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INTRODUCCIÓN
A nivel industrial la utilización de enzimas se ha ido incrementando a lo largo del tiempo, a medida que se han optimizado sus procesos de producción, estabilización y condiciones operativas, de la mano de la minimización de los costos asociados a su uso y de la sustentabilidad ambiental. En el caso de la industria es frecuente, que la utilización de enzimas sea considerada recién cuando se ha agotado el arsenal de reacciones químicas disponibles para un objetivo dado, aunque el uso de enzimas conlleva numerosas ventajas (Olkiewicz y col., 2021). Esto se debe, a que en muchos casos se desconocen enzimas con las actividades requeridas. Por tal razón, el descubrimiento y la explotación de nuevos tipos de enzimas, el mejoramiento de sus propiedades, y la optimización de sus procesos (Capparelli y Lodeiro, 2017), se han convertido en nuevos retos de la modelación matemática.
En la actualidad, son principalmente utilizadas en aplicaciones técnicas, para la catálisis de procesos relacionados a la industria alimentaria, cosmética, farmacéutica, síntesis química, investigación y desarrollo (Capparelli y Lodeiro, 2017), o más recientemente en la química verde, como la producción de biocombustibles (Gojun y col., 2019; Olkiewicz y col., 2021). A pesar de ello, algunas áreas, como los procesos a gran escala con enzimas inmovilizadas apenas está comenzando (Narayanan y col., 2017).
El modelado matemático es un proceso clave para describir el comportamiento de las redes biológicas (Kim y col., 2018) y es una herramienta de gran importancia para describir y predecir el comportamiento de un bioproceso (Marasović y col., 2017), primero a escala de laboratorio, para luego escalar a nivel piloto o industrial (González, 2018). La matematización transforma el modelo real en un modelo matemático que consta de determinadas ecuaciones. Trabajar matemáticamente (calcular, resolver ecuaciones, etc.) produce resultados matemáticos, que se interpretan en el mundo real como resultados reales (Veeramuni, 2019).
La naturaleza no lineal de las reacciones enzimáticas y la gran cantidad de parámetros que involucra, han causado problemas importantes con respecto a la simulación eficiente de esas reacciones (Rajendran y col., 2017), (Meena y col., 2010). La estimación precisa de los principales parámetros cinéticos enzimáticos como Km (constante de Michaelis) y Vmax (Velocidad inicial máxima) derivados de la ecuación de Michaelis-Menten es imprescindible en la biología moderna ya que muchas de las reacciones enzimáticas pueden ser modeladas con esta ecuación (Marasović y col., 2017), la cual ha sido utilizada ampliamente por más de un siglo para estimar los parámetros cinéticos enzimáticos a partir de las curvas del avance de la reacción (Choi y col., 2017; Ingalls, 2018; Herrera y col., 2019). La linealización de ecuaciones cinéticas es una práctica ampliamente establecida para determinar estos parámetros en la catálisis química y enzimática, aunque con frecuencia puede dar estimaciones engañosas. El uso de técnicas de ajuste por mínimos cuadrados no lineales también se usa regularmente, pero puede ser poco fiable cuando se tienen valore atípicos (Marasović y col., 2017). Nuevos métodos y estrategias de mayor robustez han sido desarrollados en los últimos años, con el fin de aumentar el ajuste de los parámetros experimentales con los modelos formulados.
Por ello, en la presente investigación se recopiló una gran cantidad de investigaciones con el objetivo de conocer el estado del arte en esta área del conocimiento, resaltando los hallazgos más exitosos y promisorios publicados recientemente, y de tanta importancia para los procesos químicos, biológicos, bioquímicos, sus industrias relacionadas y las áreas de desarrollo a futuro, y así seguir avanzando en las técnicas, procedimientos y tecnologías, que emplean la modelación matemática como herramienta para la minimización de tiempo y costos operativos, con un mínimo impacto al medio ambiente, y la evaluación, diseño y seguimiento de las reacciones enzimáticas a escala experimental, piloto e industrial.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda sistemática de publicaciones recientes entre los años 2015 y 2021 en bases de datos reconocidas: ScienceDirect, PudMed, Scopus, SciELO, Redalyc y Google Scholar, teniendo en cuenta los artículos que tuvieran en algún campo las palabras claves de esta investigación, en inglés: Enzyme kinetics, Mathematical Models, Modeling, Michaelis-Menten, y español: Cinética enzimática, Modelos Matemáticos, Modelación, Michaelis-Menten. Utilizando adicionalmente los operadores boleanos “y” u “o” (Martínez, 2014). A partir de estas publicaciones se elaboró el presente artículo de revisión, y para los trabajos más específicos, una tabla resumen con la información más relevante de cada investigación: referencia, tipo de proceso y reacción, condiciones de operación evaluadas en la investigación, modelo(s) matemático(s), procesamiento de los datos y resultados. Utilizando estos datos, se llevó a cabo un análisis cualitativo/comparativo de los enfoques y contribuciones de la literatura seleccionada, y así verificar el estado del arte de la aplicación de modelación matemática en la cinética enzimática.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
3.1 Procesos y condiciones operativas
Los procesos que involucran reacciones enzimáticas son muy variados, y aún más, las diversas condiciones operativas que pueden establecerse para lograr obtener los resultados esperados. Una de las características que resulta común en las investigaciones en el área de la modelación matemática en general, y particularmente en la cinética enzimática, es la simplificación de los sistemas (bastante complejos, como los planteados en el trabajo de Orbegoso, (2016)) asumiendo la invariabilidad de algunos parámetros (constantes), sistemas continuos, semi-continuos o por lotes en estado estacionario, balances de masa considerando reactores y mezclas ideales, distribución homogénea del biocatalizador dentro del reactor, desactivación de la resina despreciable, entre muchas otras variables (Narayanan y col., 2017; da Silva y col., 2020), lo que origina que un pequeño cambio de condiciones genere una investigación y resultados completamente diferentes, para un mismo sistema de reacción, lo que puede evidenciarse en las investigaciones citadas en la Tabla 1.
Tabla 1 Resumen de algunos estudios recientes de la modelación matemática para la cinética enzimática
| Albernas-Carvajal y col., (2016) | Cinética de la obtención de etanol mediante sacarificación y fermentación simultánea del bagazo. | Los experimentos se desarrollaron empleando un diseño factorial completo 23. Variables: temperatura y carga enzimática y concentración de sólidos. | Expresión cinética propuesta por Phillippidis y col., (1992) Ecuaciones diferenciales. | Resolución del sistema de ecuaciones diferenciales mediante el algoritmo de Runge-Kutta-Fehlberg (RKF). | El valor del etanol obtenido experimentalmente y determinado por método cromatográfico es similar al valor del etanol obtenido por el algoritmo (RKF). |
| Amaya y Téllez, (2020) | Síntesis de galacto-oligosacáridos (GOS) en la elaboración de una bebida láctea fermentada simbiótica utilizando β-galactosidasa | Diferentes concentraciones iniciales de lactosa. Diferentes relaciones enzima/lactosa. | Modelo de Monod. Balances de reacción. | MATLAB. Análisis estadístico: bondad de ajuste y residuos. Análisis estadístico con el Software IBM SPSS STATICS 25®. Prueba no paramétrica (U de Mann Whitney) para analizar los datos de aceptación. Pruebas de preferencia con estadístico binomial acumulado. | Modelo de Monod, para ajustar los datos experimentales. La validación experimental de la reacción enzimática dio como resultado un porcentaje de error de 19,7% en el contenido de GOS con respecto al calculado a partir del modelo propuesto. |
| Calderon (2017) | Fermentación microaerofílica de bacterias de la especie |
Fermentación de piña madurada, con el microorganismo |
Se estudiaron ocho modelos cinéticos no estructurados. | Los parámetros se estimaron a partir del ajuste de los datos experimentales mediante regresiones no lineales. | Los modelos de Haldane y Amrane y Prigent fueron los que mejor se ajustaron a los datos experimentales. |
| Faraji y col., (2018) | Biosíntesis de lignina | Modelos matemáticos para álamo negro ( |
Sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias. Análisis de balance de flujo. Método de minimización del ajuste metabólico. | Simulación en Monte Carlo. | Se observan distintas características reguladoras, espaciales y topológicas. La vía de biosíntesis de lignina propuesta no es capaz de explicar los datos de laboratorio específicos de cada planta, por lo que debe tenerse en cuenta la necesidad de un modelo específico para cada una. |
| Gallegos (2020) | Fermentación ácido-láctica mediante un enfoque Termodinámico con |
Diferentes temperaturas y pH variable. | Modelo matemático con enfoque termodinámico propuesto por Heijnen para las dos rutas metabólicas que puede seguir el Lactobacillus delbrueckii bajo condiciones anaerobias y de saturación. Modelo con enfoque termodinámico basado en el concepto de pseudo estados de reacción. Coeficiente de actividad de la glucosa determinado por el método modificado UNIFAC | Método numérico de Euler implícito resuelto a partir del uso del complemento de Visual Basic de MSExcel. | El modelo termodinámico describe adecuadamente el crecimiento del Lactobacillus delbrueckii frente a limitación de glucosa, pero no es capaz de describir adecuadamente la influencia de la generación y acumulación de ácido láctico en la inhibición del crecimiento del Lactobacillus delbrueckii para la fermentación ácido láctica. |
| Gojun y col., (2019) | Síntesis de biodiesel catalizado por lipasas extraídas de |
Diferentes reactores (plástico y vidrio) Configuraciones de alimentación al reactor. Tiempo de residencia. Concentración de metanol. Concentración de enzimas. | Modelo 2D para la transesterificación. Se consideró: convección en la dirección del flujo (x), difusión en dos direcciones (x e y) y cinética de Michaelis-Menten. Ecuaciones: Enzima, aceite, ácidos grasos y metanol en las fases acuosa y grasa. Coeficiente de difusión estimado con la correlación empírica de Young. | Estimación de parámetros cinéticos: Análisis de regresión no lineal. Estimación de los valores numéricos ajustando el modelo cinético a los datos experimentales: Software SCIENTIST. Simulación y verificación del modelo del reactor: Códigos de Mathematica 10. Resolución de ecuaciones diferenciales parciales. Software COMSOL Multiphysics 4.3b. | El modelo matemático propuesto predijo de manera adecuada la transesterificación catalizada por enzimas. La simulación del modelo matemático indica que el tiempo de residencia es el parámetro de proceso más significativo. |
| Grytsay (2016) | Metabolismo de la aterosclerosis | Se estudia el funcionamiento del sistema sanguíneo polienzimático prostaciclina-tromboxano y la influencia de un nivel de “colesterol malo”, es decir, lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se analizó la influencia de la concentración de moléculas de grasa en la hemostasia de la sangre en los vasos sanguíneos. | Se construyó el modelo matemático del proceso metabólico de la entrada del “colesterol malo” a la sangre | Método numérico. Construyeron curvas cinéticas para los componentes del sistema, los diagramas de bifurcación periódica de fase, los atractores para varios modos y la sección transversal de Poincaré y la imagen de un atractor extraño. Calcularon los espectros completos de los índices de Lyapunov, las divergencias, las entropías KS, los horizontes de previsibilidad y las dimensiones de Lyapunov de la fractalidad de atractores extraños. | Los resultados obtenidos aclaran el proceso metabólico de la hemostasia y generan conclusiones sobre las conexiones estructural-funcionales que afectan la aparición de aterosclerosis en los vasos sanguíneos. |
| Ismail y col., (2017) | El biosensor amperométrico constó de un electrodo y una capa relativamente delgada de una enzima que se aplicó sobre la superficie del electrodo. | Espesor de la enzima (difusión). Efecto del número de Damkohler sobre la densidad de corriente, la concentración de sustrato y la concentración de producto. | Ecuación de Michaelis-Menten. El modelo desarrollado se basa en una ecuación de difusión no estacionaria que contiene un término no lineal relacionado con la reacción enzimática. | El modelo matemático se resolvió analítica y numéricamente y se simuló en el software MATLAB® v2016b utilizando la función pdepe del solucionador de ecuaciones diferenciales parciales. | El modelo numérico se validó con datos de una publicación anterior que consideró un biosensor amperométrico. |
| Khemacheewakul y col., (2021) | Proceso de biotransformación por lotes de ( |
Se analizó el efecto activador del tampón de fosfato. | Seis ecuaciones diferenciales ordinarias originadas de seis ecuaciones cinéticas. | Subrutinas personalizadas en Microsoft Visual Basic para Aplicaciones (VBA) 6.3 para Microsoft EXCEL. Parámetros: minimización de la suma de cuadrados residual total (RSST). Criterio de búsqueda de convergencia de menos del 1% de RSST. Se calcularon el error cuadrático medio y el coeficiente de determinación (R2). | Nuevo modelo matemático que incorpora el efecto de activación, usando tampón de fosfato, pudo predecir y validar los sistemas de biotransformación por lotes de PAC razonablemente bien y podría allanar el camino para modelajes en procesos más complejos. |
| Liang y col., (2019) | Hidrólisis enzimática en la producción de etanol celulósico | Hidrólisis enzimática de la celulosa a largo plazo (>48 h). Condiciones de reacción: concentración inicial de sustrato, de producto, alimentación de enzima y tiempo. Se analizó las relaciones entre los parámetros en el modelo HCH-1 y la conversión del sustrato. | Modelo HCH-1 (Holtzapple-Caram-Humphrey-1) modificado para describir la hidrólisis de celulosa enzimática integrada. Comparación del modelo de HCH-1 modificado con los propuestos en la bibliografía. | Simulación gráfica. Métodos numéricos. Análisis de sensibilidad. Diferentes rutinas del programa MATLAB. | El modelo de HCH-1 predijo adecuadamente la hidrólisis de celulosa en 10 días para diversas condiciones experimentales. Al comparar con los modelos de la literatura se obtuvo que el modelo de HCH-1 modificado proporcionó el mejor ajuste. |
| Méndez (2016) | Producción de polihidroxialcanoatos empleando la bacteria Burkholderia cepacia B27 a partir de ácidos grasos | Se evaluaron dos tipos de trenes de inóculo, uno para los experimentos a escala matraz y por otro lado el correspondiente a los desarrollados en biorreactor a escala laboratorio. Variación en la concentración de aceite vegetal. Variación en la concentración de sulfato de amonio. | Ecuación de Monod. Balances de masa. El efecto inhibitorio de los sustratos fue representado por la ecuación propuesta por Luong. | Los parámetros de las ecuaciones del modelo matemático fueron estimados por la minimización de la suma de las diferencias cuadráticas (SDC). El programa de búsqueda para la estimación de los parámetros cinéticos fue desarrollado en Matlab®. Para evaluar la validez del modelo se estimó la precisión de los datos simulados con el método de coeficientes de eficiencia Nash-Sutcliffe. | Se desarrolló un modelo matemático cuyo ajuste teniendo en cuenta el efecto inhibitorio y limitante de los sustratos, fue satisfactorio |
| Ramos-Sánchez y col., (2018) | Producción de celulasas por una cepa de |
Variación de temperatura. Diferentes intervalos de tiempo. | Ecuaciones cinéticas para: crecimiento celular, síntesis de nueva biomasa, consumo de sustrato, síntesis de la enzima. Balances de masa. | Ajuste no lineal de los parámetros mediante MATLAB. | El modelo es perfectamente aplicable para describir la cinética de la producción de celulasas bajo ciertas condiciones |
3.2 Parámetros, ecuaciones y medición
En la mayoría de los estudios que involucran la modelación y simulación de cinéticas enzimáticas se ejecuta, implícita o explícitamente, un procedimiento metodológico similar, que ha sido muy bien esquematizado por Manheim y col., (2019), en cinco pasos: (i) selección del o de los modelo(s) cinético(s) y recolección de datos experimentales, (ii) Calibración del o de los modelo(s) cinético(s), (iii) Comparación de los modelos y selección del mismo, (iv) prueba de hipótesis y análisis de correlación y (v) análisis de sensibilidad global.
Las ecuaciones y/o parámetros tomados en cuenta frecuentemente para la modelización de biorreactores enzimáticos son: difusión, coeficientes y velocidad de transferencia de masa interna y externa, volumen y área superficial de las partículas, coeficiente de partición, conversión del reactante límite, concentración de los compuestos, sustancias o elementos involucrados en la reacción (necesarios para el cálculo de los coeficientes de transferencia de masa) y sus concentraciones iniciales, así como la ecuación de velocidad de reacción (cinética de Michaelis-Menten o Monod), que dependerá del tipo de mecanismo en estudio, la velocidad de reacción máxima directa e indirecta y constantes como la de Michaelis-Menten, inhibición y equilibrio de reacción, como se puede evidenciar en las publicaciones de da Silva y col., (2020), Narayanan y col., (2017), Ismail y col., (2017), Senthamarai y Ranjani, (2018), entre otros autores.
Una técnica muy empleada para los complejos sistemas de reacciones enzimáticas es la simplificación de los modelos matemáticos, donde se transforma el sistema original a otro, que involucraría un número menor de parámetros o variables (Akgül y col., 2020).
Un caso particular que se ha estudiado en años recientes son los modelos de redes metabólicas. La presencia de una enzima específica en el genoma implica que una célula tiene la capacidad metabólica de la biotransformación correspondiente (Saa y Nielsen, 2017; Sriyudthsak y col., 2016). A pesar que los sistemas bioquímicos se encuentran entre las áreas de aplicación más antiguas del modelado matemático, el repertorio de opciones a lo largo de más de cien años ha ido en crecimiento, por lo que aún queda mucho por investigar (Voit, 2017).
3.3 Modelación matemática y resolución
El modelado matemático de procesos enzimáticos juega un papel importante en los sistemas bioquímicos y biológicos. Estudiar y analizar el comportamiento dinámico de tales modelos a menudo necesita algunas técnicas para lograr la reducción del mismo (Akgül y col., 2020).
Al analizar matemáticamente la cinética enzimática se generan a menudo expresiones algebraicas complejas, incluso en los procesos más simples. Dicho sistema, en general no lineal, puede transformarse en uno lineal con la condición de que la concentración inicial de la enzima sea mucho mayor que la concentración del sustrato. Las ecuaciones no lineales pueden resolverse mediante el método de transformación diferencial y las características relacionadas a la dinámica enzimática pueden expresarse mediante ecuaciones diferenciales (Fan y col., 2018), las que han sido utilizadas tradicionalmente (Kang y col., 2017). La resolución de estos sistemas utilizando el método de cálculo tradicional para realizar el cálculo inferencial, tomaría demasiado tiempo y esfuerzo, por lo que el álgebra computarizada resulta una técnica poderosa que ayuda a lidiar con estas expresiones tan complejas.
El uso de ecuaciones diferenciales ordinarias permite analizar varios aspectos de la dinámica enzimática, como la estabilidad asintótica. Sin embargo, ignora las fluctuaciones del sistema de reacción enzimática debido al ruido intrínseco y, en cambio, se centra en la dinámica promediada (Kang y col., 2017). Por ello, Lok y col., (2015), Kang y col., (2017), Choi y col., (2017) y Akgül y col., (2020), entre otros autores, proponen aproximaciones a partir de un enfoque alternativo de sistema de reacción estocástica en un contexto de estado cuasi estacionario (QSSAs, por sus siglas en inglés).
En este sentido, Burke (2018) menciona que reconocidos investigadores, han contribuido de manera significativa en el campo del modelaje matemático de la cinética enzimática bajo la suposición QSSA expandiéndola a diferentes condiciones operativas.
Por otra parte, las soluciones gráficas también son muy empleadas, sobre todo para la estimación de los parámetros Km y Vmax derivados de la ecuación de Michaelis-Menten. Algunos de estos modelos de linealización son: gráfico de Lineweaver-Burke (empleado por Ariyawansha y col., (2018) en su investigación), gráfico de Eadie-Hofstee y gráfico de Hanes-Wolfe. Estas gráficas resultan muy ilustrativas y útiles para analizar el comportamiento de las enzimas, pero comparten un problema: los datos transformados generalmente no satisfacen los supuestos de regresión lineal (Marasović y col., 2017). De allí que recientemente Marasović y col., (2017) proponen un estimador robusto de regresión no lineal basado en la función modificada biponderada de Tukey, el cual permite ajustar un modelo a los datos experimentales, para que los resultados sean más resistentes a los valores extremos y relativamente consistentes.
Da Silva y col., (2020), resolvieron los algoritmos por métodos iterativos, reportando un buen ajuste entre los datos experimentales y el modelado. Narayanan y col., (2017) utilizan el método de descomposición de Adomian modificado, para resolver el modelo no lineal de un biocatalizador enzimático inmovilizado, indicando que dichos resultados analíticos son más descriptivos, fáciles de visualizar y permite optimizar los parámetros cinéticos obtenidos. Resultados similares obtuvieron Saranya y col., (2016), quienes desarrollaron por primera vez según su conocimiento, un modelo matemático para una celda de combustible de glucosa enzimática sin membrana con transferencia directa de electrones.
Alrabaiah y col., (2020), analizaron la existencia de soluciones semianalíticas para un modelo de cinética enzimática propuesto, mediante herramientas de la teoría del punto fijo. Este autor y sus colaboradores obtuvieron estos resultados con la ayuda de la transformada de Laplace y el método de descomposición de Adomian.
Algunos softwares de álgebra informática, como MAPLE, MACSYMA, REDUCE y SCRATPAD pueden ser utilizados para la resolución matemática de este tipo de ecuaciones (Fan y col., 2018). En el mismo orden de ideas, Dale y col., (2020), Ismail y col., (2017) y Djaalab y col., (2019), utilizaron MATLAB como herramienta en la programación y simulación de la ecuación cinética de Michaelis-Menten.
Finnigan y col., (2019), utilizaron una secuencia de comandos de Phyton en su investigación. Choi y col., (2017), trabajaron con paquetes del software “R” para ejecutar una inferencia bayesiana basada en el modelo QSSA.
Como se observa en algunas de las publicaciones resumidas en la Tabla 1, las simulaciones de Monte Carlo son cada vez más utilizadas para evaluar las incertidumbres en este tipo de investigaciones, en este sentido, Krausch y col., (2019), muestra por qué las simulaciones de Monte Carlo brindan una descripción más precisa de la incertidumbre de estos parámetros, y en segundo lugar, proponen un método muy robusto y sencillo para encontrar diseños experimentales óptimos utilizando simulaciones de este tipo, el que, aunque es computacionalmente costoso, es un método es fácil de implementar y paralelizar.
3.4 Desafíos actuales y futuros
A pesar de los grandes avances en esta área de investigación muchas de las reacciones enzimáticas siguen teniendo un costo de producción proyectado significativo, como, por ejemplo, para la conversión biológica de biomasa en combustibles y productos químicos, lo que motiva a seguir investigando para mejorar las tecnologías actuales a fin de reducir costos y maximizar la producción (Lischeske y Stickel, 2019).
Obut y Bahar (2019), indican que las reacciones de oxidación/reducción catalizadas por enzimas con transferencia de electrones a través de un circuito podrían utilizarse para la producción de energía electroquímica y otras aplicaciones. Por lo que, actualmente, ya están disponibles comercialmente como es el caso de Sivasamy y col., (2016).
Recientemente, los avances en la bioquímica sintética han dado como resultado una gran cantidad de reacciones enzimáticas hipotéticas “novedosas” que no se corresponden con genes que codifican proteínas, por lo tanto, se les consideran “huérfanos”. Un gran número de enzimas metabólicas conocidas, también son huérfanas, lo que deja importantes lagunas en los mapas de la red metabólica. Por ello, Hadadi y col., (2019), han desarrollado el método computacional BridgIT, el cual identificó enzimas potenciales de reacciones huérfanas y casi todas las transformaciones bioquímicas teóricamente posibles.
En el campo de la salud, la modelación matemática se está usando para investigar los mecanismos homeostáticos, las interacciones gen-ambiente y el mapeo genotipo-fenotipo, lo que a futuro podrá permitir acceder a una medicina más precisa y personalizada (Nijhout y col., 2015). Drew (2021), planteó un modelo para la evolución sistémica de sustancias psicoactivas y su estado de unión a receptores neuronales. Sus resultados pudieran ayudar para el control de una adicción.
Actualmente, en la Universidad de Princeton, Princeton University, (2020) se encuentran estudiando, mediante modelación matemática, el comportamiento de las enzimas sobre las células. Esta es un área de gran importancia que debe seguir desarrollándose, y que, en un futuro, seguramente mejorará y aumentará de forma radical la esperanza de vida del ser humano.
CONCLUSIONES
Se evidenció que la mayoría de los modelos matemáticos desarrollados parten de la ecuación cinética de Michaelis-Menten y de sus parámetros asociados, mecanismos de reacción, ecuaciones de transferencia de masa, difusión, coeficientes de partición, concentración de las sustancias o compuestos involucrados, conversión o grado de avance, entre otras variables. La singularidad y complejidad de cada investigación es consecuencia directa de las simplificaciones asumidas, las condiciones operativas evaluadas y los métodos utilizados para la resolución de estos sistemas, lo que hace compleja su comparación o implementación de manera estandarizada. En la mayoría de los casos, las expresiones generadas son ecuaciones diferenciales ordinarias y para aquellos procesos donde estas ecuaciones no sean las más adecuadas para describir el sistema se ha utilizado un enfoque alternativo de sistema de reacción estocástica en un contexto de estado cuasi estacionario. La resolución matemática de los modelos generados puede llevarse a cabo a partir de diferentes metodologías y utilizando software diseñados y comercializados para tal fin. A pesar de la gran diferencia metodológica entre las publicaciones analizadas, se puede concluir que, en todos los casos bajo estudio, los modelos planteados se ajustaron a resultados experimentales o se observó concordancia al utilizar diferentes métodos de resolución matemática. Estos resultados aportan una valiosa información en la mejora de procesos y en el diseño de equipos, minimizando costos y tiempo de experimentación a través de metodologías más amigable con el medio ambiente.
