los 11 años, pero a los 19 la sensibilidad a la insulina es menor, a pesar de la disminución de la grasa corporal en los muchachos en la adolescencia. Esto trae como consecuencia cambios en los niveles de insulina en ayunas: es pequeña la disminución  de estos niveles de insulina en los niños,  mientras que en las niñas decrece a través de la adolescencia. Las medidas de sensibilidad a la insulina y la insulinemia en ayunas en edades pediátricas tienen una correlación ligeramente negativa, y sugieren que la medida de insulinemia en ayunas no tiene el mismo  valor que en la población adulta, por lo que el índice HOMA aquí no es muy útil.23,24,28,29,46 A pesar de estos resultados, se han encontrado niveles más bajos de insulinemia en los sujetos delgados IR que en los sujetos obesos IR.23,24,28,29,44 Un factor modificable, la ganancia de peso, es el determinante para que disminuya  la sensibilidad y empeore la IR, sobre todo, en niños y adolescentes que tienen un sustrato genético que los predispone a padecer de SIR. 23,24,28,29,45 Se ha mostrado en estudios anteriores que quienes estuvieron en el 3ro. o 4to. percentil en el IMC a la edad de 13 años, triplican, e incluso pueden llegar a tener hasta 5 veces más probabilidades de padecer SIR, con respecto a los sujetos delgados que también padecían de IR.23,24-26

DIFERENTES MÉTODOS PARA CUANTIFICAR LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA E IR

Existen diferentes métodos para evaluar la resistencia a la acción de la insulina que pueden ser agrupados en métodos directos e indirectos (tabla 3): 49-54

• Métodos directos: dada su complejidad,  duración y coste, las técnicas de estimación directa quedan relegadas, en la práctica, a la investigación de casos y controles en muestras reducidas y en pacientes aislados. (clamp euglicémico, modelo mínimo de Bergman y el test de supresión de insulina [TSI]).50-52
• Métodos indirectos: son los más utilizados, pero debido a su menor precisión con respecto a los anteriores, su empleo queda relegado a los estudios epidemiológicos y a investigaciones con muestras amplias. Aquí se citan los métodos basados en respuesta glucémica e insulinémica a la sobrecarga de  glucosa (índice HOMA, CIGMA, McAuley, FIRI, Raynaud, QUICKI); 53-62 como también el método de Matsuda, el de Stumvoll, el de OGIS, el de Gutt, el de Avignon, el de Belfiore y el de  Soonthornpun. 59,60,63

                                                           Tabla 3. Algunos métodos para mesurar   la IR

Métodos directos: Clamp euglicémico de DeFronzo Modelo mínimo de Berman Test de supresión de insulina (TSI)

Métodos indirectos: PTG oral y PTG endovenoso Índice HOMA Índice de Bennet Dextrosa deuterada y otros

Es importante señalar que de los métodos basados en la cuantificación basal de la glucosa y de la insulina, el HOMA es el que mejor ha pasado los controles de fiabilidad.4,57,62 La insulinemia en ayunas ha sido también utilizada como criterio de IR, a mayor insulinemia mayor IR, que se usa más en adultos y para determinar el índice HOMA; pero dada su variabilidad tan grande en niños y adolescentes, sobre todo, en algunos estados fisiológicos como la pubertad en que se encuentra muy elevada, no se recomienda su uso.   No obstante, Goran y  Gower64,65 establecieron después de estudios de mesuración de la insulinemia en el estadio puberal algunos puntos de cortes para la misma; así determinaron para el estadio prepuberal valores de inulinemia  ≥ a 15 μU/mL, para la pubertad media (estadio de Tanner de 2 a 4) valores ≥ a 30 μU/mL, y en el pospuberal valores de 20 μU/mL, que sus autores plantean que son valores similares a los de los adultos.63 Sin embargo, Bloomgarden ZT, al relatar el III Congreso de Síndrome de SIR realizado en 2006,1 refleja en el acápite Cuantificación de la Insulina valores más bajos para decir si hay insulinemia en el adulto que los planteados por Goran y Coger, como son: valores normales de insulinemia en ayunas hasta 15 μU/mL, o sea, un adulto con insulinemia ≥ 16 μU/mL tiene una hiperinsulinemia en adultos.1 Otros investigadores, como Lamber y otros64 o Csabi y otros65 determinaron sus propios niveles de cortes para sus respectivos universos de estudio, estimando  tablas con percentiles. La ausencia de estas tablas en un grupo importante de países para las edades pediátricas, ha provocado que los investigadores  establezcan criterios no uniformes  y se basen en estudios previos realizados con poblaciones diferentes, lo que crea a nuestro grupo de investigación un  reto y tarea importante para determinar y establecer en Cuba nuestras propias tablas de percentiles, con nuestros propios resultados de investigaciones realizadas en  la población pediátrica cubana.

SIR Y DM 2 EN LA EDAD PEDIÁTRICA

La DM 2 en  niños y adolescentes difiere un poco de la encontrada en los adultos. El estudio SEARCH38 sugiere que en la patogenia de la DM 2 en edad pediátrica existe un híbrido entre causas autoinmunes por la presencia de anticuerpos anti-islotes y la IR (teoría de la inmunidad asociada a IR).1,37,41,66 Otro hecho es la presencia en estos pacientes de la obesidad, el sedentarismo y factores genéticos  asociados fuertemente a historia familiar de niños con DM 2 más que con DM 1, con una predilección en las niñas, asociado, en ocasiones, a ovarios poliquísticos y etnicidad.37,40,41,66-68

¿Qué factores pueden afectar a la función de la célula beta en estos pacientes? La lipotoxicidad, la glucotoxicidad, factores genéticos (multifactorial y poligénica)  y autoinmunes, y puede haber un vínculo con los factores ambientales intrauterinos, con el retardo en el crecimiento intrauterino, y la diabetes gestacional, todos ellos señalados con  fuerte asociación  en la subsecuente anormalidad de las células b.37,40,66,69-71

Williams y otros en un estudio  de prevalencia de la GAA en el año 1999-2000, indican que su prevalencia en EE.UU. fue de un 7 %, más elevada en niños que en niñas (10,0 vs 4 %). En cuanto a los adolescentes, en ese mismo estudio se encontró que  la GAA estuvo presente en los adolescentes sobrepesos en un 17,8 %. También en esa misma investigación se reflejó que la prevalencia de la GAA tuvo una mayor significación estadística de acuerdo con la raza y los grupos étnicos (13,0 % en chicanos, 4,2 % para los negros no hispánicos y 2,8 % para los blancos no hispánicos). Por último,  este estudio también mostró que el grupo de los adolescentes que tienen GAA también tuvieron significativamente valores más elevados de: hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), insulinemia en ayunas, colesterol total, LDL-c, así como cifras elevadas de TA y valores bajos de HDL-c, que el grupo de los adolescentes que tenían valores de la glucemia en ayunas normal. Por otro lado, es importante reflejar las conclusiones de este estudio, ya que refleja que en ese país, 27 millones de personas son adolescentes, que la GAA tiene una alta prevalencia (1 de cada 10 niños y 1 de cada 25 niñas), y que esta condición de GAA afecta a 1 de cada 6 adolescentes. Igualmente muestra que la condición de IR y SIR se asocian con una  significación estadística en mayor proporción  en los niños y adolescentes que tienen GAA.71

Múltiples estudios muestran una amplia prevalencia de intolerantes a los IHC, pero una baja prevalencia de DM 2 durante la niñez y la adolescencia. La comparación de los niños con IHC que progresan a DM 2 contra los que revierten a tolerancia normal a la glucosa, evidencia que los predictores importantes son: la genética, la etnicidad, la velocidad y el grado de incremento del peso corporal, lo que hace más necesario determinar el punto de corte de la cintura ajustado a la edad.37,40,66,69-74

En los niños donde aparece la DM 2 existe una sustancial prevalencia de la autoinmunidad (~30 %). La hipótesis aceleradora sugiere que el hiperfuncionamiento de las células b, asociado a una resistencia a la insulina, puede producir y acelerar una respuesta autoinmune contra las células b (anticuerpos relacionados con la DM  1) en dependencia del repertorio genético del sujeto estudiado. Por el contrario, el aumento del peso puede producir un estrés de las células b por la hiperproducción de citoquinas pro-inflamatorias y a la activación de una respuesta inmune innata que conduce a una resistencia a la insulina y alteración de la secreción de insulina, que en sujetos con un fondo genético particular, puede generar una DM 2.38,42,68,71-74  El sobrepeso por sí mismo no distingue a la DM 1 y la DM 2 en el niño. La rapidez de desarrollar una u otra puede ser similar.21-25,72,73

La cetoacidosis puede ocurrir en ambos tipos de diabetes, aunque es más frecuente en la  DM 1, y más de las tres cuartas partes de los niños con DM 2 tienen una historia familiar de DM 2, pero el 30 % de los niños con DM 1 también puede tener semejante antecedente familiar.21-24 El péptido C puede estar preservado en el momento que se hizo el diagnóstico de DM 1 y estar normal o aumentado en la DM2,21-25,75-80 La presencia de anticuerpos asociados a DM 1 puede ser positiva entre el 85 y el 90 % de la DM 1 y entre el 2 y el 31 % de la DM 2.21-25,75-80

Se pueden asociar algunas comorbilidades con la DM  en la edad pediátrica.21-25,70-73 La DM 2, por ejemplo, con la presencia de obesidad, SOP, acantosis nigricans y la historia familiar de pacientes con DM 2, y SAOS; mientras que  la DM 1 se asocia  con la enfermedad tiroidea autoinmune, enfermedad adrenal, vitiligo y la enfermedad celíaca. La mayor frecuencia de DM 1 es en caucasianos, en cambio la DM 2 en niños y adolescentes se puede observar en cualquier raza.21-25,70-73 La DM 2 usualmente se diagnostica en la edad pediátrica, específicamente  después de los 10 años de edad, y puede hacerse por los síntomas que luego corroborarán los exámenes de sangre.21-25,81-83 El IMC suele estar en estos pacientes alrededor de 26 a 38 Kg/m2.71-74,81-83 Tienen además del diagnóstico de DM 2 y del sobrepeso u obesidad, la asociación de  HTA en un rango que oscila entre un 17 y un 32 %, y a la hipertrigliceridemia en un rango entre 4 a 32 %. Además, el SAOS puede estar presente en un 6 % de los casos.21-25,76

DIFERENCIACIÓN ENTRE DM 1 Y DM 2 AL DIAGNÓSTICO

Hechos que sugieren el diagnóstico de DM 2 en vez de DM 1 al comienzo de la enfermedad:21-25

• Obesidad.
• Edad superior a 10 años.
• Fuerte historia familiar de DM 2.
• Acantosis nigricans o SOP.
• Alto riesgo racial o grupo étnico.
• No detectable autoanticuerpos asociados a DM 1.
• Concentración de péptido C de normal a alta.

(ISPAD consensus guidelines for the management of type 1 diabetes in children and adolescents, 2006).

El grupo de estudio del SIR  The Cardiovascular Risk in Young Finns Study fue uno de los primeros que investigó sobre los factores predictivos del SIR en edades pediátricas, y realizó un estudio prospectivo longitudinal de 6 años de evolución en un grupo de 1 865 niños y adolescentes con edades comprendidas entre los 6 y los 18 años de edad.77 Este estudio reflejó resultados que mostraron que la insulinemia tuvo valores más elevados en aquellos niños que posteriormente desarrollaron SIR, por lo que plantearon como hipótesis, dados estos resultados, que la IR precede la aparición del SIR en la infancia y abogaron por la teoría genética.21-25,37,40,77 Posteriormente, el The Bogalusa Heart Study84 realizó un estudio para tratar de determinar la contribución de  la insulinemia  y la obesidad en el SIR, para lo cual agrupó 718 sujetos entre 8 y 17 años seguidos durante una media de 11 años, y  obtuvo como resultados que la obesidad estaba más asociada con la IR que con la insulinemia. Sin embargo, queda pendiente siempre la respuesta a la pregunta: ¿por qué algunos niños obesos desarrollan el SIR y otros no? Nuestra hipótesis es que el papel de la genética del SIR (multifactorial, poligénica) marca o predetermina la presencia del síndrome,  y que su expresión fenotípica se desarrolla ante los estímulos exógenos, infecciones, estrés, obesidad, etcétera.37,40,66,69-85

Las metas de tratamiento en la DM 2  en niños y adolescentes son las mismas que las de los adultos, pero los factores psicosociales en la adolescencia hacen muy difícil alcanzarlas. La propuesta incluye el monitoreo de la glucosa sanguínea, la terapia médica y nutricional, con la supervisión de el medio familiar para obtener un mejor control metabólico. Las charlas educativas deben ser interactivas y dirigidas al paciente y a la familia, con consejos de preconcepción, sobre los hábitos tóxicos (consumir cigarrillos, alcohol o drogas), así como la importancia del cumplimiento de la inmunización y  del chequeo estomatológico. El tratamiento con insulina es probable que se necesite al momento del diagnóstico de la DM 2, particularmente en aquellos pacientes muy sintomáticos. También se ha mostrado en la literatura un interés creciente en la metformina y las tiazolindionas.21-25,80-86 Se ha iniciado un  estudio para el tratamiento y/o prevención de la DM 2 en pediatría (The STOPP-T2D) (Studies to Treat or Prevent Pediatric Type 2 Diabetes)79-86 con 750 pacientes procedentes de 13 centros o instituciones de la salud de los EE.UU., comparando metformina, metformina más rosiglitazona y metformina más cambios en los estilos de vida.81

Se recomienda  un tratamiento integral e intensivo en la DM 2 en edades pediátricas, conjuntamente con estudios de prevención en algunos grupos étnicos, como las   comunidades donde la enfermedad tiene una alta morbilidad, como por ejemplo,  los indios pima, las comunidades indígenas de Canadá, los chicanos en EE.UU., así como niños sobrepesos y obesos con y sin familiares diabéticos de primer grado con historia de DM 2 que muestran alta prevalencia de la enfermedad (DM 2) asociada a albuminuria temprana.21-25,81-86

SIR Y HTA

La HTA como expresión clínica en el SIR se debe a la interacción entre factores genéticos y ambientales como la obesidad, donde se expresa la IR y la hiperinsulinemia como resultante de tal interacción, interactuando estos factores con los sistemas hemodinámicos y bioquímicos que tratan de mantener una homeostasis cardiovascular.1,4,37,40,81 La IR incrementa la retención de sodio en el riñón, estimula e incrementa la actividad del sistema nervioso simpático, aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, aumenta la actividad de la bomba Na-K-ATPasa, aumenta el contratransporte de Na e H, aumenta la actividad Ca-ATPasa, estimula factores de crecimiento (hiperplasia las células musculares lisas de las arterias y arteriolas) por estimulación de la hiperinsulinemia resultante de la IR  a un factor parecido a la hormona del crecimiento, el IGF-I.1,4,81-84

La  HTA, criterio de SIR  en los niños y adolescentes,   se asocia con gran frecuencia a la obesidad y a la dislipidemia,  teniendo una prevalencia que oscila  en  un rango de 17 al 32 % de los sujetos con SIR en la edad pediátrica.21-25,81-84

SIR Y DISLIPIDEMIA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

La IR, el incremento de la disponibilidad de nutrientes, y el  aumento del peso corporal consecuente en los niños y adolescentes, permite un estado de incremento del flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, lo cual permite que se incrementen los triglicéridos, y a la vez, se produce un aumento en la síntesis y secreción de VLDL, realzado por la proteína transferidora microsomal de triglicéridos, una proteína que reside en el lúmen del retículo endoplásmico. El retículo endoplásmico del hepatocito produce apolipoproteína B, mientras que cada uno es degradado y/o secretado por 2 vías, la proteosomal y la no proteosomal. La IR realza la síntesis hepática de VLDL, y a la vez, disminuye la acción de la lipasa lipoproteica  en los tejidos periféricos, aumentando la degradación de la HDL-c.1,21-25 La consecuencia es el patrón muy bien reconocido de incremento de los triglicéridos, con mayor permanencia en el plasma de los mismos, permitiendo un mayor intercambio de triglicéridos (bajo la influencia de la proteína transportadora de esteres del colesterol) entre estas partículas, la LDL-c y HDL-c con la lipasa hepática, lo que conlleva a una disminución  de los niveles de HDL-c, a un incremento de la proporción de partículas pequeñas densa de LDL-c, hipertrigliceridemia pos-prandial. La hipertrigliceridemia tiene  un rango entre  4 y 32 %. Se asocia a la IR, la obesidad y la HTA.1,4,21-25

Los niveles de triglicéridos también se correlacionan con los niveles de insulina durante la PTG-O y con la mesuración de insulina efectuada por la técnica del clamp euglicémico.1,21-25,73 La asociación de la grasa corporal aumentada y un perfil anormal lipídico está presente tempranamente en los niños con SIR y progresa a los adultos, hecho a tener en cuenta para su tratamiento, por lo que no solo la educación sanitaria, el control de peso y los cambios en el estilo de vida son útiles en estos casos, sino que después de agotar estos recursos, durante un tiempo prolongado (entre 6 y 12 meses con tratamiento no farmacológico), en los pacientes con SIR y dislipidemia severa persistente, más otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presencia de obesidad y HTA, se hace necesaria  la terapia temprana para bajar los niveles lipídicos como un paso más en el tratamiento, con  el uso de estatinas.21-25,81-83,85-90

Debe dársele una importancia marcada a la relación rápido crecimiento con la ganancia de peso en los niños, y el empeoramiento e incremento de la IR y la adiposidad e HTA que desencadena  un mayor empeoramiento de la sensibilidad a la insulina e incremento de la IR.21-25,81-86 También debe evitarse y detectar precozmente un crecimiento intrauterino retardado, con bajo peso al nacimiento, que trae consigo una ganancia de peso asociada a un estado de IR que incrementa la probabilidad de padecer de HTA, dislipidemia, SIR, DM 2 y enfermedades cardiovasculares.81-83,85-90

En resumen, la prevalencia de SIR en niños y adolescentes es baja en los niños y adolescentes delgados, según la clasificación de la NCEP-ATP III modificada por Cook y otros, y un poco más elevada si se usa la de la OMS, que tiene mayor sensibilidad y especificidad que la anterior,  aunque esta última fue diseñada para el uso en los adultos. La prevalencia del SIR aumenta en los niños y adolescentes sobrepesos y se incrementa aún más en los obesos. Los mejores criterios para el diagnóstico del SIR en la edad pediátrica son: la obesidad, la HTA y la dislipidemia. Las peculiaridades principales del SIR en las edades pediátricas son la IR y la obesidad. Se recomienda realizar estudios poblacionales en niños y adolescentes en nuestro país para: estimar la prevalencia del SIR, validar la Propuesta Cubana de Clasificación Diagnostica del SIR, estimar su sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la IR, y definir estrategias futuras de prevención, para evitar, fundamentalmente, la obesidad y el sedenterarismo, con la educación sanitaria y el incremento de la actividad física en esta población. Los factores exógenos que exacerban la manifestación del SIR en los individuos con riesgo genético a desarrollar esta enfermedad deben ser modificados.

SUMMARY

Insulin resistance syndrome in children and adolescents

The insulin resistance syndrome shows a prevalence that ranges between 3.0 and 8.4 % of the thin children and adolescents, according to the classifications of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), Modified for Children and Adolescents, and of the World Health Organization, respectively, which confer the patient a high risk for suffering atherosclerotic cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. It is associated with overweight, early obesity, essential arterial hypertension, and dyslipidemia (predictors of the insulin resistance syndrome). The sensitivity to insulin varies a lot at pediatric ages. The classification of the NCEP-ATP III does not determine the number of patients with insulin resistance. To this end, a new proposal of Cuban classification for its diagnosis in children and adolescents was made. It has the following diagnostic tools: tables of body mass index, of waist/hip circumference index, and of the arterial tension in our country. Population-based studies are necessary in Cuban children and adolescents to calculate its prevalence, to validate the Cuban Proposal of Diagnostic Classification of the Syndrome, to estimate its sensitivity and specificity in the diagnosis of insulin resistance, and to define the future strategies to prevent mainly obesity and sedentarism through health education and the increase of physical activity in this population, since these are exogenous factors that exacerbate the phenotype of the insulin resistance syndrome in a population with a genotype previously marked by genetics.

Key words: Insulin resistance syndrome (IRS), insulin resistance (IR), impaired fasting glycaemia (IFG), type 1 diabetes mellitus (T1 DM), type 2 diabetes mellitus (T2 DM).

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Recibido: 7 de abril de 2007.   Aprobado: 11 de mayo de 2007.
M.Sc. Dr. Raúl Orlando Calderín Bouza. Hospital Docente Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. Calle San Lázaro No. 701,  entre  Belascoaín y  Marqués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.  E mail: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Diplomado en Investigaciones en Aterosclerosis. Máster en Investigaciones en Aterosclerosis. Jefe del Grupo de Investigación del Síndrome de Insulinorresistencia del Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”.
2Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Auxiliar. Doctora en Ciencias. Jefa de Servicio de Endocrinología del Hospital Pediátrico Universitario “Pedro Borrás Astorga”.
3Doctor en Ciencias Biológicas. Investigador Titular. Jefe del Departamento de Inmunología del Instituto Nacional de Endocrinología.