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Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia
versão On-line ISSN 1561-2996
Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter v.21 n.3 Ciudad de la Habana set.-dez. 2005
Artículos originales
Instituto de Hematología e Inmunología
Frecuencia fenotípica y génica de los antígenos HLA en una muestra de la población cubana
Lic. Luz M. Morera Barrios, Dr. Catalino R. Ustáriz García, Dra. María A. García García, Lic. Nelioska Díaz Báez, Dra. Rosa M. Lam Díaz, Lic. Ana M. Guerreiro Hernández, Dr. Porfirio Hernández Ramírez y Dr. José M. Ballester Santovenia
Resumen
Se realizó un estudio de la frecuencia fenotípica y génica de los antígenos del sistema principal de histocompatibilidad HLA en personas no relacionadas, supuestamente sanas, tomadas como muestra de la población cubana. Se analizó la distribución de 87 antígenos HLA clase I ( loci A, B y C) y 25 clase II ( loci DR y DQ). Se emplearon las técnicas de microlinfocitotoxicidad (serológica) descrita por Terasaki y modificada por el NIH para los antígenos de clase I, y las técnicas de biología molecular para los de clase II. Los antígenos clase I del locus A: HLA A2, A9 y A19; del locus B: B5, B12 y B35; y del locus C: Cw4, Cw7; y los antígenos clase II de los locus DR y DQ: DR2, DR3, DR6, DR7, DQ2, DQ5 y DQ6, tienen las frecuencias más altas. Estos resultados son útiles como referencia para los estudios de asociación HLA-enfermedad, en la evaluación de la respuesta a los trasplantes, y a ciertas vacunas por la población cubana.
Palabras clave: antígenos de histocompatibilidad (HLA), frecuencia antigénica 0, frecuencia génica.
El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) es una región genética que alberga genes altamente polimórficos, cuyos productos se expresan en gran variedad de células. Las proteínas codificadas por la región del CPH que se denominan "moléculas" o "antígenos" de histocompatibilidad son una barrera formidable para el éxito de los trasplantes e injertos cuando el donante y el receptor presentan diferencias en esta región genética y en sus antígenos.1 Las frecuencias poblacionales de los genes y antígenos del CPH en humanos, denominados antígenos HLA (del inglés human leucocyte antigens ), constituye la referencia necesaria para los estudios de asociación HLA-enfermedad. La compatibilidad HLA es fundamental en el éxito de los trasplantes, por lo que es imprescindible el estudio de estos marcadores genéticos. Además su polimorfismo determina el nivel de respuesta antigénica de las poblaciones, lo que pudiera ser de utilidad en el diseño de políticas de vacunación, conociendo previamente el porcentaje probable de no-respuesta a diferentes vacunas 2-4 en cada grupo poblacional.
Métodos
Se estudiaron 721 individuos cubanos no relacionados y supuestamente sanos, integrantes del Registro Cubano de Donantes de Medula Ósea, para los antígenos de clase I de los loci A y B, y de ellos, 433 también para el locus C y 242 para los antígenos de clase II (DR Y DQ). En estas personas se tipificaron 87 antígenos de clase I: 25 del locus A, 51 del B y 11 del C; así como 25 antígenos de clase II: 15 del DR y 10 del DQ. Se utilizaron las técnicas de microlinfocitotoxicidad descritas por Terasaki y modificadas por el NIH para los antígenos de clase I (A, B y C), 5 y las técnicas de biología molecular para los antígenos de clase II (DR Y DQ).6
Las frecuencias antigénicas, tanto en el fenotipo como en el genotipo, se determinaron por conteo directo, según la frecuencia de aparición de cada antígeno en la muestra evaluada.
Resultados
Los resultados de las frecuencias fenotípica y génica de los antígenos de histocompatibilidad HLA de los loci A, B, C, DR y DQ, se expresan en las tablas. La tabla 1 muestra los resultados para los antígenos del locus A, la tabla 2 los del locus B, la tabla 3 los del locus C y la tabla 4 los DR y DQ (clase II).
Tabla 1. Frecuencia fenotípica y génica de los antígenos HLA del locus A en 721 individuos inscriptos en el Registro Cubano de Donantes de Medula Ósea
Antígenos locus A | Positivo | Negativo | Frecuencia | |
Fenotípica | Génica | |||
A1 | 89 | 632 | 0,12 | 0,06 |
A2 | 266 | 455 | 0,37 | 0,21 |
A3 | 130 | 591 | 0,18 | 0,09 |
A9 | 187 | 534 | 0,26 | 0,14 |
A23 | 75 | 646 | 0,10 | 0,05 |
A24 | 115 | 606 | 0,16 | 0,08 |
A10 | 113 | 608 | 0,19 | 0,1 |
A25 | 19 | 702 | 0,03 | 0,02 |
A26 | 62 | 659 | 0,08 | 0,04 |
A66 | 1 | 702 | 0,00 | 0,00 |
A34 | 21 | 700 | 0,03 | 0,02 |
A28 | 87 | 634 | 0,12 | 0,06 |
A68 | 7 | 714 | 0,01 | 0,01 |
A69 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
A11 | 87 | 634 | 0,12 | 0,06 |
A19 | 244 | 477 | 0,34 | 0,19 |
A29 | 113 | 608 | 0,16 | 0,08 |
A30 | 69 | 652 | 0,09 | 0,05 |
A31 | 34 | 687 | 0,05 | 0,03 |
A32 | 39 | 682 | 0,05 | 0,03 |
A33 | 24 | 697 | 0,03 | 0,02 |
A74 | 2 | 719 | 0,00 | 0,00 |
A36 | 8 | 713 | 0,01 | 0,01 |
A80 | 2 | 719 | 0,00 | 0,00 |
Blanco | 38 | 683 | 0,05 | 0,03 |
Tabla 2. Frecuencia fenotípica y génica de los antígenos HLA del locus B en 721 individuos inscriptos en el Registro Cubano de Donantes de Medula Ósea
Antígenos locus B | Positivo | Negativo | Frecuencia | |
Fenotípica | Génica | |||
B5 | 153 | 568 | 0,21 | 0,11 |
B51 | 60 | 661 | 0,08 | 0,04 |
B5 2 | 17 | 704 | 0,02 | 0,01 |
B7 | 115 | 606 | 0,15 | 0,08 |
B12 | 197 | 524 | 0,27 | 0,15 |
B44 | 95 | 626 | 0,13 | 0,07 |
B45 | 22 | 699 | 0,03 | 0,02 |
B15 | 60 | 661 | 0,08 | 0,04 |
B62 | 25 | 695 | 0,03 | 0,02 |
B63 | 12 | 702 | 0,02 | 0,01 |
B75 | 1 | 720 | 0,00 | 0,00 |
B76 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
B77 | 1 | 720 | 0,00 | 0,00 |
B16 | 44 | 677 | 0,06 | 0,03 |
B38 | 11 | 710 | 0,01 | 0,01 |
B39 | 22 | 699 | 0,03 | 0,02 |
B21 | 75 | 646 | 0,10 | 0,05 |
B49 | 33 | 688 | 0,04 | 0,02 |
B50 | 16 | 705 | 0,02 | 0,01 |
B22 | 19 | 702 | 0,03 | 0,02 |
B54 | 1 | 720 | 0,00 | 0,00 |
B55 | 18 | 703 | 0,02 | 0,01 |
B56 | 3 | 718 | 0,00 | 0,00 |
B40 | 49 | 672 | 0,07 | 0,04 |
B60 | 14 | 707 | 0,02 | 0,01 |
B61 | 8 | 713 | 0,01 | 0,01 |
B70 | 6 | 715 | 0,01 | 0,01 |
B71 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
B72 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
B53 | 39 | 682 | 0,05 | 0,03 |
B42 | 16 | 705 | 0,02 | 0,01 |
B37 | 6 | 715 | 0,01 | 0,01 |
B46 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
B17 | 80 | 641 | 0,11 | 0,06 |
B57 | 26 | 695 | 0,04 | 0,02 |
B58 | 25 | 696 | 0,03 | 0,02 |
B35 | 139 | 582 | 0,19 | 0,1 |
B18 | 61 | 660 | 0,08 | 0,04 |
B14 | 74 | 647 | 0.10 | 0,05 |
B64 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
B65 | 32 | 689 | 0,04 | 0,02 |
B8 | 70 | 651 | 0,10 | 0,05 |
B59 | 0 | 721 | 0,00 | 0,00 |
B67 | 5 | 716 | 0,01 | 0,01 |
B13 | 23 | 698 | 0,03 | 0,02 |
B47 | 2 | 719 | 0,00 | 0,00 |
B27 | 36 | 685 | 0,05 | 0,03 |
B48 | 3 | 718 | 0,00 | 0,00 |
B73 | 1 | 720 | 0,00 | 0,00 |
B41 | 15 | 706 | 0,02 | 0,01 |
Blanco | 52 | 669 | 0,07 | 0,04 |
Tabla 3. Frecuencia fenotípica y génica de los antígenos HLA del locus C en 433 individuos inscriptos en el Registro Cubano de Donantes de Medula Ósea
Antígeno HLA locus C | Positivos | Negativos | Frecuencia | |
Fenotípica | Génica | |||
Cw1 | 3 | 430 | 0,01 | 0,01 |
Cw2 | 63 | 370 | 0,14 | 0,07 |
Cw3 | 97 | 336 | 0,13 | 0,07 |
Cw4 | 162 | 271 | 0,22 | 0,12 |
Cw5 | 9 | 494 | 0,02 | 0,06 |
Cw6 | 0 | 433 | 0,00 | 0,00 |
Cw7 | 134 | 299 | 0,31 | 0,17 |
Cw8 | 0 | 433 | 0,00 | 0,00 |
Cw9 | 0 | 433 | 0,00 | 0,00 |
Cw10 | 0 | 433 | 0,00 | 0,00 |
Blanco | 250 | 183 | 0,58 | 0,35 |
Tabla 4. Frecuencia fenotípica y génica de los antígenos HLA de los loci DR y DQ en 242 individuos inscriptos en el Registro Cubano de Donantes de Medula Ósea
Antígeno locus DR | Positivo | Negativo | Frecuencia | |
Fenotípica | Génica | |||
DR1 | 46 | 196 | 0,19 | 0,1 |
DR2 | 53 | 189 | 0,22 | 0,12 |
DR3 | 53 | 189 | 0,22 | 0,12 |
DR4 | 49 | 193 | 0,20 | 0,11 |
DR5 | 43 | 199 | 0,18 | 0,1 |
DR6 | 60 | 182 | 0,25 | 0,13 |
DR7 | 77 | 165 | 0,32 | 0,18 |
DR8 | 17 | 225 | 0,07 | 0,04 |
DR9 | 3 | 239 | 0,01 | 0,01 |
DR10 | 13 | 229 | 0,05 | 0,03 |
DR11(5) | 5 | 237 | 0,02 | 0,01 |
DR13(6) | 2 | 240 | 0,01 | 0,01 |
DR15(2) | 3 | 239 | 0,01 | 0,01 |
DR17(3) | 2 | 240 | 0,01 | 0,01 |
Blanco | 27 | 215 | 0,11 | 0,06 |
Locus DQ | ||||
DQ1 | 2 | 240 | 0,01 | 0,01 |
DQ2 | 91 | 150 | 0,38 | 0,21 |
DQ3 | 6 | 236 | 0,02 | 0,01 |
DQ4 | 20 | 222 | 0,08 | 0,04 |
DQ5 | 81 | 166 | 0,33 | 0,18 |
DQ6 | 91 | 151 | 0,38 | 0,21 |
DQ7 | 64 | 178 | 0,26 | 0,14 |
DQ8 | 31 | 211 | 0,13 | 0,07 |
DQ9 | 18 | 224 | 0,07 | 0,04 |
Blanco | 13 | 229 | 0,05 | 0,03 |
Discusión
En este estudio la muestra es mayor que en el realizado en 1976, 2 por lo que en algunos casos los valores han variado, además se han incorporado nuevos antígenos que en aquel momento no se habían descubierto, y por primera vez, se estudiaron los antígenos de clase II de los loci DR y DQ. En estudios realizados de donantes de medula ósea de diferentes grupos raciales se informó que en poblaciones latinas, caucasoides y africanas se observan frecuencias incrementadas de los antígenos del locus A: HLA A2, A9, y A19, de los antígenos del locus B: HLA B7, y B12 y de los antígenos del locus DR: HLA DR2, DR3, DR6, y DR7; el DQ no se evaluó en ese estudio.7 Para algunos antígeno, la frecuencia es 0, y constituyen antígenos raros, tanto en nuestra población como en las estudiadas anteriormente.7 Se consideran como blancos aquellos antígenos cuyos antisueros no están disponibles o cuya distribución es homocigótica.
Estos resultados resultan de gran importancia, y deben tomarse en cuenta para los estudios de asociación HLA y enfermedad, así como en estudios poblacionales, para el desarrollo de diferentes vacunas, ya que podrían servir para determinar grupos respondedores y no respondedores en la población.
Agradecimientos
A los colegas del Institute for Transplantation and Cell Therapeutics, University Medical Center de Düsseldorf, Alemania, que de una u otra forma colaboraron en la ejecución de este trabajo.
Summary
A study of the phenotypic and genic frequency of the main histocompatibility HLA system in non-related, apparently sound persons taken as a sample of the Cuban population was conducted. The distribution of 87 class I HLA antigens (loci A, B and C) and 25 class II (loci DR and DQ) was analized. The techniques of microlymphocytotoxicity (serological) described by Terasaki and modified by the NIH for class I antigens, as well as the techniques of molecular biology for class II were used. The class I antigens of locus A: HLA A2, A9 and A l9; locus B: B5, B12 and B35; and locus C: Cw4, Cw7; and the class II antigens of locus DR and DQ: DR2, DR3, DR6, DR7, DQ2, DQ5 and DQ6, have the highest frequencies. These results are useful as a reference for the HLA-disease association studies, and for the evaluation of the response given by the Cuban population to transplantations and to certain vaccines.
Key words: Histocompatibility antigens (HLA), antigenic frequency 0, genic frequency.
Referencias bibliográficas
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7. Mori MB , Graves M, Boucher KM, Milford EG. HLA gene and haplotype frequencies in the North American population. Transplantation 1997;64:1017-24.
Recibido: 15 de diciembre de 2005.
Lic. Luz M. Morera barrios . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, ciudad de la habana, cp 10800, Cuba.Telf (537) 578268, 578695, 544214. Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu