Centro de Química Farmacéutica

Carboprost metil. Parte II. Usos clínicos obstétricos

Dra. Dinorah Hernández Alvarez,¹ Lic. José Antonio González Lavaut,² Dra. Silvia Prieto González³ y Dra. Mabel Torres Llacsa⁴

1. Médico Veterinario.
2. Investigador Auxiliar.
3. Investigador Titular.
4. Especialista I Grado en Farmacología.

RESUMEN

Carboprost metil se ha evaluado clínicamente en la inducción del aborto por vía intravaginal en el primer trimestre y en el pretratamiento de la inducción del aborto en el segundo mes de gestación. También durante el segundo trimestre es eficaz para terminar el embarazo cuando se administra por vía intraamniótica. Por vía intramuscular su administración se hace impracticable dada su toxicidad gastrointestinal; sin embargo, muchos autores recomiendan esta vía en los casos de aborto diferido, en la muerte fetal intrauterina y en otros tipos de embarazos anormales, y se ha utilizado en el control de la hemorragia postparto por vía intravenosa. Por administración intravesical se ha empleado en el tratamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida, donde parece constituir una terapia efectiva segura.

Palabras clave: CARBOPROST/uso terapéutico; ABORTO INDUCIDO; CISTITIS/quimioterapia; HEMORRAGIA POSTPARTO/quimioterapia.

INTRODUCCION

Prostaglandina es un término genérico que denomina a una familia de ácidos grasos insaturados, que como autacoides se biosintetizan o actúan en el mismo sitio donde se generan.¹ Las prostaglandinas (PGs) comenzaron a usarse clínicamente entre 1968 y 1972. Desde entonces se han empleado en la inducción del aborto durante el primer y segundo trimestres de la gestación; en la interrupción en caso de abortos diferidos; en la muerte fetal intrauterina y otros tipos de embarazo anormal; en el control de la hemorragia postparto; en el tratamiento de la retención urinaria postparto o postquirúrgica; en la maduración cervical anterior a la inducción del parto a término y en el tratamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.^2-5

El carboprost metil (CM) es un derivado sintético de la prostaglandina F_2a en el que la presencia de un grupo metilo en el carbono 15 provoca el bloqueo de la primera reacción metabólica por medio de la enzima 15-hidroxi-prostaglandinadehidrogenasa, provocando un mayor tiempo de acción en el organismo. Este prostanoide ha sido utilizado en la práctica clínica en el campo ginecoobstétrico.

USOS CLINICOS OBSTETRICOS

Los análogos de la PGs E y F son útiles en la inducción del aborto durante los 2 primeros trimestres de la gestación, esta indicación se ha evaluado desde el comienzo de los años 70. Uno de esos análogos es el CM que puede ser administrado por las vías vaginal e intramuscular (i.m.) aunque también es posible su administración intrauterina e intravenosa. Se ha demostrado que la vía intravaginal es altamente efectiva tanto en dosis única como repetidas.⁶

La administración intravaginal de óvulos de CM a pacientes de hasta 49 días de gestación, puede inducir el aborto en el 100 % de los casos. El sangramiento comienza unas horas después y puede extenderse hasta 2 semanas, pero con las características de no ser mayor que una menstruación normal. Por esta vía de administración no ocurren serias complicaciones y sólo en pocos pacientes ha sido necesario el curetaje, en la mayoría de los casos el aborto es completo. Estos pacientes deben ser premedicados con antidiarreicos y antieméticos para que los efectos secundarios sean mínimos y se reducen a unos pocos episodios de vómitos y diarreas, estando dentro de los límites clínicos aceptables. Las dosis empleadas oscilan generalmente entre 2,5 a 5 mg, aunque se ha reportado que con dosis de 3 mg o más hay una significativa incidencia de efectos secundarios. Sin embargo, para algunos autores la limitante fundamental en su uso es la prolongación del sangramiento.^7-18 Otros investigadores señalan que la administración vaginal del CM podría ser un método no quirúrgico posconcepcional de control de la natalidad.^10-11

El CM puede ser también efectivo en el primer trimestre de la gestación por vía i.m. en dosis de 0,5 mg si la amenorrea es menor de 35 días. En estas condiciones se logra el 87,7 % de aborto completo, la duración del sangramiento puede prolongarse hasta 7 días, aunque las pacientes son premedicados sufren de vómitos y diarreas.¹⁹

El Cp se ha empleado en gran variedad de dosis y regímenes para la inducción del aborto en el segundo trimestre de la gestación. En estudios clínicos se ha utilizado por vía intravenosa, i.m., vaginal, extraamniótica e intraamniótica.^1,20 El empleo del Cp por vía intraamniótica se presenta como una alternativa a la administración de la PGF_2a tanto por vía intraamniótica como extraamniótica; dado que el tiempo de la vida media en el líquido amniótico es el doble con respecto a la PGF_2a ha probado su eficacia y seguridad al obtenerse un alto porcentaje de abortos, en un corto período de tiempo, con ocurrencia de leves efectos secundarios. Las dosis empleadas representan sólo el 10 % de la dosis respectiva de la PGF_2a.^3,20-24

En un estudio multicentro, 139 pacientes que presentaban 15 y 20 semanas de gestación, fueron tratados con 2,5 mg de CM por vía intraamniótica, como resultado el 97 % de las primigrávidas y el 94,5 % de las multigrávidas abortaron con un intervalo inducción-aborto de 22,8±1,1 horas para las primigrávidas y de 18±1,0 horas para las multigrávidas. El promedio de episodios de vómitos fue de 1,4 y 0,9 en primíparas y multíparas, respectivamente; y de 0,7 de diarreas en ambos grupos mientras que el porcentaje de aborto incompleto fue de 10,9 y 21,7, respectivamente.²⁵

El uso del CM por la vía i.m. ha sido ampliamente estudiada y esta puede emplearse tanto al comienzo como al final del segundo trimestre de la gestación.³ Esta vía de administración es ventajosa porque la cavidad uterina no es invadida, y se eliminan las complicaciones inherentes al procedimiento de la amniocentesis; por tanto, los pacientes no están expuestos a los daños potenciales de la instilación²⁶ y no se produce reacción local como eritema y dolor.^27-28 La administración i.m. permite además maduración y dilatación progresiva del cérvix, por lo cual se minimiza el dolor en el momento de la expulsión.^20-23 El aborto se produce en más del 70 % de los casos con un promedio de más de 15 horas del intervalo inducción-parto.^29-31 Sin embargo, como método inicial tiene valor limitado por su toxicidad gastrointestinal, con gran incidencia de vómitos y diarreas, por lo que es necesario la premedicación con antieméticos y antidiarreicos.^{7,27-29,32-36} La ventaja más importante del CM como análogo de la PGF_2a es que puede ser administrado por vías no invasivas como la i.m.³

Se han realizado varios estudios multicentros en los que se ha administrado Prostin15M® en dosis de 250 m g por vía i.m. cada 1,2,3 horas. Se consideró fallido el tratamiento cuando no hubo progreso luego de 10 inyecciones. En un caso se aplicó el tratamiento hasta que hubo 1 cm de dilatación del cérvix. Los pacientes fueron premedicados para el control de los efectos secundarios gastrointestinales. En general el rango de aborto estuvo entre 61-95 % para las primigrávidas, y entre el 85-89 % en multigrávidas. El intervalo inducción-aborto fue de 17,8-18,5 horas en primigrávidas, y de 14,5-18 en multigrávidas. Los episodios de vómitos oscilaron entre 1,6-2,9, y de diarreas entre 1,7-5. El porcentaje de aborto incompleto osciló entre 10,5 % a 27,8 %.^37-39 La vía i.m. ha sido recomendada en los casos que la amniocentesis es impracticable²⁸ o para completar el aborto cuando otro método no haya sido exitoso.^28,34

El CM también se considera un arma eficaz en la evacuación de las molas hidatiformes, abortos diferidos y fetos muertos retenidos, cuya eficacia llega al 100 % de los casos. Los efectos secundarios después de la premedicación son poco frecuentes y no graves, cuando se mantiene una dosis de 250 m g cada 3 horas por inyección i.m. profunda hasta un total de 2 000 mg. En el 85 % de los casos se ha obtenido una expulsión completa del contenido uterino, lo cual evita realizar otras maniobras como revisiones manuales o legrados de la cavidad uterina. Además, la expulsión se produce en bloque y apenas ocurren hemorragias, incluso en el caso de las molas hidatiformes. En los casos que no se ha conseguido la expulsión completa de las membranas las maniobras posteriores son más fáciles. La duración media de la inducción es de 10,30 min.^40-45 Según Miranda et al. se ha logrado el 93,75 % en la expulsión de fetos muertos, tanto en primigrávidas como multigrávidas al cabo de 9 horas de administrar dosis similares.⁴⁶

Por otra parte, la aspiración al vacío es un método preferido para la inducción del aborto en el primer y segundo trimestres de la gestación en muchos países. Si el procedimiento es utilizado después de 7 semanas de gestación es necesaria la dilatación del canal cervical, lo que incrementa el riesgo de laceración cervical y perforación uterina con las consecuentes secuelas en la fertilidad. En adición, las complicaciones como hemorragia y aborto incompleto pueden aumentar debido a la insuficiente dilatación. Por tanto, el uso de prostaglandinas antes de la succión o el curetaje mecánico es una alternativa en la preparación del cérvix, su utilización se ha sugerido desde 1970. En un estudio multicentro con 1 000 pacientes se demostró que el pretratamiento de óvulos vaginales de 1 mg de CM produjo un significativo grado de maduración cervical, se originaron pocas complicaciones operatorias, corta duración del sangramiento posoperatorio y baja frecuencia de curetaje e infección, pero presentó el inconveniente de gran incidencia de efectos secundarios y dolor uterino.^3,47-49 Otros resultados demostraron que los efectos secundarios fueron mínimos.⁵⁰ Con la dosis de 1 mg se obtuvo hasta 9,4 mm de dilatación.⁵¹

Otro estudio en el cual se empleó carboprot metil se logró 9,7 ± 2,3 mm de dilatación cervical, mientras que el grupo control, al que no se le administró droga alguna, sólo tuvo 3,4 ± 1,5 mm.⁵²

TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA POSPARTO

La hemorragia posparto es una grave complicación en la práctica obstétrica y muchas veces los tratamientos convencionales son inefectivos, por lo que se necesita urgente intervención quirúrgica. La atonía uterina es la causa de más del 80 % de los casos de hemorragia posparto.^53-54 El tratamiento con CM (como sal de trometamina) ha sido exitoso en casos de atonía uterina y seria hemorragia posparto. El Cp administrado por infusión intravenosa en 500 ml de glucosa al 5,5 % (0,25 mg), produce una contracción palpable del útero y cese del san-ramiento en un tiempo promedio de 12,5 min; y en la mayoría de los casos es suficiente con una pequeña dosis. Estos resultados corresponden al efecto dual de las prostaglandinas de contraer tanto el músculo uterino como el vascular.⁵³ Resultados similares se han obtenido con la infusión intravenosa del Hemabate (solución estéril que contiene Prostin/15 M® Carboprost trometamina), la cual, ha resultado exitosa en el 87 % de los casos.⁵⁴ Los efectos secundarios se presentan con carácter moderado en el 50 % de los pacientes.⁵⁵ Además, se ha reportado que el CM ha sido efectivo incluso cuando la PGF_2a no lo es, por lo que se sugiere que la administración i.m. puede lograr mejor distribución uterina. Otra vía exitosa es la intramiometrial, con una efectividad del 96 % sin efectos secundarios, aunque la vía i.m. es la preferida ya que en la intramiometrial se puede producir una inyección intravascular. El tratamiento de la hemorragia posparto por atonía uterina con Prostin/15M® es aceptado por la FDA.⁵⁶ La terapia no es efectiva cuando los pacientes padecen de corioamnionitis^56-57 o presentan placenta accreta.⁵⁵

USO NO OBSTETRICO. TRATAMIENTO DE LA CISTITIS HEMORRAGICA

La cistitis hemorrágica es ocasionalmente una complicación fatal de la terapia con ciclofosfamida. Recientemente se ha demostrado que las prostaglandinas son efectivas en el tratamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y entre las prostaglandinas estudiadas se encuentra el Cp en forma de sal de trometamina.⁵⁷ Se ha reportado que el tratamiento intravesical logra la resolución de la hematuria macroscópica en el 50 % de los pacientes tratados, disminuye el sangramiento, y los requerimientos de transfusión. La administración intravesical permite que actúe directamente sobre el urotelio dañado. Es una terapia relativamente no tóxica, cuyos efectos secundarios se limitan al espasmo vesical, es tolerable en pacientes con reflujo uretrovesical, no requiere anestesia e impide la formación de coágulos en los catéteres vesicales. En un ensayo clínico donde se administró CM durante un promedio de 17 semanas no se reportó alteración en la vejiga urinaria ni en función renal.⁵⁸

Al estudiar comparativamente el empleo del CM con el tratamiento de aluminio al 1 % por irrigación vesical, se obtuvieron resultados similares con ambas drogas. El espasmo de la vejiga fue un efecto secundario común, lo cual demuestra que el tratamiento con CM es un método efectivo y puede tener valor en los casos que la terapia con aluminio no sea exitosa.⁵⁸

Podemos resumir planteando que la acción de las prostaglandinas como abortivo en las primeras semanas del embarazo es inconstante y a menudo incompleta, y puede acompañarse de penosos efectos secundarios. El carboprost puede usarse de manera eficaz por vía intravaginal en el primer trimestre de la gestación, lo que podría constituir un método posconcepcional no quirúrgico de control de la natalidad. El pretratamiento con óvulos vaginales en el aborto por aspiración al vacío en el segundo mes de la gestación, produce un grado significativo de maduración cervical. Por vía intraamniótica durante el segundo trimestre es además eficaz y seguro.

La administración del CM por vía i.m. se hace impracticable dada la toxicidad gastrointestinal; sin embargo, muchos autores plantean que esta vía no es un arma eficaz en la evacuación de gestaciones anormales.

De todas las indicaciones conocidas en el uso del CM, el tratamiento de la hemorragia posparto es la más exitosa, por administración intravenosa, aunque también se sugiere por vía i.m. El tratamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida parece ser una terapia efectiva y prometedora.

SUMMARY

Carboprost has been clinically evaluated in the induction of abortion by intravaginal route during the first trimester and in the pretreatment of the induction of abortion on the second month of pregnancy. It is also efficient to terminate pregnancy when it is administered by intraamniotic route. Its administration by intramuscular route is unpracticable due to its gastrointestinal toxicity; however, many authors recommend this route in the cases of deferred abortion, in intrauterine fetal death, and in other types of abnormal pregnancies. It has been used intravenously to control postpartum hemorrhage. Its intravesical administration has been used to treat hemorrhagic cystitis induced by cyclophosphamide, where it appears to be an effective and safe therapy.

Key Words: CARBOPROST/therapeutic use; ABORTION, INDUCED CYSTITIS/drug therapy; POSTPARTUM HEMORRHAGE/drug therapy.

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Dra. Dinorah Hernández Alvarez. Centro de Química Farmacéutica. Calle 200 y Ave. 31, Atabey, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.