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Introducción
El cáncer de piel es uno de los más comunes a nivel mundial y su incidencia ha aumentado en las últimas décadas.1
El carcinoma basocelular (CBC) es el cáncer de piel más frecuente en el ser humano, en la población de color de piel blanca, representa aproximadamente entre un 80 y un 90 % de los cánceres cutáneos no melanoma.2
Excepcionalmente los CBC producen metástasis, pero pueden causar significativa morbilidad e involucran a grupos etarios cada vez más jóvenes. En Cuba, durante el año 2017, mostraron la mayor tasa de incidencia ajustada entre todas las localizaciones de cáncer.3
Los CBC afectan de manera considerable a la población adulta laboralmente activa, representan un gran impacto económico y social en los servicios de salud y en días laborables perdidos, también hay una afectación psicológica, ya que pueden aparecer en lugares visibles de la cara y deteriorar la calidad de vida.
Los interferones son un grupo de glicoproteínas que se producen naturalmente en el organismo de los mamíferos y poseen modos bioquímicos y celulares de acciones que han demostrado actividad en el tratamiento de numerosas y diversas enfermedades malignas.4
La acción antitumoral de los interferones (IFNs) está mediada, fundamentalmente, por la inhibición del crecimiento de las células tumorales y por la inducción de la apoptosis de estas (muerte celular programada). Los IFNs pueden detener el crecimiento tumoral por diferenciación de la célula tumoral, también pueden actuar a nivel del ciclo celular donde el IFN-α tiene como blancos a los genes c-myc, pRB, cyclin D3 y cdc25A, controlando la apoptosis, el IFN-γ puede ejercer un efecto antitumoral, el cual es dependiente del estado de diferenciación de las células y de los niveles de los receptores para IFNs.5
El HeberFERON® es una combinación sinérgica de interferones recombinantes humanos alfa 2b y gamma, producido por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), de la Habana, Cuba y comercializado por Heber Biotec, S.A., el medicamento se presenta en bulbos como polvo liofilizado para inyección de 3,5 millones de unidades internacionales (MUI), la dosis recomendada es 10,5 MUI del polvo reconstituido con agua para inyección, administrada 3 veces por semana durante 3 semanas, por vía perilesional (intradérmica) o intralesional.4
En el sitio de ensayos clínicos JAS, del Policlínico Docente “José Ávila Serranoˮ, de Velasco, en Holguín, se han conducido varios ensayos clínicos, en la actualidad se lleva a cabo, en coordinación con el CIGB, el estudio nacional Aurora sobre la “Efectividad y Seguridad de HeberFERON® en pacientes con diagnóstico de carcinoma basocelular en la práctica médica habitual” (código: IG/AGI/NB/1804), en este reporte se presentan los resultados de tres casos tratados con HeberFERON® en la atención primaria de salud.
Presentación de casos
Caso 1
Paciente masculino, de 40 años, de ocupación campesino, con exposición al sol de 4 horas diarias de lunes a viernes, fototipo de piel II, sin antecedentes patológicos personales de enfermedad, con lesión en hombro izquierdo de 35 mm de longitud, de aspecto céreo, con bordes irregulares pero bien definidos, con tendencia a la ulceración y presencia de telangiectasias que van hacia la zona ulcerada (Fig. 1A). Después del examen general, se realizó biopsia (No. 183406) que informó carcinoma basocelular nodular o sólido, se indicaron exámenes de laboratorio (hemoglobina, hematocrito, leucograma con diferencial, recuento de plaquetas, alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, glicemia y creatinina), que estaban dentro de rangos normales, se determinó la proteína c reactiva de alta sensibilidad antes del inicio del tratamiento con un valor de 3, 54 mg/dl. La enfermedad fue clasificada como estadio II y previo consentimiento informado del paciente se inició tratamiento con HeberFERON® en dosis de 10,5 UI, por vía perilesional, tres veces por semana, durante tres semanas, las reacciones adversas como fiebre, cefalea, mialgias, dolor y eritema en sitio de inyección fueron leves y de corta duración, al finalizar la semana 3 de tratamiento la lesión había desaparecido (Fig. 1B) y los exámenes de laboratorio al finalizar el tratamiento se encontraban en rangos normales, el nivel de la proteína c reactiva de alta sensibilidad fue de 0,97 mg/dl. Se obtuvo una respuesta clínica completa con buena calidad de la cicatrización.
Caso 2
Paciente masculino de 68 años, jubilado, desde los 15 años trabajó en el campo y 12 años en servicios comunales, con exposición al sol de 5 horas diarias de lunes a viernes, fototipo de piel II, con antecedentes patológicos personales de hipertensión arterial y glaucoma, con lesión en la nariz de 20 mm de longitud, de aspecto céreo, con bordes irregulares pero bien definidos con tendencia a la ulceración y presencia de telangiectasias que van hacia la zona ulcerada (Fig. 2A), después del examen general, se realizó biopsia (No.184117) que informó carcinoma basocelular nodular o sólido, se indicaron exámenes de laboratorio que se encontraron dentro de rangos normales, la enfermedad fue clasificada como estadio I y previo consentimiento informado del paciente se inició tratamiento con HeberFERON® en dosis de 10,5 UI, por vía perilesional, tres veces por semana, durante tres semanas, las reacciones adversas fueron cefalea, malestar general y mialgias, consideradas como leves y de corta duración, al finalizar el tratamiento a la 3 semana la lesión había desaparecido (Fig. 2B) y los exámenes de laboratorio al finalizar el tratamiento se encontraban en rangos normales, fue obtenida una respuesta clínica completa con buena calidad de la cicatrización.
Caso 3
Paciente femenina de 84 años de edad, campesina, con exposición frecuente al sol, fototipo de piel II, con antecedentes patológicos personales de hipertensión arterial, al examen físico una talla de 150 cm y un peso de 34 kg y con un Índice de Masa Corporal de 15 kg/m2, con 2 lesiones en la cara de 25 y 15 mm (Fig. 3A) en zona frontal, la lesión mayor, nódulo ulcerada, con presencia de telangiectasias, la superficie cubierta de cera y costras hemáticas friables, fue realizada biopsia de la lesión mayor (No. 184115), que informó carcinoma basocelular nodular. La enfermedad fue clasificada como estadio II y previo consentimiento informado de la paciente, fue iniciado tratamiento con HeberFERON® en dosis de 10,5 UI, por vía perilesional, tres veces por semana, durante tres semanas. Las reacciones adversas fueron leves e incluyeron: fiebre, anorexia, inapetencia, dolores óseos, edema y eritema perilesional. Al finalizar el primer ciclo de tratamiento a las 16 semanas, el tamaño de la lesión mayor era de 15 mm y la lesión menor había desaparecido (Fig. 3B). En la lesión tratada se obtiene una respuesta clínica parcial, la calidad de la cicatrización fue regular, los exámenes al finalizar el primer ciclo de tratamiento se encontraban en rangos normales, la paciente fue sometida a un segundo ciclo de tratamiento con dosis similares al primer ciclo, al evaluar la pacientes a las 16 semanas de iniciado segundo ciclo, fue observada discreta reducción de la lesión a 12 mm, con regular calidad de la cicatrización (Fig. 3C), los exámenes de laboratorio se mantenían en rangos normales y la reacciones adversas fueron leves como inapetencia y decaimiento.
A la paciente le fue realizado un ultrasonido de la lesión (Fig. 4B). Se observa una lesión hipoecoica, de bordes irregulares, pero bien definidos, con un diámetro de 12 x 3 mm aproximadamente y se detectaron ramificaciones de la lesión más allá del área definida, esta paciente será sometida a un tercer ciclo de tratamiento.
Discusión
El aumento de la incidencia del CBC se debe a diversos factores, como la mayor exposición a la radiación ultravioleta procedente del sol, aunque también es debido al envejecimiento poblacional, al deterioro de la capa de ozono, al mayor número de pacientes sometidos a cirugía con confirmación histológica y a la mejoría en las pesquisas de este cáncer, con mayor conciencia del mismo en la población y los médicos.1,6
El tratamiento del CBC es específico para cada paciente y depende de la localización de la lesión, si es primario o recidivante, la resistencia al tratamiento, la edad del paciente, si la lesión se considera curable. La mejor opción terapéutica es la remoción quirúrgica, otras opciones terapéuticas son: la farmacoterapia tópica o sistémica, la radioterapia, el láser, la crioterapia, la terapia fotodinámica; generalmente practicadas en la atención secundaria de salud, algunas muy costosas y no disponibles en la atención primaria de salud.6
En ocasiones, la lesión es resistente a las terapias disponibles, la cirugía no es posible por la localización de la lesión y las preocupaciones cosméticas por las cicatrices y la desfiguración por mutilación que puede ocasionar, así como la recidiva o la aparición de lesiones nuevas, esto hace difícil el tratamiento del cáncer de piel, sobre todo en lesiones consideradas de alto riesgo.
En la atención primaria de salud, hemos utilizado el HeberFERON® en pacientes con las características anteriores.
Hasta el 10 % de los CBC son difíciles de tratar porque son agresivos o producen recurrencias múltiples, por lo que necesitan cirugías invasivas o tratamiento con radioterapia, o requieren considerables excisiones quirúrgicas con reconstrucciones complejas.7
La excisión quirúrgica es considerada la mejor opción para el tratamiento del CBC, pero en pacientes de alto riesgo o con criterios de mutilación, el HeberFERON®, una combinación que contiene IFN α2b y IFN γ, en proporciones sinérgicas antiproliferativas que inhiben el crecimiento de células tumorales, solo o en combinación con otros tratamientos como radio o quimioterapia, podría ser considerada la mejor opción terapéutica.
Los INFs son una familia de polipéptidos con funciones pleotrópicas que son producidos por diversas células en respuesta a estímulos diferentes, además tienen una potente propiedad antiviral. Los INFs tienen actividad anti proliferativa y anticancerígena, inhiben directamente la proliferación de células tumorales y tienen un efecto inhibitorio más marcado en las células del tumor que en las células normales, también es conocido que inducen la apoptosis en algunas células, así no solo inhiben directamente las células del tumor y las destruyen, sino también indirectamente las inhiben al estimular el sistema inmunológico.3
En el CIGB donde son producidos ambos INFs y con más de una década de experiencia en su uso clínico y mecanismos de acción, Bello1 logro combinar racionalmente ambas moléculas y obtuvo un efecto antitumoral más potente.
Estos interferones pueden ser el tratamiento anti neoplásico ideal, ya que ejercen un efecto apoptosico y antiproliferativo, promueven la antiangiogénesis e inducen la respuesta inmune. Por tanto, en oncología, son opciones terapéuticas en tumores sólidos como los melanomas, el carcinoma de células renales y el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA3 y recientemente han sido usados con éxito, como primera línea o tratamiento compasivo en el osteoblastoma, la neoplasia intraepitelial cervical y el cáncer de vejiga.3,8
La vía de señalización Hedgehog tiene un papel clave en la proliferación celular, el crecimiento y la diferenciación de las células tumorales, también controla su capacidad migratoria y de formación de metástasis y por tanto la agresividad que las caracteriza, la vía Hedgehog está implicada en la mayoría de los CBC, pierde actividad en los adultos, su anómala activación puede ocasionar tumores, como ocurre en el carcinoma basocelular, donde además de activada puede estar hiperactivada, aun en ausencia de un estímulo externo, al bloquear esta vía oncogénica, se puede paralizar la proliferación celular y controlar la enfermedad.9
En el caso uno, en la proteína c reactiva de alta sensibilidad (PCR us) apreciamos una disminución al finalizar el ciclo en comparación con las cifras al inicio del tratamiento con HeberFERON®, la proteína c reactiva es un reactante de fase aguda en suero, que refleja daño tisular y un marcador inflamatorio bien establecido, predictor de enfermedad cardiovascular y de otras enfermedades, se ha asociado la inflamación crónica a la iniciación del tumor, pero también ha sido asociada con la progresión de la enfermedad, se ha evidenciado la asociación entre un nivel elevado de PCR us y una menor supervivencia en varios tipos de cáncer.10
La PCR us parece ser un valioso predictor en el pronóstico de tumores sólidos y puede tener un papel determinante en la respuesta al tratamiento y en la recurrencia del tumor.10
La vida media de la PCR es de 19 horas tanto en personas sanas y enfermas, por lo que se requerirían determinaciones seriadas de su nivel, solo fueron realizadas estas determinaciones a este paciente por déficit de reactivos, se necesitarían futuras investigaciones para determinar si el nivel de PCR en el cáncer, incluido el de piel, en Cuba y su concentración, se modifica después del tratamiento con HeberFERON®.
En dos casos presentados se obtuvieron respuestas completas y en uno respuesta parcial, según los criterios RECIST,11 y una respuesta objetiva alta. La respuesta objetiva es la suma de la respuesta completa y la respuesta parcial. No se evidenció progresión de la enfermedad en los casos; aun en los casos de obtenerse una respuesta parcial con reducción del tamaño de la lesión, esto permite usar otras técnicas, como la escisión quirúrgica, criocirugía, etc., con un mayor nivel de efectividad y seguridad.
En la ecografía, los CBC se observan como masas de la epidermis, la dermis y el tejido celular subcutáneo, de baja densidad con bordes irregulares, vascularización aumentada que puede tener patrón arterial y venoso, el informe ecográfico debe incluir el diámetro más profundo de la masa.12
La ecografía de la lesión es un recurso muy valioso en la atención primaria de salud, para la evaluación del tratamiento, de gran utilidad donde no se dispone de dermatoscopía y el paciente rehúsa someterse nuevamente al estudio histológico de la lesión.
Conclusiones
El tratamiento con HeberFERON® se vislumbra como una alternativa para el tratamiento del cáncer más frecuente en humanos, puede ser aplicado en el consultorio médico de la familia, es una opción efectiva y segura para el tratamiento del carcinoma basocelular en la atención primaria de salud en Cuba.
