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Introducción
El proceso de sueño se produce, por una parte, como resultado de una influencia homeostática en la cual funge un rol protagónico la cantidad de horas que se mantiene en vigilia una persona y por otro, por la regulación circadiana regida por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, todo lo cual implica que se produzca un periodo de sueño con una duración de variada cantidad de horas de acuerdo a la edad dentro del periodo de 24 horas del día. Este proceso fisiológicamente complejo y activo, se encuentra conformado por dos grandes etapas: 1) no movimientos oculares rápidos (NMOR), y 2) movimientos oculares rápidos (MOR), que se repiten una y otra vez durante una noche de sueño. Estas etapas se organizan en ciclos MOR-NMOR en los que se produce una transición ordenada entre el sueño superficial y el profundo, todo ello sustentado por variaciones tanto de la función de estructuras del sistema nervioso como de la liberación de neurotransmisores.1
En el adecuado desarrollo del sueño se encuentran involucrados nuestros hábitos y costumbres, el consumo de sustancias estimulantes y el uso de medicamentos, de igual modo influyen la presencia de otros padecimientos entre los que se encuentran los trastornos del sueño.1,2 La duración y arquitectura del sueño dependen de todos estos factores y varían de acuerdo a la edad y son los niños el grupo que necesita más horas de sueño, las cuales se van reduciendo con la progresión de la edad y en la población adulta es recomendado dormir entre 7 a 8 horas durante la noche.3,4
Al proceso de sueño le son atribuidas numerosas y variadas funciones, entre ellas se encuentra el restablecimiento de energía, la regulación de la temperatura corporal, la eliminación de radicales libres, la regulación endocrina y de la actividad eléctrica cortical, la consolidación de la memoria, la redistribución celular con aumento y activación de linfocitos T en nódulos linfáticos, entre otras.5
Cuando una persona invierte poca cantidad de horas para dormir, de acuerdo a lo recomendado por grupos de edad, se plantea que se encuentra en un estado de privación de sueño. Este se produce como consecuencia del propio estilo de vida o de la existencia de enfermedades que afecten el adecuado desarrollo del proceso de sueño, entre estas enfermedades se encuentran los llamados trastornos del sueño, siendo, entre otros, los más frecuentes el insomnio y el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS). Estos trastornos del sueño tienen repercusiones tanto en la cantidad de horas que debe dormir una persona como en la calidad de su sueño. Numerosos investigadores hacen referencia a la influencia del sueño en la salud, y a la relación entre los trastornos del sueño o la privación de sueño con los problemas cardiovasculares,6,7 cerebrovasculares,8,9 epilepsia,10 enfermedades neurodegenerativas,11 enfermedades endocrino metabólicas, obesidad,11 ansiedad,12,13 depresión, accidentalidad,14,15 afecciones inmunológicas entre otras.4
En el presente contexto de la pandemia por COVID-19 se hace significativa esta importancia, dado que es un hecho que tanto para el personal médico como para la población en general se han impuesto cambios de hábitos y horarios, por un lado, con largas jornadas de trabajo, y por otro, por las medidas de confinamiento necesarias, ambos grupos bajo la influencia de marcado estrés y ansiedad, que repercuten en la adecuada higiene del sueño, provocando no solo la reducción de horas sino la afectación de la calidad del sueño.16,17,18
Se asevera que una persona con pobre calidad de sueño se encuentra expuesta a procesos infecciosos con mayor facilidad y severidad que las personas que presentan un esquema regular de sueño,19,20,21 lo cual tiene mayores implicaciones en estos momentos en que nos encontramos frente a un proceso infeccioso de notable trascendencia y gran transmisibilidad. Resulta de un interés especial cómo la adecuada calidad de sueño favorece un óptimo estado inmunológico y en cambio, cómo las alteraciones del sueño influyen de manera negativa en esta respuesta inmunológica. El objetivo de esta revisión es exponer elementos que demuestren la relación entre el sistema inmune y el proceso de sueño.
Métodos
Se realizó una revisión en diversas bases de datos bibliográficos en línea, como PubMed, EBSCO, Cochrane Library, Springer, MedScape, Clinical Key y ScieLo, entre otras, relacionadas con las alteraciones del sueño y el estado de inmunidad. Para revisar la literatura se utilizaron las palabras claves: sueño, sistema inmune y privación de sueño. Se incluyeron en la búsqueda de la información los reportes de investigaciones originales prospectivas o retrospectivas y trabajos de revisión, así como artículos publicados en los idiomas español e inglés. El período revisado fue de 46 años y se extendió desde 1974 hasta 2020.
Análisis e integración de la información
La inmunidad innata es la primera línea de defensa del organismo que ayuda a contener una infección y a promover la curación,20 y la inmunidad adaptativa se refiere a los linfocitos T o B que responden a estímulos inflamatorios, citocinas y antígenos, y como consecuencia se activan, proliferan y se diferencian. Esta respuesta a su vez es regulada por varios elementos entre ellos los diferentes tipos de citocinas, las cuales pueden ser proinflamatorias: IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF), activadoras: IL-2, IFN-γ y antiinflamatorias: IL-10, factor de crecimiento transformante beta).22
En la regulación de estas respuestas innata y adaptativa del sistema inmune, el proceso de sueño juega un papel muy importante, por un lado, ambos sistemas se encuentran bajo una regulación circadiana común regida por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, así como por los relojes periféricos ubicados en todas las células y por otro lado, el sueño y el sistema inmune interactúan entre sí para apoyarse mutuamente.15
Es característico durante el sueño la liberación de melatonina por la glándula pineal, lo cual ocurre en circunstancias de oscuridad, lo que favorece toda la sincronización circadiana de nuestro organismo. Entre otras funciones, la melatonina ejerce un efecto estimulador del sistema inmune y se produce al inicio del periodo de sueño un pico de células T vírgenes y de memoria en sangre periférica.23,24 De igual modo se produce durante el sueño una disminución de la liberación de catecolaminas y cortisol, mientras que se produce un incremento de prolactina y hormona del crecimiento, las cuales favorecen la redistribución de los linfocitos.5
Por su lado el sistema inmune tiene implicaciones en la regulación del sueño. El TNF participa en la adaptación del sueño en circunstancias tanto de salud como de enfermedad25 y las citocinas en la regulación del sueño NMOR,26 todo lo cual se encuentra mediado por el sistema hormonal y el eje hipotálamo-pituitario-adrenal. Las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6, TNF aumentan el sueño NMOR y las antiinflamatorias como IL-4, IL-10 e IL-13 lo disminuyen.27 Se plantea que la IL-1β y el TNF-α actúan sobre las neuronas del área preóptica del hipotálamo y cerebro basal anterior, áreas implicadas en la regulación del sueño.21 Ante una exposición continua a citocinas y a moléculas de la inmunidad innata, se reduce la continuidad y profundidad del sueño y se induce un patrón consistente con el insomnio y la excitación.28,29,30
Los investigadores de este campo plantean que los componentes humorales y celulares de la sangre presentan ritmos opuestos: el número de células madre hematopoyéticas (CMHP) y los leucocitos maduros presentan su pico máximo de circulación durante el sueño y disminuye durante la vigilia.31,32,33 Además, las CMHP y las células inmunes maduras son liberadas desde la médula ósea hacia la sangre al inicio del sueño.34
La síntesis de los distintos tipos de citocinas también sigue un patrón circadiano35 y sus concentraciones en el plasma se encuentran relacionados con el ciclo sueño vigilia. Los primeros estudios demostraron que la actividad de la IL-1 tiene relación con el inicio de la etapa N3 de sueño NMOR o sueño de ondas lentas. Mientras que las concentraciones de TNF varían en fase con las amplitudes de las ondas lentas de dicha etapa.36,37
Los aumentos a largo plazo de las células T de memoria están asociados con el sueño profundo de ondas lentas, estos resultados respaldan la idea de que el sueño de ondas lentas contribuye a la formación de recuerdos biológicos a largo plazo y, en consecuencia, a respuestas adaptativas, conductuales e inmunológicas. La implicación obvia es que la falta de sueño puede poner al cuerpo en peligro.38
Desde hace más de 25 años se informan alteraciones de la respuesta inmune posterior a la privación del sueño.39 Ya en los años 1970 se describe que se produce una reducción de la síntesis de linfocitos después de 48 horas de privación de sueño, así como una reducción de la fagocitosis después de varias horas de privación de sueño.40
Otros estudios han demostrado depresiones de linfocitos CD4, CD16, CD56 y CD57 posterior a una noche de privación de sueño. Mientras otros investigadores plantean una reducción del conteo de todos los linfocitos.41,42,43
El estudio de las células asesinas naturales (NK) en relación con el proceso de sueño, muestra que la respuesta normal está dada por una reducción de estas células durante el proceso de sueño. Varios investigadores han abordado este tema y han comprobado que la actividad de estas células decrece posterior a la privación del sueño.44
Las citocinas, IFN, IL-1β, y TNF-α, bien conocidas por su rol como modificadoras de la respuesta inmune se afectan como consecuencia de la privación del sueño.45,46,47 Diferentes condiciones médicas asociadas a la reducción del sueño como por ejemplo la apnea del sueño o el insomnio crónico, se han asociado con incremento de las concentraciones plasmáticas de TNF y citocinas,48 así como con disminución en la función de las células NK, los linfocitos T y los monocitos.49,50,51 Por otro lado, la administración exógena de IL-1β o TNF-α induce todos los síntomas que se producen como consecuencia de la reducción del sueño. Se plantea también que la perdida crónica de sueño asociadas a enfermedades como el síndrome metabólico o enfermedades cardiovasculares, se encuentran asociadas a variaciones en la actividad de la IL-1β o TNF-α, las cuales a su vez inhiben la regulación circadiana en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo.52
Todo lo anterior concuerda con lo planteado respecto a que el sueño normal aumenta la defensa inmune por varios mecanismos, que se desarrollan durante este periodo.53,54,55
El efecto de la privación de sueño en los sistemas de defensa de animales de experimentación es también muy llamativo. En un estudio realizado en Conejos con E. Coli antes y después de 4 horas de privación del sueño, se demostró que la privación del sueño exacerbaba las manifestaciones clínicas en estos animales.56
En otro estudio realizado en ratas inmunizadas contra el virus de la influenza, se tomó un grupo al que inocularon el virus de la influenza e inmediatamente se le sometió a privación de sueño por 7 horas y los resultados se compararon con las respuestas obtenidas en un grupo control. Los efectos fueron consistentes con que la privación del sueño es congruente con un detrimento en la respuesta inmunológica.57,58 Otros investigadores han evaluado los efectos de la privación del sueño en la respuesta registrada posterior a la vacunación viral mediante la medición de anticuerpos, como por ejemplo, los realizados con hepatitis A y con influenza, que confirmaron en ambos estudios que la privación de sueño enlentece la respuesta del organismo en aproximadamente la mitad que lo que presentan individuos con esquemas regulares de sueño.46,59
Otro grupo de investigadores plantean que al someter las ratas a dormir solo 20 % del tiempo que necesitan para dormir después de un periodo de 2 a 3 semanas, estas desarrollaron septicemia y murieron,60 mientras que las que conservaron 80 % del tiempo de sueño sobrevivieron.61,62 Estos resultados sugirieron que la inmunidad innata se encuentra comprometida en animales con largos periodos de privación de sueño.
En el contexto de la COVID-19
El investigador Prather, en una revisión realizada en el presente año llamado Sleep, circadian genes, and immunity, plantea que las investigaciones en este campo apoyan la existencia de la relación estrecha entre el proceso de sueño y la inmunidad, y que se generan constantemente nuevas áreas de investigación.38 Plantea además, que para obtener ganancias sustanciales, los investigadores del sueño necesitarán trabajar juntos para dilucidar mejor los mecanismos subyacente de esta relación que, a su vez, tendrá repercusión en las intervenciones clínicas para reducir el riesgo de enfermedades infecciosas y mejorar la salud inmune humana a partir de su modificación de acuerdo a la edad. Las respuestas inmunitarias en adultos mayores son más lentas, menos coordinadas y menos eficientes, lo que hace a los adultos mayores más susceptibles a infecciones emergentes. Es particularmente llamativo el mayor efecto desvastador de la COVID-19 en personas ancianas.63
Las investigaciones llevadas a cabo durante la pandemia por la COVID-19 exponen que en los casos ligeros por esta enfermedad hay una adecuada respuesta inmune tipo I que resulta en la eliminación del virus, mientras que en los casos severos existe un retraso en la respuesta antiviral y seguidamente un incremento de las citocinas proinflamatorias64 con un influjo de monocitos y neutrófilos en el tejido pulmonar, que favorece la tormenta de citocinas.65 Estas citocinas IL-1, IL-6, IL-12, FNT-α, benefician el incremento de la permeabilidad vascular y contribuyen de esta forma al fallo respiratorio.66
También se produce una linfopenia sobre todo en pacientes críticos67,68 la cual se presenta como consecuencia directa de la infección de linfocitos o por supresión de la medula ósea por la respuesta antiviral,69 lo cual indica pobre control del patógeno, que contribuye al incremento de la severidad, mortalidad y desregulación de la respuesta inmunológica.70
No obstante, es señalado por Bermejo-Martin que las características del huésped también favorecen la linfopenia en estos casos, la mayor parte de los pacientes que requieren tratamiento y cuidados intensivos son mayores de 60 años y con comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular y dichos factores favorecen a su vez la disfunción endotelial crónica que deriva por diversos mecanismos en linfopenia.71 La disfunción endotelial también es un factor común en algunos trastornos del sueño como es el caso del SAOS, trastorno del sueño en el que por medio de eventos de hipoxia intermitente crónica se favorece el desarrollo de esta alteración, entre otras.72
Todos estos elementos de la presente pandemia por la COVID-19, que se encuentran afectando a nuestro organismo de una forma tan severa, requieren de la intervención intensiva de nuestro organismo para su adecuado control. Con lo expuesto en esta revisión es congruente pensar en que manteniendo una fisiología normal de sueño se favorece o se contribuye a tener una respuesta inmune dentro de los límites normales y de esta forma se fortalece dicha respuesta frente a esta enfermedad. Lo contrario sería favorecer el poco control y el empeoramiento de los casos que contraen la COVID-19.
Como propuesta general a mejorar la calidad de sueño de las personas se recomienda tener una adecuada higiene del sueño la cual involucra medidas dirigidas a controlar todos los elementos ambientales o comportamentales que pueden influir en un apropiado desarrollo del proceso de sueño. Estas medidas se encuentran recomendadas por la Asociación Mundial de Medicina del Sueño, y por la Sociedad de Neurociencias de Cuba, así como por el Capítulo de Sueño de dicha sociedad, que han sido divulgadas frecuentemente para promover una mejor higiene del sueño teniendo en cuenta los efectos desfavorables de su privación. Seguir estas pautas de higiene del sueño puede ayudar a prevenir el sueño nocturno de mala calidad, de corta duración y fragmentado, ya que son un conjunto de hábitos necesarios que mejoran nuestra calidad de sueño y de vida.73
Se concluye que los procesos de regulación del sistema inmune, así como del ciclo sueño vigilia se encuentran bajo un orden circadiano común. Diversos factores que favorecen la privación de sueño exponen a los individuos a tener respuestas inmunológicas desfavorables. Los cambios en nuestros hábitos y costumbres provocados por la situación actual de la pandemia por la COVID-19, han favorecido el desarrollo de diversas alteraciones del sueño en la población las cuales pueden tener repercusiones en una adecuada respuesta inmune.
