REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

 

Insulinorresistencia e hígado graso no alcohólico, ¿existe relación causa-efecto entre ambas condiciones?

Insulin-resistance and non-alcoholic fatty liver, is there a cause-effect relationship between both conditions?

 

 

Raúl Orlando Calderín Bouza^I; Carlos Domínguez Álvarez^II; Pedro Evelio Velbes Marquetti^II; Luis Alberto Pérez Blanco^III; Eduardo Cabrera Rode^IV; Neraldo Orlandi González^V

^IEspecialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Diplomado en Investigaciones en Aterosclerosis. Máster en Investigaciones en Aterosclerosis. Jefe del Grupo de Investigación del Síndrome de Insulinorresistencia (GESIR) del Hospital Clínicoquirurgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba.
^IIEspecialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Auxiliar del Hospital Clínicoquirurgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba.
^IIIEspecialista en Medicina General Integral (MGI). Residente de 3er. Año de Gastroenterología del Hospital Clínicoquirurgico "Hermanos. Ameijeiras". La Habana, Cuba.
^IVDoctor en Ciencias Biológicas. Investigador Titular. Jefe del Departamento de Inmunología de la Diabetes. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.
^VEspecialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Auxiliar del Centro Antidiabético. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.

 

 

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RESUMEN

La insulinorresistencia y el síndrome de insulinorresistencia constituyen la causa primaria más importante dentro de la etiopatogenia del hígado graso no alcohólico, conjuntamente con la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. La insulinorresistencia puede ser causa y a la vez consecuencia de la enfermedad hepática. La prevalencia del hígado graso no alcohólico documentada en trabajos realizados en países desarrollados es la siguiente: el hígado graso no alcohólico simple tiene una prevalencia de un 20 a 23 %, aumentando en los pacientes con hipertransaminasemia persitente, en los que se puede observar una prevalencia entre 21 y 63 %, y la prevalencia de esteatohepatitis oscila entre un 2 y un 3 % de la población. Es bueno señalar que esta prevalencia va en aumento conjuntamente con el aumento de la prevalencia del síndrome de insulinorresistencia, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. El hígado graso no alcohólico constituye la causa más frecuente de hipertransaminasemia persistente, de hepatopatía crónica y de cirrosis hepática idiopática. La edad igual o superior a 40 años, la presencia de insulinorresistencia, de síndrome de insulinorresistencia, de obesidad y de diabetes mellitus tipo 2, ensombrecen el pronóstico de los pacientes con hígado graso no alcohólico, por lo que la presencia de estos factores antes mencionados son considerados factores de mal pronóstico en el paciente con hígado graso no alcohólico.

Palabras clave: Síndrome de insulinorresistencia (SIR), insulinorresistencia (IR), hígado graso no alcohólico (HGNA), cirrosis hepática (CH), prediabetes y diabetes mellitus tipo 2 (DM 2).

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ABSTRACT

Insulin resistance and the insulin resistance syndrome are the more significant main cause in pathogeny of non-alcoholic fatty liver, together with obesity and type 2 diabetes mellitus. Insulin resistance may be the cause and the consequence of hepatic disease. Prevalence of non-alcoholic fatty liver documented in papers performed in developing countries is at follow: from a 20 % to 23 %, increase in patients presenting with persistent high level of transaminase, in which it is possible to observe a prevalence between 21 % and 63 %, and prevalence of steatohepatitis fluctuates between 2 % and 3 % of population. We must to mark that this prevalence is increasing together with the prevalence increase of insulin resistance syndrome, obesity, and type 2 diabetes mellitus. The non-alcohol fatty liver is the more frequent cause of a persistent high level of transaminase, of chronic liver disease, and of idiopathic liver cirrhosis. An age similar or higher than 40 years, presence of insulin resistance, insulin resistance syndrome, obesity, and type 2 diabetes mellitus darken the prognosis of patients presenting with non-alcoholic fatty liver, so the presence of above mentioned factors is considered as a poor prognosis factors in patient presenting non-alcoholic fatty liver.

Key words: Insulin resistance syndrome (IRS), insulin resistance (IR), non-alcoholic fatty liver (NAFL), liver cirrhosis (LC), prediabetes, and type 2 diabetes mellitus (2 DM).

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INTRODUCCIÓN

La insulina es una hormona sintetizada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, que tiene una importancia vital en el metabolismo de los carbohidratos, aunque también es reconocida su acción en el metabolismo lipídico y proteico, y considerada a su vez, la hormona anabólica y anticatabólica más importante del sistema endocrino metabólico del ser humano.^1,2 Dentro de sus principales acciones se encuentra la de transportar la molécula de insulina a través de la sangre hacia los órganos diana (tejido adiposo, músculo e hígado).^1-3 Tiene, además, otras funciones como la supresión de la gluconeogénesis hepática y la degradación del glucógeno.^1-3

En los órganos diana la acción de la insulina es lograda a través de la unión de la hormona a sus receptores, precisamente en el domino de las subunidades alfa del receptor de la insulina situado en la capa externa de la membrana celular.^1-4 Tras esta unión, se produce la activación del receptor mediante la autofosforilación de los residuos de tirosincinasa de las subunidades beta, que se encuentran situadas en la cara interna de la membrana celular.^1-4 Después de la fosforilación del receptor se activan los sustratos del receptor de la insulina (SRI), que son 4: (SRI-1), (SRI-2), (SRI-3) y (SRI-4).^1-5 Luego se produce la diseminación de la señal, proceso que culmina en la translocación del transportador de la glucosa (GLUT-4) de las vesículas localizadas en el interior de las células hacia la membrana plasmática, lo cual indica que la molécula de glucosa plasmática ya puede ser captada intracelularmente.^1-5

La insulinorresistencia (IR) puede ser definida como la incapacidad que tiene la hormona insulina de actuar a concentraciones fisiológicas para mantener una homeostasis glucídica en los tejidos u órganos diana (músculo, tejido adiposo, hígado y endotelio vascular), que conlleva a una hiperinsulinemia compensatoria, relacionada estrechamente a un estado crónico de inflamación y de disfunción endotelial.^6-8 La IR produce una disminución de la captación de glucosa en los órganos diana, especialmente en el tejido muscular, sobre todo, después de ingerir alimentos y una mayor producción de glucosa hepática, tanto en el ayuno como en el período posprandial.^1,5,7-12 Conlleva a una mayor lipólisis en el tejido adiposo, con aumento notable de los ácidos grasos libres circulantes (AGLC).^5,8-11 Su etiopatogenia no está aún totalmente dilucida, se plantea que puede tener un origen genético, poligénico y multifactorial, en el que los principales defectos se encuentran a nivel del posreceptor; y un origen adquirido, en el que las causas más evidentes son el sedentarismo, la obesidad, sobre todo de tipo visceral, y el consumo de dietas ricas en calorías, que interactúan con las causas genéticas, para expresar el fenotipo del paciente con síndrome de insulinorresistencia (SIR).^1,5,7-16

El SIR describe un grupo de anormalidades clínicas relacionadas, que ocurren más comúnmente en sujetos con IR e hiperinsulinemia compensatoria, asociado a un estado inflamatorio crónico y de disfunción endotelial, de evolución continua y progresiva, que confiere al paciente una alta predisposición de desarrollar prediabetes y diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), que constituye el riesgo metabólico y un alto riesgo aterosclerótico, caracterizado por la asociación a enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, con una alta morbilidad y mortalidad secundario a la aterosclerosis.^1,6-8,17,18

Enfermedad hepática e IR

El órgano hepático participa activamente en el metabolismo de los carbohidratos, liberando glucosa del tejido hepático en el período posprandial y en el período de ayunas a través del glucógeno y de la gluconeogénesis, además, puede almacenar glucosa del plasma o la glucosa resultante del proceso de la gluconeogénesis hepática en forma de glucógeno después de las ingestas.^19-22 Otra función primordial del hígado es metabolizar la insulina, lo que explica por qué los pacientes con enfermedades hepáticas, sobre todo cirrosis hepática (CH), presentan un metabolismo de la glucosa alterado en un 60 a 80 % de los casos, y entre un 10 y un 15 % llegan a la DM 2.^19-22 También ha sido documentado, que entre un 15 y un 20 % de los pacientes con CH, después de 5 años de ser diagnosticados como tales, pueden desarrollar algún estado de prediabetes.^19-22 La asociación de CH, prediabetes y DM 2 ha sido evidenciada desde hace mucho tiempo.^19-23 Desde 1906, Naunym,²³ publicó que la DM 2 era secundaria a la CH, nombrándola con el término de diabetes hepatógena. Tanto en la patogenia de la DM 2 como en la patogenia de la CH desencadenando DM 2, la IR juega el rol principal.^2,5,17,24-28 El mecanismo de la IR en la CH ha sido estudiado mediante tomografía por emisión de positrones (TEP), y se observa un descenso del transporte de glucosa y de la síntesis de glucógeno.²⁹

IR e hígado graso no alcohólico (HGNA) ¿Existe relación causa-efecto entre ambas condiciones?

En las últimas décadas se ha evidenciado que la IR, además de ser una consecuencia de hepatopatía crónica y en especial de la CH, es a su vez, la principal etiopatogenia del HGNA y existe una relación causa-efecto entre ambas condiciones (tabla 1).^30-37

Tabla 1. IR e HGNA. Causa y consecuencia

Causa	HGNA
Primaria	- IR y SIR - DM 2 - Obesidad - Dislipoproteinemia
Secundaria
1. Fármacos	- Corticosteroides - Estrógenos sintéticos - Amiodarona - Ácido acetilsalicílico - Antiinflamatorios no esteroideos - Nifedipino - Tamoxifeno - Ácido valproico - Antidepresivos (cameneptina y tianeptina) - Tetraciclinas - Agentes antivirales (zidovudina y zalcitabina) - Maleato de perhexilina
2. Cirugía	- Gastroplexia - Bypass yeyunoilieal - Resección extensa del intestino delgado - Derivación biliopancreática
3. Miscelánea	- Abetalipoproteinemia - Lipodistrofia - Enfermedad de Weber-Christian - Glucogenosis tipo 1 - Terapia nutricional parenteral - Diverticulosis del intestino delgado - Síndrome de Reye - Enfermedad de Wilson - Hígado graso del embarazo - Síndrome de aceite tóxico - Pérdida de peso acelerada

El HGNA, o NAFLD, por sus siglas en inglés (nonalcoholic fatty liver disease) es un desorden hepático común, una condición clínico anatomopatológica caracterizada por unas lesiones hepáticas similares a las lesiones que se observan en la hepatopatía alcohólica, pero que aparecen en sujetos que no consumen cantidades tóxicas de alcohol.^30-36 Tiene un espectro amplio de daño hepático que va desde el HGNA simple, pasando por un grado más avanzado que constituye la esteatohepatitis no alcohólica, y llegar a la fibrosis avanzada, CH no alcohólica.^30-37 Ludwing y otros³⁸ describieron pacientes sin historia de consumo de alcohol, que presentaban resultados de biopsias hepáticas similares e indistinguibles de los resultados de biopsia hepática de pacientes con hepatopatía alcohólica. Otros términos, además de HGNA, han sido utilizados para nombrar esta condición, como son: hepatitis no por alcohol, hepatitis seudoalcohólica, hepatitis diabética, hepatitis de hígado graso, esteatonecrosis y esteatohepatitis metabólica.^30-37

Prevalencia del HGNA

La prevalencia del HGNA no es bien conocida debido a su curso subclínico o silente, la ausencia de un test o método diagnóstico rápido, y a que su diagnóstico preciso, que permite detallar su grado de daño hepático, requiere de una biopsia hepática y estudio histológico.^30-37 No obstante, el HGNA constituye en la actualidad una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática, de hecho es la causa más frecuente de hipertransaminasemia persistente, de hepatopatía crónica y de CH idiopática o criptogenética.^30-37 La prevalencia del HGNA simple en la población general oscila entre un 20 y un 23 %, la de esteatohepatitis no alcohólica oscila entre un 2 y un 3 %.^30-40 La prevalencia aumenta entre los pacientes con hipertransaminasemia persistente, en los que la prevalencia aumenta entre un 21 y un 63 %.⁴¹

En Cuba, Pérez Lorenzo y otros,⁴² hicieron un estudio de HGNA en muestras de biopsia hepática, y el 36 % de estas presentaban evidencia confirmativa de HGNA. Se observa entre los pacientes con obesidad mórbida, que requieren de cirugía bariátrica, que la prevalencia de HGNA simple es de un 95 % y la esteatohepatitis no alcohólica de un 25 %.⁴³ La prevalencia de HGNA entre pacientes con DM 2 es de alrededor de un 63 %.⁴⁴ Debemos señalar que la obesidad y la DM 2 son epidemias gemelas en aumento, por lo que podemos esperar que la prevalencia de HGNA aumente también en los últimos años.⁴⁵ El HGNA es la enfermedad probablemente más común de enfermedad hepática en la comunidad pediátrica.^46,47 La epidemia del sobrepeso, la obesidad y el SIR en niños y adolescentes convirtió al HGNA en la causa más común de enfermedad hepática crónica en las edades pediátricas.^7,46-50

Fisiopatología

Son sin dudas la IR y el SIR las causas primarias más frecuentes de HGNA.^30-37,51-54 Se ha demostrado que la presencia de IR y SIR son predictores de HGNA, y que el acúmulo de grasa en la cavidad abdominal, más que la total, también es un predictor de HGNA.^30-37,51-54 Se ha postulado que la esteatohepatitis no alcohólica en sujetos delgados se asocia a algún grado de acúmulo de grasa abdominal.^30-37,51-54

En la patogenia del HGNA la hipótesis que más fuerza ha cogido en los últimos años es la teoría de los dos golpes (Two hits model).^55-57 El primero, que llevaría al desarrollo del hígado graso en donde la IR tiene un papel fundamental sensibilizando al hígado.^55-57 Esta fase se produce por el incremento de los ácidos grasos libres (AGL) en los hepatocitos, trayendo como resultado el decrecimiento de la beta oxidación.^55-57 En el segundo golpe, que llevaría al daño del hepatocito, por la inflamación y finalmente a la fibrosis, están involucrado varios eventos: el estrés oxidativo, que se produce por valores altos de AGL y trae como resultado valores altos de ácidos grasos intrahepáticos. Además se observa un aumento de las especies reactivas de oxígeno por las mitocondrias del hepatocito inducidas por 3 mecanismos: peroxidación lipídica, inducción de citocinas inflamatorias e inducción del ligando FAS, que conlleva a un grado de inflamación alto por producción elevada de citocinas, por una función alterada de los macrófagos, por un efecto directo del estrés oxidativo sobre la translocación nuclear del factor de transcripción NF-kb, por un aumento de la producción de el factor de necrosis tumoral alfa por el tejido adiposo y de interleuquina IL-6 por el hígado.^55-61 Además, se ha demostrado que en el HGNA existe un sobrecrecimiento bacteriano en que aumenta aún más el grado de inflamación existente.^55-61

Otras causas que también han sido plasmadas por diferentes investigadores son las genéticas.^55-61 Se han descrito diferentes polimorfismos genéticos en los pacientes con IR, SIR e HGNA, y el más conocido es el polimorfismo genético del citocromo P450, pero en los últimos años también han sido descritos otros, como son: mutación C282Y, polimorfismo genético 19, 4A48, 2E1, 4A47, además de alteraciones genéticas de algunas interleuquinas como el gen de las interleuquinas 1, 6 y 10, alteraciones genéticas del gen que activa el factor de necrosis tumoral alfa y otros.^55-61 A manera de resumen, los mecanismos involucrados en el segundo golpe son: peroxidación lipídica, alteraciones genéticas, la inflamación, el sobrecrecimiento bacteriano y el aumento del estrés oxidativo, donde participan las enzimas del citocromo P450 CYP2EI y CYP3A4, más un incremento del hierro intrahepático.^55-61 Este segundo golpe lleva al paciente a la lesión hepatocitaria, la inflamación crónica del hígado y finalmente la fibrosis.^55-61

Diagnóstico de HGNA

El HGNA siempre debe ser incluido entre las posibilidades diagnósticas ante un paciente con síntomas y signos de HGNA, o ante un paciente con hipertransaminasemia crónica sin causa identificable de hepatopatía previa, de alcoholismo o infecciones víricas hepatotropas.^{30-38,40-44,51-62}

 

Síntomas, signos y análisis de laboratorio en el HGNA
Síntomas y signos
1.	Asintomáticos en la mayoría de los pacientes con HGNA simple.
2.	Fatiga (tiene poca correlación histológica).
3.	Dolor en hipocondrio derecho (se confunde con el dolor de la litiasis vesicular).
4.	IMC mayor de 25.
5.	Circunferencia de la cintura aumentada, sobre todo en los pacientes con IR y SIR.
6.	Acantosis nigricans sobre todo en niños.
7.	Lipomatosis.
8.	Paniculitis (rara) solo se observa en la enfermedad de Weber- Christian.
9.	Déficit neurológico. Es raro. Parálisis de los músculos oculares en la DM 2.
10.	Eritema palmar, arañas vasculares y esplenomegalia en la CH.
11.	Hepatomegalia sobre todo en la esteatohepatitis.
12.	Signos de insuficiencia hepática y/o hipertensión portal en la fase de CH.
13.	Hallazgo macroscópico de hígado micronodular por parte del cirujano en una intervención de una patología en abdomen.
Análisis de laboratorio
1.	Elevación moderada de los niveles de enzimas hepáticas (transaminasa glutámica oxalacética [TGO], transaminasa glutámica pirúvica [TGP], gammaglutamil transpeptidasa [GGT] mayor de 40 unidades por litro). Rara vez exceden más de 10 veces el valor inferior normal, y de forma más característica menor de 1,5 veces el valor normal alto.
2.	Valor de la TGP mayor que los de TGO. Niveles altos de TGO por encima de los niveles de TGP indican fibrosis hepática importante y/o CH establecida.
3.	La elevación de la GGT puede preceder a la elevación de la TGO y TGP, y se considera un marcador de IR y SIR.
4.	Hiperglicemia en los estados prediabéticos y la DM 2 concomitantes con HGNA.
5.	Dislipoproteinemia, principalmente la hipertrigliceridemia y la disminución de la HDL-c.
6.	Anticuerpos antinucleares (ANA) elevados hasta en un tercio de los casos.
7.	Índice del metabolismo del hierro anormal.
8.	Ferritina elevada.
9.	Proteína C reactiva elevada.
10.	Aumento de la expresión del factor de necrosis tumoral alfa.
11.	Disminución de la adiponectina.
12.	Aumento de las interleuquinas sobre todo la 1, 6 y 10.

 

La presencia de IR y el SIR hacen más probable el diagnóstico de HGNA.^30-37,51-54 Los pacientes con hipertransaminasemia crónica (sobre todo el aumento de la gammaglutamil transpeptidasa, cuya elevación puede preceder a la elevación de las transaminasas glutamico oxalacética y pirúvica y se considera un nuevo marcador de IR y SIR),⁶² aun en ausencia de síntomas o que estos sean inespecíficos, o pacientes con ecografía hepática en los que se evidencia aumento de la ecogenicidad con sombra acústica posterior, brindando un patrón brillante, sugieren fuertemente la posibilidad diagnóstica de HGNA.^{30-38,40-44,51-62} La ecografía hepática tiene una sensibilidad del 89 % y una especificidad del 93 % para identificar esteatosis hepática;⁶³ sin embargo, la ecografía hepática no permite distinguir los diferentes grados de HGNA.⁶³ Es por esta razón que el diagnóstico positivo de la enfermedad requiere de una biopsia hepática, no solo para confirmar el diagnóstico, sino para determinar el grado de HGNA (HGNA simple, HGNA variedad esteatohepatitis no alcohólica y CH), así como el pronóstico de la enfermedad. Por lo tanto, para hacer el diagnóstico positivo de HGNA se requiere de:^{30-38,40-44,51-61}

1. Biopsia hepática (figura 1) que debe presentar lesiones típicas de HGNA.^{30-38,40-44,51-64}

- En la fase de HGNA simple la biopsia muestra depósito aislado de grasa en el citoplasma de los hepatocitos, con predominio macrovesicular y centrolobulillar. Índice de Kleiner mayor o igual a 2 y menor de 5 (tabla 2) (figura 2).⁶⁴

- La fase de esteatohepatitis no alcohólica muestra esteatosis, degeneración hidrópica de los hepatocitos, cuerpos de Mallory, infiltrado de polimorfonucleares y grados variables de fibrosis (fibrosis perisinusoidal de la zona de Rappaport). Estas lesiones complejas predominian en la región centrolobulillar. Índice de Kleiner mayor o igual a 5 y menor de 9 (tabla 2) (figura 3).⁶⁴

 

- En la fase de CH se observan nódulos de regeneración rodeados de bandas de fibrosis. También se observan nódulos con signos de esteatohepatitis (estatosis marcada, cuerpos de Mallory e infiltrado de polimorfonucleares). Índice de Kleiner mayor o igual a 9 (tabla 2) (figura 4).⁶⁴

2. Ausencia de ingestión de alcohol a través de interrogatorio al paciente y a sus familiares. Pueden utilizarse también marcadores bioquímicos para el alcoholismo (volumen corpuscular medio, cociente TGP/TGO, GGT).

3. Ausencia de otras causas de enfermedades hepáticas crónicas, como las autoinmunes, víricas, granulomatosas, algunas enfermedades endocrinometabólicas y otras como la enfermedad de Wilson.

 

 

Tabla 2. Índice de Kleiner. Sistema de puntuación histológica para el HGNA

Item	Score	Extensión	Definición y comentarios
Esteatosis	0	<5 %	Se refiere al área de superficie comprometida por la esteatosis evaluada con bajo o mediano poder; la mínima esteatosis (<5 %) recibe un score de 0 para evitar dar un exceso de peso a biopsias con muy pocos cambios grasos
	1	5-33 %	-
	2	>33-66 %	-
	3	>66 %	-
Inflamación lobular	0	No focos	Cuerpos acidófilos no son incluidos en esta evaluación, ni tampoco inflamación portal
	1	<2 focos/200 x	-
	2	2-4 focos/200 x	-
	3	>4 focos/200 x	-
Balonamiento del hepatocito	0	No	-
	1	Pocas células balón	El término "poco" es raro, pero define hepatocitos balonados así como también los casos en el que el diagnóstico es borderline
	2	Muchas células/ balonamiento prominente	La mayoría de los casos con balonamiento promienente tienen también cuerpos de Mallory, pero estos no presentan puntuación por separado
Estadio de fibrosis (evaluado separadamente para HGNA)
Fibrosis	0	No	-
	1	Perisinusoidal o periportal	-
	1A	Leve, zona 3, perisinusoidal	Fibrosis "delicada"
	1B	Moderada, zona 3, perisinusoidal	Fibrosis "densa"
	1C	Portal/periportal	En esta categoría se incluyen casos con fibrosis portal y/o periportal sin fibrosis pericellular/perisinusoidal acompañante
	2	Perisinusoidal y portal/periportal	-
	3	Puentes fibrosos	-
	4	Cirrosis	-

Nota: El total del Índice de actividad para el HGNA representa la suma de los puntajes para esteatosis, inflamación lobular y balonamiento, y el rango es de 0-8. El diagnóstico de esteatohepatitis debe ser sospechado primero por la clínica, el perfil hepático enzimático (tabla 2) y luego confirmarlo a través del grado de actividad documentado por la biopsia utilizándose el índice de Kleiner, que es el recomendado por nuestro grupo de investigación y el que se utiliza para el diagnóstico de HGNA en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínicoquirurgico "Hermanos Ameijeiras". El puntaje de 0-2 es considerado como no diagnóstico de HGNA. El puntaje de 3-4 fue eventualmente dividido entre aquellos considerados no diagnóstico, borderline, o positivos para HGNA simple, dependiendo de los antecedentes, clínica del paciente y sus complementarios. Puntaje de 5-8 es considerado diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica.

 

Evolución

En la mayoría de los pacientes con HGNA, su evolución es subclínica, y es posible que la enfermedad avance hasta un estadio avanzado de CH sin manifestaciones clínicas.^{30-38,40-44,51-63} Frecuentemente los pacientes con HGNA tienen asociado IR, SIR, obesidad y DM 2 que ensombrecen su evolución.^{30-38,40-44,51-63} Los factores de mal pronóstico en los pacientes con HGNA son:^{30-38,40-44,51-66}

1- La edad (igual o mayor de 40 años).
2- Índice de masa corporal mayor o igual a 30.
3- Cociente TGO/TGP mayor de 1.
4- Presencia de DM 2.

Se ha documentado que la evolución de los pacientes con HGNA es la siguiente: el HGNA simple evoluciona a esteatohepatitis en el 28 % de los casos en un promedio de 7 años, mientras que los pacientes con esteatohepatitis lo hacen a CH en el 13 % a los 5 años y en el 25 % a los 10 años.^57-67 Por otro lado, el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma en el paciente que sufre de HGNA, es comparable al riesgo a desarrollar hepatocarcinoma en los pacientes infestados con el virus de la hepatitis C.⁶⁷

Tratamiento

Hasta la fecha no existe una terapia medicamentosa efectiva que haya probado su eficacia de manera científica en el HGNA.^30-36 Aunque no existe consenso al respecto, todos los autores sí coinciden en 2 puntos básicos en el tratamiento del HGNA que mejoran al paciente, y estos son:

- Cambios en el estilo de vida (dieta, ejercicios, eliminar el consumo de alcohol y de cigarrillos).^68-72
- Tratamiento de las causas y factores de riesgo concomitantes en el paciente con HGNA, como son: la IR, el SIR, el sobrepeso y la obesidad, la dislipoproteinemia y la prediabetes, y la DM 2.^72-76

Debido a la importante relación causa-efecto entre la IR y el SIR y el HGNA, el rápido diagnóstico de ambas condiciones, el enfocar la presencia del SIR en un sujeto, con la visión clínica del médico, independientemente de su especialidad y no con la visión lipidológica, cardiológica, hipertensológica, endocrinólogica, gastroenterológica o nutriológica, constituye la principal arma de tratamiento para los pacientes con ambas condiciones.^72-76 Por eso recomendamos que se debe tener una amplia y profunda información sobre el tema, sobre todo en la atención primaria, para su diagnóstico precoz. También recomendamos que se deben impartir cursos mantenidos sobre SIR, dirigidos fundamentalmente a la APS, así como hacer intervenciones a nivel de la comunidad en cuanto a dieta (comida sana) e incremento del ejercicio, sobre todo en las edades pediátricas, en las escuelas, y en los adultos también.^68-72 Una intervención intensiva sobre el estilo de vida saludable, no fumar y no consumir alcohol, proporciona la mayor reducción de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV), y ofrece un favorable perfil de seguridad, no tiene efectos indeseables serios y tiene otros efectos beneficiosos en la salud en la disminución de la IR, en el control y reducción de la HTA, de la dislipidemia y otros FRCV.^68-72

El tratamiento modificante del estilo de vida enfatiza en una modesta pérdida de peso (de 5 a 10 %) del peso corporal y en la actividad física de intensidad moderada, con ejercicios aeróbicos, o, por ejemplo, caminar aproximadamente entre 30 y 45 min diarios.^68-72 Se ha demostrado en varios estudios de dieta y SIR, que los cambios en el estilo de vida, como una dieta mediterránea, modificada, reduciendo el por ciento de carbohidratos y la práctica diaria de ejercicios aeróbicos no menos de 45 min al día de manera ininterrumpida, mejoran la sensibilidad de la insulina y al paciente con SIR, por lo que constituyen las orientaciones y recomendaciones para el paciente portador del SIR.^68-72 La pérdida de peso, a través de la restricción dietética y de la práctica de ejercicio físico diario en pacientes sobrepesos, obesos, así como en pacientes con IR, SIR, prediabetes y DM 2, mejora las alteraciones enzimáticas en el paciente que sufre de HGNA.

Hasta la fecha se han ensayado múltiples tratamientos con medicamentos en los pacientes con HGNA.^68-72,77-83 Tales medicamentos son: ácido ursodesoxicólico, antioxidantes como la vitamina E, la silimarina y la N-acetilcisteina, y hasta el uso de antibióticos como la polimixina B y el metronidazol en los pacientes con HGNA que recibían nutrición parenteral total.^68-72,77-85 El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar hidrofílico que posee propiedades estabilizadoras de las membranas, inmunomoduladoras y citoprotectoras.^79-81 Se esperaba que a través de dosis bajas de medicamentos con propiedades antioxidantes (vitamina E, la silimarina y la N-acetilcisteina) se pudiera mejorar a los pacientes con HGNA, a través de la modulación de las citoquinas inflamatorias,^81-83 sin embargo, estos medicamentos han tenido resultados contradictorios, efectos indeseables, por lo que se ha demostrado que hasta la fecha el mejor tratamiento para el HGNA es el cambio en el estilo de vida.^68-72,77-85

Existe un grupo de medicamentos que actúan mejorando la sensibilidad a la insulina también conocidos como medicamentos insulinosensibilizadores, y desde el punto de vista fisiopatológico, del HGNA primario, donde la IR y el SIR juegan el rol principal causal. Se espera de estos medicamentos un futuro prometedor.^{30-36,56,86-88} Ellos son las tiazolindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y las biguanidas (metformina).^{30-36,56,86-88} Se han usado con cierta efectividad en los pacientes con HGNA de causa primaria, por IR, SIR, sobrepeso y obesidad, prediabetes y DM 2.^{30-36,56,86-88} Sin embargo, aún no hay consenso en cuanto a los medicamentos que aumentan la sensibilidad a la insulina o insulinosensibilizadores, en cuanto a su eficacia a largo plazo, y esto se debe, según nuestro juicio, a varios factores:^{30-36,56,86-88}

1. La prevalencia del HGNA en la población general no está bien definida.
2. La mayoría de los pacientes cursan de forma silente, subclínica, sobre todo en la fase de HGNA simple.
3. El diagnóstico positivo del HGNA requiere de una biopsia hepática.
4. No existe consenso sobre la caracterización del HGNA.
5. Los estudios publicados hasta la fecha presentan defectos metodológicos que conllevan a sesgos importantes en la investigación, como la selección de pacientes hospitalarios, poblaciones objeto de estudio como obesos y diabéticos, utilizar como medida de gold standar o patrón de oro en el diagnóstico del HGNA, la ecografía, etcétera.

Nosotros recomendamos el uso de insulinosensibilizadores, entre ellos la metformina, que lo tenemos en nuestras farmacias, en aquellos pacientes con HGNA primario, que hayan llevado tratamiento adherido con cambios en el estilo de vida por 6 meses consecutivos y que mantengan el perfil enzimático elevado sin modificaciones, y en los pacientes con HGNA que estén en fase de esteatohepatitis no alcohólica documentada a través de biopsia hepática, y que a pesar de llevar tratamiento adherido con cambios en el estilo de vida por 3 meses, no se ha mejorado su perfil enzimático.

La IR, consecuencia de las enfermedades del hígado como se planteaba en el siglo XX, pasó a ser la causa principal de HGNA primario en el siglo XXI, junto con el SIR, el sobrepeso y la obesidad, la prediabetes y la DM 2. Se requieren de estudios más detallados en la búsqueda de todos los mecanismos involucrados en la fisiopatología de la IR, el SIR y el HGNA, además, se deben plantear ensayos clínicos con estrategias de tratamientos en estudios bien diseñados y donde exista consenso. A la luz actual de los conocimientos sobre el HGNA se requiere de un consenso internacional sobre el tema.

Se requieren, igualmente, estudios epidemiológicos en Cuba para conocer la prevalencia del HGNA en nuestra población, además de un seguimiento de estos pacientes para saber su verdadera historia natural, poder hacer intervenciones con cambios en el estilo de vida, y hacer uso de medicamentos insulinosensibilizadores según lo recomendamos en el tratamiento.

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Recibido: 24 de noviembre de 2008. 
Aprobado: 12 de enero de 2009.

 

 

Raúl Orlando Calderín Bouza. Hospital Docente Clínicoquirurgico "Hermanos Ameijeiras". Calle San Lázaro # 701, entre Belascoaín y Marqués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]