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Rev Cubana Invest Biomed 2007;26(2):

Facultad de Medicina “Comandante Manuel Fajardo”

Efecto protector del factor de crecimiento epidérmico ante la nefritis tóxica causada por kanamicina

Dra. Iraisa Sánchez Pérez y Dr. Raymundo Navarro Fernández

Resumen

Se estableció como objetivo conocer si el factor de crecimiento epidérmico, por su función regeneradora y protectora, protegía al riñón del efecto tóxico de la kanamicina. Para esto se diseñó una investigación experimental, prospectiva con animales. Se dividieron en 3 grupos, a uno se le administró el antibiótico semejante al esquema en humanos, al segundo, el antibiótico más una monodosis profiláctica de factor, y un tercer grupo se tomó como control negativo; se les midió a los 3, al principio y al final del estudio, la función renal más un estudio histológico. Todas las variables cuantitativas fueron sometidas a análisis estadístico para buscar significación entre los grupos. Se comportaron de forma similar el control negativo y el que recibió el factor, no así el que tomó solo el antibiótico. El factor resultó un protector de la nefrona proximal.

Palabras clave: Nefritis tóxica, kanamicina, factor de crecimiento epidérmico.

 

La nefritis tóxica es ocasionada por el empleo de sustancias capaces de provocar algún daño al riñón, es una forma de presentarse la insuficiencia renal aguda (IRA), caracterizada por una reducción repentina y usualmente transitoria de la función renal. Está asociada o no con oliguria, y va a provocar acumulación de productos nitrogenados y cambios hidroelectrolíticos del medio interno, así como dificultad en la concentración de la orina. Puede aparecer en unos riñones sanos o por lo menos con una función previa estable y en muchas ocasiones suele ser asintomático.¹ Este deterioro orgánico se instaura en un período de horas o días y a menudo suele ser reversible, pero también puede complicar el proceso de diversas enfermedades, alterar su evolución, incrementar su morbilidad y disminuir en muchos casos, la supervivencia de estos pacientes por encima de 60 %,^1,2 por afectar siempre una de las actividades básicas que realiza el órgano (filtración glomerular, reabsorción y secreción). Su incidencia en pacientes hospitalizados es alrededor de 5 % y hasta 30 % en Unidades de Cuidados Intensivos.^3,4

En la práctica médica diaria se ha demostrado que la mayoría de las IRA están relacionadas con factores hemodinámicas y tóxicos, y por sus características anatomofisiológicas en ocasiones han sido llamadas necrosis tubular aguda (NTA). En muchas situaciones no llega a establecerse una necrosis como tal, sino algunos cambios en el epitelio, como son destrucción del ribete en cepillo, pérdida de continuidad del epitelio de forma aislada y aparición de cuerpos mieloides que representan depósitos de tóxicos.^2,5

Actualmente, una de las primeras causas responsables de la aparición de las nefritis tóxicas es el uso y abuso de antibióticos y dentro de estos los aminoglucósidos (AMG), por la creciente incidencia de enfermedades infecciosas, sobre todo en América Latina, causadas por microorganismos gramnegativos, los cuales muestran una susceptibilidad marcada a estos medicamentos. Pero hay que destacar que aproximadamente de 8 a 26 % de los pacientes que reciben un AMG por un período mayor de 10 d, desarrollan una IRA de origen tóxica y suele ser en algunas ocasiones reversible; esto se debe a su acumulación y retención en los túbulos proximales.^6,7

Dentro de este grupo de antibióticos se encuentra la kanamicina, muy efectiva para tratar estos microorganismos y que ha sido rechazada actualmente por sus efectos adversos. Es por ello que los autores de este trabajo se motivaron a crear un modelo experimental.

El AMG es excretado por filtración glomerular y algunos son reabsorbidos en los túbulos proximales. Esta reabsorción es hecha por pinocitosis a través de la superficie apical de las células tubulares proximales. Una vez en el interior de la célula perturba la integridad de las mitocondrias y los lisosomas.^4,5 Su acumulación en la corteza renal puede alcanzar concentraciones que exceden los niveles séricos hasta unas 7 veces; es precisamente este hecho la base de la toxicidad.^7,8

Se conoce que la reepitelización en tejidos afectados está mediada por diversas citocinas y factores de crecimiento elaborados in situ o por células cercanas a los focos de necrosis, de los cuales se ha probado que los más importantes son: factor de crecimiento epidérmico (FCE), factor de crecimiento de hepatocito (HGF) y factor de crecimiento insulínico tipo I (GF), que al unirse a receptores específicos promueven la proliferación de querofinocitos y fibroblastos, así como el contenido de ARN y ADN, además de su efecto antilipoperoxidante. Uno de los sitios de mayor concentración de receptores para el FCE es el riñón, por tanto su empleo ha tenido éxito al utilizarlo en tratamientos de insuficiencias secundarias a isquemias, pero no existe el antecedente de su indicación como protector ante la agresión de toxina que son capaces de desarrollar una IRA.⁵ Teniendo en cuenta esta situación se efectuó la investigación.

Métodos

Se realizó un trabajo experimental, en el cual se empleó un grupo de 24 ratas de la línea wistar-kyoto, hembras todas, jóvenes y con un peso entre 170 y 230 g, en el período que correspondió al último trimestre de 2004, en la Facultad de Ciencias Médicas “Victoria de Girón” de Ciudad de La Habana.

La unidad de análisis fue dividida en 3 grupos de 8 ratas cada uno, de manera azarosa, que permanecieron en iguales condiciones ambientales y alimentación. Un grupo control positivo, identificado como Kanamicina (n=8) al que se le administró la kanamicina de una solución preparada a partir de ámpulas de 100 mg en 1 mL.

El cálculo se realizó a la dosis empleada en la clínica 15 mg/kg de peso durante 10 d por vía intramuscular. Un segundo grupo identificado como grupo Factor (n= 8), en el cual los animales recibieron una inyección intraperitoneal de FCE de 100 µg como dosis única diluida en 1 mL de suero fisiológico e inmediatamente se comenzó con el tratamiento de la kanamicina en idénticas condiciones al grupo anterior durante 10 d; y un tercer grupo control negativo, identificado como Control (n= 8), que no se le administró el antibiótico ni el FCE y se dejaron evolucionar durante todo el tiempo que duró el experimento de forma paralela a los otros grupos.

Los grupos fueron comparados entre ellos para conocer si existían diferencias y para esto se formaron pares que se designaron con letras. El grupo Kanamicina contra el de FCE con la letra A. El grupo Kanamicina contra el Control con la letra B. La comparación del grupo FCE y el grupo Control con la letra C.

Las variables escogidas en la investigación fueron expresadas por 100 g de ratas, con el objetivo de poder comparar los resultados obtenidos al final del trabajo y se distribuyeron de la forma siguiente:

Como variable independiente se tomó la administración del FCE y como dependientes las utilizadas para medir función renal: flujo plasmático renal (FPR), intensidad de filtración glomerular (IFG), aclaramiento de creatinina (Apcr), concentración plasmática de sodio [Na]p, carga tubular de sodio (CTna), excreción de sodio (Ena), reabsorción de sodio (Rna), concentración plasmática de potasio [K]p, excreción de potasio (Ek) y el estudio histológico. Todas eran cuantitativas continuas menos el estudio histológico que se consideró cualitativa.

Estas variables fueron cruzadas 2 a 2 utilizando el análisis de diferencias de medias para cada par. Se utilizó el test de Kruskal-wallis (equivalente al chi cuadrado), y se consideraron estadísticamente significativas las diferencias cuyo valor de p resultó inferior a 0,05 (confiabilidad de 95 %). Los resultados obtenidos se presentaron en gráficos y tablas.

En la planificación y el desarrollo de este estudio se tuvo presente cumplir con todos los aspectos éticos recomendados a los niveles nacional e internacional, para la realización de investigaciones experimentales.

Resultados

1. Flujo plasmático renal (FPR) expresado en mL/min/100 g de rata:

Al realizar la comparación de los resultados obtenidos en el aclaramiento de PAH equivalente a la medición del FPR se encontró que existió diferencia entre los grupos a los cuales se le inyectó Kanamicina solo con valores más bajos, mientras que el grupo que recibió Kanamicina más FCE se comportó similar al grupo control negativo (fig. 1).

Fig. 1. Plasmático renal en los diferentes grupos de animales. La significación representada por p*.

Estos resultados fueron corroborados cuando se hizo el análisis comparativo de sus medias y se obtuvieron los valores de p. Se tomaron como significativos los menores de 0,05 (p*).

Para los apareamientos A: p= 0,045, B: p= 0,042, y C: p= 0,083.

2. Determinación de la intensidad de filtración glomerular (IFG) en mL/min/100 g de ratas:

La IFG fue hallada a partir del aclaramiento plasmático de inulina en los diferentes grupos de animales. En el control dio más aumentada, con muy poca diferencia le siguió el factor, y los menores valores fueron del grupo Kanamicina (fig. 2).

Fig. 2. Intensidad de filtración glomerular en ratas experimentales. La significación representada por p*.

La comparación entre ellos resultó significativa en A y B, no así en C, con los resultados siguientes:

A: p= 0,02263, B: p= 0, 02060, C: p= 0, 7953.

3. Aclaramiento de creatinina (Ac. Cr):

En los resultados obtenidos en el aclaramiento plasmático de creatinina (tabla 1), se puede apreciar que los de valores inferiores correspondieron al grupo que recibió kanamicina solamente, porque el grupo que se le administró el FCE se comportó casi muy similar al control negativo.

Tabla 1. Comportamiento de la creatinina en los distintos grupos de animales experimentales

Grupos	N	Concentración plasmática de creatinina mg/100 mL	Excreción de creatinina mg/min/100 g ratas	Aclaramiento de creatinina mL/min/100 g ratas	Significación p< 0,05
Kanamicina	8	1,265	0,002104	0,161	A y B
Factor	8	0,514	0,00348	0,595
Control	8	0,521	0,00325	0,623

 

Esto se corroboró al obtener significación estadística con valores de p por debajo de 0,05 entre Kanamicina contra factor y control.

A: p= 0,04522, B: p= 0,04178 y C: p= 0,9234

4. Concentración plasmática de sodio [Na] p. Expresado en mEq/L:

Las concentraciones de sodio en el plasma de los animales estudiados se comportó de manera diferente entre el grupo afectado por el medicamento y los 2 restantes (tabla 2).

Tabla 2. Comportamiento del sodio en los 3 grupos de animales estudiados

Grupos	Concentración plasmática de sodio mEq/L	Carga tubular de sodio mEq/min/100g ratas	Excreción de sodio mEq/min/100 g ratas	Flujo renal excreción de sodio	Reabsorción de sodio mEq/min/100 g ratas	Significación
Kanamicina	152,12	0,0029	0,00820	2,337	- 0,0047	A y B
Factor	135,28	0,098	0,00111	0,013	0,0093	C N.S.
Control	135,57	0,102	0,00105	0,011	0,095

 

Cuando se cruzan los resultados obtenidos de los 3 grupos para realizar el procedimiento estadístico se obtuvo una significación importante en A y B; el par identificado como C, se asemejaron sus valores sin ninguna significación.

A: p= 0,032. B: p= 0,035. C: p= 0,12.

5. Carga tubular de sodio (CTna). Expresado en mEq/min/100 g ratas.

En relación con las variaciones encontradas en los resultados finales de la carga tubular de sodio entre los diferentes grupos, mantuvo significación la comparación establecida entre la pareja A y la B, mientras que C, no reportó significación.

A: p= 0,016. B: p= 0,0101. C: p= 0,087.

6. Excreción de sodio (E na) en mEq/min/100 g:

La cantidad excretada de sodio fue mayor en el grupo que se le aplicó solo la kanamicina, que en el grupo que se protegió con FCE y el control.

A: p= 0,0481. B: p= 0,046. C: p= 0,065.

7. Reabsorción de sodio (R na) en mEq/min/100 g de peso:

La diferencia encontrada entre la carga tubular y la cantidad de sodio excretado en los grupos seleccionados en esta investigación, resultó significativamente menor al comparar el grupo que se inyectó con kanamicina y al que se le administró FCE; así resultó significativa la comparación con el grupo control, comportándose muy similar el de FCE y este último.

A: p= 0,0026. B: p= 0,0022. C: p= 0,531.

Las variables antes mencionadas relacionadas con los valores del sodio en los distintos animales estudiados, fueron tabuladas todas juntas, para mejor demostración de las similitudes y diferencias entre los respectivos grupos. Todas las comparaciones hechas entre los pares de grupos reportaron significación en las 5 variables antes mencionadas.

8. Concentración plasmática de potasio [K]p, en mEq/L:

Las modificaciones en las concentraciones de potasio en el plasma de los animales experimentales predominaron a favor de las ratas tratadas solo con kanamicina, contrario a estas se comportaron las que recibieron una monodosis de FCE, que mantuvieron concentraciones de potasio inferiores; esto constituyó un elemento más que confirma su papel protector.

En esta comparación resultó significativa la diferencia entre el grupo Kanamicina y Factor, al igual que la Kanamicina contra el Control (fig. 3). A: p =0,037, B: p= 0,033, C: p= 0,211.

Fig. 3. Concentraciones plasmáticas de potasio en los animales experimentales.

 

9. Excreción de potasio (Ek), expresado en mEq/min/100 g:

En el estudio, se determinó la excreción de potasio en todos los animales y al analizar los valores de cada grupo, resultó al igual que las variables anteriores; el de mayor dificultad para excretar potasio fue al que se le administró el AMG únicamente y resultó inferior a los 2 grupos restantes. En este caso fue significativa la comparación entre el mencionado primero y el de FCE, al igual que al compararlo con el control. Se obtuvieron valores de p< 0,05 (fig. 4).

 

Fig. 4. Potasio excretado por grupos de animales experimentales.

A: p = 0,0442. B: p = 0,0401. C: p = 0,12.

 

10. Estudios histológicos:

En los estudios realizados a todas las piezas, que en este caso fueron los riñones izquierdo y derecho de todas las ratas, se buscaron alteraciones morfológicas que explicaran el por qué de los resultados expuestos anteriormente.

Se comprobó que los riñones de las ratas control y los de experimentación con FCE no mostraron ningún cambio de respuesta inflamatoria al nivel tubular proximal (figs. 5 y 6).

Fig. 5. Muestra de un animal perteneciente al grupo que se le administró kanamicina más la dosis profiláctica del FCE (cortes de tejido renal de animales de experimentación).

Fig. 6. Imagen perteneciente a un animal del grupo control negativo (cortes de tejido renal de animales de experimentación).

Llama la atención, en estos 2 grupos que los túbulos proximales no presentaron cambios de lesión, sin embargo fue evidente en ratas que se le inyectó solo kanamicina; estas presentaron una vacuolización hidrópica del epitelio tubular proximal que llegó hasta la necrosis en la mayoría de los animales. Estos resultados fueron demostrados mediante fotografías (fig. 7).

Fig. 7. Imagen de las lesiones tubulares proximales en el grupo de animales que recibieron tratamiento solo con kanamicina (cortes de tejido renal de animales de experimentación).

 

Discusión

El empleo de la kanamicina frente a los microorganismos gramnegativos por un período de 10 d favorece la aparición de complicaciones renales al alterar la filtración y reabsorción del órgano y, por consiguiente, favorece la acumulación de productos tóxicos en el organismo. Sin embargo, al emplear el FCE se impidió que se lesionaran los túbulos proximales cuando se une el AMG a los fosfolípidos de las membranas celulares, manteniendo a los riñones íntegros morfofuncionalmente durante y después del tratamiento con antibiótico.^8,9

El flujo plasmático renal se vio afectado en el grupo tratado con kanamicina, por deficiente reabsorción de sales que tuvieron los túbulos proximales y esto desencadena una respuesta regulatoria, descritas por Guyton,⁹ en el complejo yuxtaglomerular.¹⁰

Cuando se confrontaron estos resultados con los de otros investigadores que han estudiado la IRA de causa tóxica coincidieron en su gran mayoría, pues la estimulación de la secreción de renina con la secundaría conversión en angiotensina I y luego en angiotensina II y la secreción de aldosterona, contribuye a la disminución del flujo renal por una vasoconstricción ocurrida como respuesta al hecho antes mencionado.¹¹

La protección desarrollada por el FCE se hizo evidente en todo momento, pues su aplicación permitió que no se modificara ninguna de las variables medidas.

La intensidad de filtración glomerular presentó cambios en el grupo tratado con el AMG, que fueron secundarios a los eventos establecidos experimentalmente en el estudio y comprobados con la literatura revisada,¹² cuyas etapas pueden explicarse como sigue: primero se producen lesiones inflamatorias de las células epiteliales proximales, luego con el tiempo ocurre una decamación de las células tubulares las cuales al caer dentro de la luz se aglomeran y forman los cristales que pueden ir con glóbulos rojos, blancos, neutrófilos y macrófagos. Esos infiltrados que forman los cristales o cilindros van a producir cambios dentro de la presión intraglomerular y a la larga van a producir daño del glomérulo que empeora de manera progresiva.

Las altas concentraciones plasmáticas de creatinina contribuyeron a confirmar que el grupo experimental tratado con AMG estaba evolucionando definitivamente a una IRA, como sucede en 50 % de estos casos, según investigaciones realizadas por autores norteamericanos.¹³ Estos resultados motivaron a pensar que la disminución de la filtración ocasionó una retención y esto es la base del aumento. A diferencia de este hallazgo la administración del FCE favoreció que no ocurriera esta alteración en el otro grupo que se inyectó con kanamicina, porque su excreción se mantuvo similar a los controles negativos.

Como era de esperar, al analizar el comportamiento de la creatinina en el aclaramiento, se confirma que este producto de desecho del metabolismo era esencialmente modificado cuando se producían lesiones tubulares de este tipo, planteamiento que se refuerza al ver cómo los 2 grupos restantes de la investigación se comportaron parecidos y de manera favorable. Hoy se plantea que es un parámetro vital para el diagnóstico y pronóstico de esta enfermedad, coincidiendo con criterios de otros investigadores.¹⁴

Una de las alteraciones principales que caracterizan la nefritis tóxica es el desequilibrio que ocurre con el sodio, secundario al deterioro tubular y por consiguiente ocasiona trastornos en la reabsorción, produce pérdida del ion por la orina que a largo plazo ocasiona la disminución en sus concentraciones plasmáticas.¹⁵

Los resultados experimentales confirmaron el planteamiento expuesto. Se comprobó que las concentraciones plasmáticas de sodio del grupo que recibió el nefrotóxico fue menor que en los restantes animales, por causa de las pérdidas en la orina al igual que de bicarbonato, glucosa y aminoácido producida por la inhibición tubular proximal existente.

También estuvo alterada la excreción de sodio, que es considerado el parámetro más sensible e importante en una NTA, para lo cual existen pruebas de laboratorio específicas que verifican sus modificaciones.^16,17

Es evidente que en el trabajo realizado, el grupo que recibió la kanamicina sin el FCE fue muy perjudicado en cuanto a su función renal; un dato más de utilidad que fundamenta esta idea fue el encontrar una excreción reducida de potasio y niveles plasmáticos elevados. Esta situación se sigue muy de cerca en la práctica médica por las alteraciones fisiopatológicas que es capaz de desencadenar en el organismo de no corregirse de inmediato, por tanto es considerado además de un signo de fallo renal, una complicación.

Todo lo antes expuesto fue confirmado por el estudio histológico de los riñones del total de los animales que constituyeron la muestra. Microscópicamente se evidenció que las piezas de los controles negativos y los de experimentación con FCE no mostraron ningún cambio de respuesta inflamatoria. Se comprobó una vez más el efecto protector y reconstituyente celular del factor.^18,19

Los resultados coincidieron íntegramente con otras investigaciones revisadas de lesión tubular y necrosis tóxica, caracterizadas por intensa eosinofilia e infiltración mononuclear extensa al nivel de los túbulos proximales, las células necrosadas se descaman en la luz y se calcifican, puede aparecer vacuolización y degeneración hidrópica y en ocasiones pueden aparecer cristales de oxalato en la luz, a diferencia de las lesiones isquémicas que por lo general se presentan en parches. En el examen histológico la NT también puede ser inespecífica.²⁰

En la investigación realizada se demostró que la kanamicina es altamente nefrotóxica, capaz de llevar a una IRA, pero empleando el FCE como protector no hay por qué renunciar a esta.

Protective effect of epidermal growth factor in Kanamycin-induced toxic nephritis

Summary

The objective was to determine if epidermal growth factor with its regenerating and protective function, was capable of protecting kidneys from toxic effect of kanamycin. To this end, a prospective experimental research study on animals was designed. They were divided into three groups, one was administered antibiotic in a way similar to humans; the second group was given the antibiotic plus a prophylactic one-dose of the factor, and the third group was the negative control. At the beginning and at the end of the study, renal function was assessed and a histological study was performed on the three groups.  All the quantitative variables were statistically analyzed to find significance among the groups.  It was observed that the negative control and the group receiving the factor had a similar behaviour, but the group under antibiotic treatment behaved differently. The factor was a protector of proximal nephrone.

Key words:  Toxic nephritis, kanamycin, epidermal growth factor.

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Recibido: 15 de diciembre de 2006.  Aprobado: 12 de enero de 2007.
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