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Introducción
El primer registro de la asociación causal entre el mosquito Aedes, como vector/transmisor de la fiebre amarilla, -y, por lo tanto, la originalidad de su descubrimiento- es la comunicación presentada por Carlos J. Finlay en la Academia de Ciencias Médicas, Físicas y Naturales de La Habana, el 14 de agosto de 1881, y publicado en sus Anales al año siguiente.1
En esa comunicación, Finlay mostró el resultado del desarrollo de la enfermedad en un grupo de cinco sujetos inoculados por picadura de mosquito infectado. Esos cinco sujetos conformaron una parte de un conjunto de 20 personas sanas “no aclimatadas a la enfermedad y en observación durante la duración del estudio”,1 que se realizó entre junio y agosto de 1881.
La inoculación de los sujetos experimentales se hizo mediante la picadura de un mosquito que previamente había picado a un sujeto enfermo con diagnóstico clínico de fiebre amarilla. De los cinco sujetos, reservorios de la enfermedad, dos fallecieron a causa de la fiebre amarilla. Todos los sujetos experimentales residían en La Cabaña y fueron inoculados en Prado 52.
El reanálisis de los resultados históricos de Finlay, que se propone en este artículo, permitió contextualizar sus hallazgos, y proporcionar un ejemplo docente de la aplicación de métodos epidemiológicos en la evaluación de asociaciones causales.
El estudio de Finlay y su obra, constituye un homenaje a todos los higienistas e infectólogos que, entre finales del siglo xix, y principios del siglo xx, pusieron las bases del conocimiento de la etiología de las enfermedades infecciosa; además, de un recordatorio de que a veces, la prioridad de un descubrimiento no conlleva necesariamente a su aceptación y reconocimiento inmediato en el momento de producirse.2,3
Los objetivos de este artículo son dos, i) analizar la evidencia presentada por Finlay mediante la aplicación de técnicas estadísticas comunes en la actualidad, pero aún no desarrolladas en su tiempo, y ii) evaluar la fortaleza de la evidencia causal presentada en la comunicación a la Academia de Ciencias, de acuerdo a las sugerencias sobre criterios de causalidad de Hill,4 revisados y actualizados.5
Métodos
La transcripción de la comunicación de Finlay a la Academia de Ciencias de La Habana, constituyó la fuente primaria de los hallazgos.1 Se utilizaron, además, los trabajos de Domínguez,2López3 y Fricker y Rigdon6 para contextualizar y discutir los resultados.
Los datos presentados por Finlay, se analizaron mediante el test exacto de Fisher para valorar la asociación entre la inoculación y el desarrollo de la fiebre amarilla; y el factor de Bayes (FB), para evaluar la fortaleza de la evidencia en apoyo a la hipótesis nula y alternativa (FB01 y FB10, respectivamente). Se estimó la diferencia de riesgos de presentar fiebre amarilla tras la inoculación experimental, para estimar el impacto a nivel poblacional, así como el riesgo relativo y el odds ratio, para reflejar el impacto a nivel individual. Se valoró la fortaleza de la evidencia de la asociación causal presentada por Finlay mediante una modificación actualizada5 de las sugerencias de Hill4 para evaluar causalidad en estudios observacionales.
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el programa R (https://cran.r-project.org/) y el paquete (metafor);7 además de JASP (https://jasp-stats.org/), para valorar el FBs. El anexo recoge el código de R para replicar los análisis.
Resultados
Descripción de los sujetos
El nombre de los voluntarios participantes en el estudio de Finlay, sus iniciales, tal y como figuran en la comunicación a la Academia de Ciencias de La Habana; la fecha de inoculación y sus resultados1,2) (tabla 1).
Tabla 1 Sujetos inoculados y resultados de la inoculación
| Nombre | Iniciales | Fecha inoculación | Resultado |
|---|---|---|---|
| FB | 1881-06-30 | Fiebre amarilla benigna | |
| ALC | 1881/07/22 | Fiebre amarilla abortiva | |
| DLF | 1881/07/31 | Fiebre amarilla abortiva | |
| DGB | 1881/08/02 | Sin diagnóstico de fiebre amarilla | |
| IC | 1881/08/15 | Sin diagnóstico de fiebre amarilla |
La cita de Finlay:1
[…] los individuos que acabo de citar son los únicos a quienes he inoculado con el mosquito […] y que desde el 22 de Junio [sic] hasta ahora (en el término de siete semanas) no han ocurrido entre mis veinte observados más casos de fiebre amarilla confirmada, ni tampoco de forma abortiva, que los tres primeros inoculados.
Asociación entre la inoculación y el desarrollo de la enfermedad
Se muestran los resultados de la inoculación con mosquitos “cargados” a partir de la comunicación a la Academia de Ciencias de La Habana (tabla 2).
Tabla 2 Resultados de la inoculación
| Grupo | Resultado positivo | Resultado negativo | Total |
|---|---|---|---|
| Inoculados | 3 | 2 | 5 |
| No inoculados | 0 | 15 | 15 |
| Total | 3 | 17 | 20 |
Con estos datos, el valor del test exacto de Fisher para la asociación entre inoculación y consecuencia resultó altamente significativo (p= 0,009) (nivel de significación de p(0,05), por lo que se rechazó la hipótesis nula de no asociación. Sin embargo, un p-valor que no se acompañó de un tamaño del efecto, puede presentar problemas de interpretación. El p-valor indicó la probabilidad de encontrar el resultado observado u otro más extremo de acuerdo con la hipótesis nula, pero no evaluó la fortaleza de la asociación.
El FB es un valor numérico que refleja el cociente entre las verosimilitudes de la hipótesis alternativa (H1) y la hipótesis nula (H0), y puede permitir una mejor interpretación de los resultados. Se presentaron diversos puntos de corte del FB y la interpretación de sus resultados8) (tabla 3).
Tabla 3 Interpretación del factor de Bayes
| Factor de Bayes | Interpretación |
|---|---|
| > 100 | Evidencia extrema a favor de H1 |
| 30 - 100 | Evidencia muy fuerte a favor de H1 |
| 10 - 30 | Evidencia fuerte a favor de H1 |
| 3 - 10 | Evidencia moderada a favor de H1 |
| 1 - 3 | Evidencia anecdótica a favor de H1 |
| 1 | No hay evidencia a favor de ninguna hipótesis |
| 1/3 - 1 | Evidencia anecdótica a favor de H0 |
| 1/3 - 1/10 | Evidencia moderada a favor de H0 |
| 1/10 - 1/30 | Evidencia fuerte a favor de H0 |
| 1/30 - 1/100 | Evidencia muy fuerte a favor de H0 |
| <1/100 | Evidencia extrema a favor de H0 |
Los resultados del análisis del FB con un valor de prácticamente 25 para los datos de Finlay, se tomaron como una evidencia fuerte a favor de la hipótesis alternativa de asociación entre la inoculación y el desarrollo de la enfermedad (Fig. 1).
La diferencia de riesgos de 0,55 (IC 95 %: 0,15-0,96), implicó que, de 100 personas inoculados, 55 más que en el grupo control (de 15 a 96 sujetos más), desarrollarían la enfermedad (Fig. 2).
El riesgo relativo de 18,7 (IC 95 %: 1,12-310,29), implicó que un sujeto inoculado tuvo 177 % más de riesgo de desarrollar la enfermedad (12 a 309 % más).
El odds ratio de 43,4 (IC 95 %: 1,68-1119,68), determinó que un sujeto inoculado tuvo 43 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad (entre 2 a 1120 veces más).
Ajuste de los resultados a los criterios de causalidad
Se aplicaron los criterios de causalidad en estudios observacionales porque, aunque Finlay realizó una manipulación experimental de la intervención, no se hizo de forma aleatoria, y su diseño de series de casos se ubicaba más próximo a un diseño observacional (con la inclusión de posibles sesgos de selección, confusión, e información), que de un diseño propiamente experimental.
Se muestra la adaptación de Howick y otros,5 de los criterios de causalidad de Hill4 (Cuadro).
Cuadro Criterios de causalidad
| Tipos de evidencias y criterios para evaluar causalidad | ||
|---|---|---|
| Evidencia directa | Evidencia mecanicista | Evidencia paralela |
| Asociación causal, no espuria, entre la exposición y el resultado: | Proceso causal que conecta la exposición y el resultado | Apoyo a la hipótesis causal por estudios relacionados con resultados similares: |
| Fortaleza de la asociación | Mecanismo de acción plausible | Replicación de resultados |
| Temporalidad | Coherencia con el conocimiento | Similaridad con otros procesos |
| Gradiente dosis-respuesta | ( | ( |
No se incluyeron los procesos de Hill de especificidad (una única causa y un único efecto, no aplicable en general), y de experimento, incluido en la evidencia directa.
Se explican a continuación los tres tipos de evidencias y sus efectos.
Evidencia directa
Fortaleza de la asociación
Se presenta los resultados de la estimación puntual del tamaño del efecto estimado previamente en las distintas métricas, y su interpretación (tabla 4).
Tabla 4 Tamaños del efecto y su interpretación
| Tamaño del efecto | Interpretación |
|---|---|
| DR=0,55 | La aparición de fiebre amarilla es 55 % más probable en los inoculados |
| RR=18,70 | La inoculación incrementa el riesgo de presentar fiebre amarilla en 1,767 % |
| OR=43,40 | La inoculación incrementa 43 veces el |
DR: diferencia de riesgos; RR: riesgo relativo; OR: odds ratio.
La estimación del tamaño del efecto en la escala absoluta de diferencia de riesgos arrojó 0,55, mientras que en la escala de riesgo relativo, 18,70, y 43,40 en la escala del odds ratio. Todos ellos efectos importantes y significativos (p < 0,05). El apoyo a la hipótesis alternativa presentó un valor del FB, FB10= 24,9, que implica una evidencia fuerte a favor de la diferencia en el resultado según las intervenciones. Por otro lado, los tamaños del efecto resultaron demasiado grandes para explicarse por factores de confusión.
Una crítica al estudio de Finlay, consistió en que no se controló la posible infección natural en una zona epidémica para la fiebre amarilla. Pero, en todo caso, ese posible sesgo de información, tendería a la hipótesis nula por la mala clasificación de sujetos respecto de la intervención. Presentaría una dilución del efecto de la intervención, dado que lo más probable sería que los sujetos control presentarían fiebre amarilla por exposición natural.
Proximidad temporal (la causa precede al efecto y hay un margen temporal apropiado entre la causa y el efecto) o espacial (la causa ocurre en el mismo sitio de la intervención)
En palabras de Finlay, en la descripción de la primera inoculación y sus resultados:
El día 28 de Junio [sic] llevé […] un mosquito cogido antes de que hubiera picado, y le hice picar y llenarse de sangre en el brazo de un enfermo […] que se hallaba en el quinto día de fiebre amarilla, perfectamente caracterizada, y de cuya enfermedad falleció dos días después. Habiendo luego elegido a F.B., uno de los veinte individuos sanos no aclimatados a esa enfermedad […] le hice picar, el 30 de Junio [sic] por el mismo mosquito. Teniendo entonces en cuenta que la incubación de la fiebre amarilla […] varía de uno a 15 días -seguí observando al citado F.B. El día 9 [de Julio] [sic], empezó a sentirse mal, y el 14 [de Julio] [sic], entró en el Hospital con una fiebre amarilla benigna, pero perfectamente caracterizada por el íctero y la presencia de albúmina en la orina.
En resumen, Finlay inoculó a un sujeto sano con la picada de un mosquito infectado y observó la presencia de fiebre amarilla dentro del período de incubación. La intervención precedió claramente al resultado que se produjo en el intervalo temporal esperado. La duración de los experimentos presentados a la Academia de Ciencias de La Habana se llevó a cabo en algo más de 40 días, de junio (28/06/1881) a agosto de 1881 (14/08/1881).
Gradiente dosis-respuesta y su reversibilidad
Este es el único criterio para el que no existe información en la comunicación de Finlay, aunque no es un criterio apropiado en este caso, que implica el análisis de un vector de transmisión, no un fármaco, o una exposición que puede presentarse a distintas dosis o niveles.
Evidencia mecanicista
Plausible mecanismo de acción (biológico, químico, mecánico)
En la primera parte de su comunicación (antes de la descripción de las inoculaciones), Finlay presentó una extensa revisión relacionada con posibles factores de transmisión, y de la biología y, variabilidad geográfica del mosquito (Culex mosquito en sus notas), que identificó como vector de la enfermedad. Avanzaba el posible mecanismo de acción a partir de:
[…] admitir la existencia de una causa material transportable, que podrá ser un virus amorfo, un germen animal o vegetal, una bacteria, etc., pero que constituye […] un algo tangible que ha de comunicarse del enfermo al hombre sano para que la enfermedad se propague.
Y a partir del conocimiento de la biología del mosquito:
[…] como quiera que la disposición de las lancetas del mosquito se adapta muy bien a retener partículas que se encuentren suspendidas en los líquidos que el insecto ingiere, no puede negarse la posibilidad de que un mosquito conserve en sus lancetas partículas del virus contenido en una sangre enferma y con el mismo inocule a las personas a quienes en lo sucesivo vaya a picar.
Por lo que:
Es evidente que […] el mosquito […] se encuentra en condiciones admirables de aptitud para llevar de un individuo a otro una enfermedad que fuese transmisible por medio de la sangre, toda vez que tiene múltiples ocasiones de chupar sangre, y también de inficionar a distintos individuos.
Coherencia con el conocimiento
Finlay presentó una extensa introducción y revisión del conocimiento actualizado y coherente con su hipótesis del mosquito como transmisor de la fiebre amarilla.
Evidencia paralela
Replicación de resultados
La comunicación de Finlay constituyó la primera demostración de la transmisión de la fiebre amarilla por el mosquito, no hubo replicación de resultados por otros estudios independientes. La única replicación fue intraestudio: la serie de cinco sujetos inoculados experimentalmente. Finlay, tuvo claridad en que sus resultados debían ser replicados cuando señaló que:
[…] se debe aplazar el juicio respecto a la eficacia de la inoculación para cuando sea posible experimentar en condiciones absolutamente decisivas, esto es, fuera de la zona epidémica.
La replicación de los hallazgos de Finlay -en condiciones experimentales más controladas- esperó 20 años, hasta que la IV Comisión, presidida por Walter Reed, en 1901, confirmó los resultados, sin dudas, la fiebre amarilla se transmite por el mosquito y no de persona a persona.
Similaridad con otros procesos
Finlay justificó también la hipótesis de transmisión por vector sobre la base de los conocimientos sobre otras enfermedades:
[…] asimilando esta enfermedad (la fiebre amarilla) a la viruela y, a la vacuna, me dije que, para inocularla habría que ir a buscar la materia inoculable en el interior de los vasos de un enfermo de fiebre amarilla, y llevarla también al interior de un vaso sanguíneo de otro individuo en aptitud de recibir la inoculación.
Interpretación de los hallazgos de Finlay en 1881
La presentación de Finlay en la Academia de Ciencias de La Habana, constituyó un reporte de series de casos en los que describió la fecha y la forma en que “cargó” un mosquito mediante la picadura a un sujeto claramente enfermo de fiebre amarilla; la fecha en la que ese mosquito picó/inoculó al sujeto voluntario, y el resultado de esa inoculación. No incluyó ningún argumento numérico (frecuencia o porcentajes de enfermedad en inoculados y no inoculados). En la conclusión tercera de su comunicación, expuso los principales resultados de su estudio de manera narrativa:
La experimentación directa para determinar si el mosquito puede transmitir la fiebre amarilla de la manera indicada, se ha reducido a cinco tentativas de inoculación, con una sola picada, y éstas [sic], dieron por resultado: un caso de fiebre amarilla benigna, pero perfectamente caracterizada con albuminuria e íctero; dos casos calificados de fiebre amarilla abortiva por los facultativos de asistencia; y dos de fiebres efímeras ligeras, sin carácter definido.
Discusión
La descripción de series de casos estableció la forma más común de presentar los resultados de la investigación clínica a finales del siglo xix. Los métodos que se utilizaron aquí para analizar los datos de las tablas que recogen los resultados de los experimentos de Finlay (test exacto de Fisher, FB, diferencia de riesgos, RR, y OR), no se habían desarrollado aún en vida del científico cubano (1833-1915).
Karl Pearson fue el primero en desarrollar, en 1900, métodos para analizar tablas de contingencia, que incluyeron tablas de 2 ( 2. La corrección de sus grados de libertad la realizó Fisher en 1922. Este estadístico y biólogo inglés, presentó en 1935, citado por Fricker,6) lo que se conoce como el test exacto de Fisher.
El FB, para comparar la verosimilitud de distintas hipótesis, se presentó en 1939 por Jeffreys en su obra Theory of probability.9
En relación con el diseño del estudio, Finlay presentó una manipulación experimental no aleatorizada, pero en 1925 Fisher justificó la aleatorización en diseños experimentales en su libro Statistical Methods for Research Workers.10
La utilización de la diferencia de riesgos, RR, y de OR, como índices epidemiológicos del efecto a nivel poblacional (diferencia de riesgos) y a nivel individual (RR y OR), no se describió hasta la década de 1950, en los primeros desarrollos cuantitativos de la epidemiología.11
Los criterios de causalidad planteados por Finlay se ajustaron a los de estudios observacionales desarrollados 50 años después de la muerte del científico cubano.
La replicación de sus resultados por Walter Reed, y la aceptación generalizada del mosquito como vector de transmisión de la fiebre amarilla, se hizo 20 años después de su comunicación original y no siempre se le citaba.
Posiblemente, entre los años 1875 y 1881, mediante la abstracción científica y un razonamiento lógico y brillante, llegó Finlay a su teoría y, en particular a sus grandes descubrimientos, uno sobre el contagio de las enfermedades epidémicas, novedoso y revolucionario y otro, el descubrimiento del vector biológico en la transmisión de la fiebre amarilla.
Esta es una nueva forma de pensamiento para la época y fue Finlay quien condujo a la ciencia médica mundial a una nueva fase de su desarrollo, y no solo hizo ciencia, sino que fue un hombre de la práctica sanitaria, educativa y social.12,13
Este artículo presenta los resultados de Carlos J. Finlay como se analizarían en la actualidad.
Se concluye que los resultados de Finlay son robustos y se ajustan a los criterios de causalidad para explicar la transmisión de la fiebre amarilla por el mosquito.
