Trabajos originales

Instituto Superior de Medicina Militar “Dr. Luis Díaz Soto”

El síndrome metabólico como factor de riesgo para la disfunción endotelial

My. Ángel Arpa Gámez,1 My. Odalys González Sotolongo,2 Cap. Eduardo Roldós Cuza,3 Dr. Alexis Borges Helps3 y 1er Tte. Rilder Acosta Vaillant4

Resumen

La disfunción endotelial, etapa previa en el proceso aterosclerótico, está influida por diversos factores de riesgo que también se relacionan con el síndrome metabólico. La vasodilatación por flujo es una prueba clínica útil en la valoración de la disfunción endotelial. Se propuso relacionar el síndrome metabólico como factor de riesgo de disfunción endotelial. Se diseñó un estudio de observación al tipo caso-control y se creó un grupo de estudio constituido por 50 sujetos con síndrome metabólico según los criterios del Adult Treatment Panel III y un grupo control con sujetos sin síndrome metabólico. Se les realizó a ambos grupos una prueba de vasodilatación por flujo. De los pacientes con síndrome metabólico (51 sujetos), 43 presentaban disfunción endotelial, mientras que de 40 casos sin síndrome metabólico, solo 4 presentaban disfunción endotelial (chi cuadrado: p < 0,01). El grupo de sujetos con disfunción endotelial eran de mayor edad, con mayor circunferencia abdominal e índice de masa corporal, valores más elevados de tensión arterial, glicemia, colesterol y triglicéridos y menor cifras de HDLc, con diferencias de medias siempre significativas. Una prueba de regresión lineal múltiple demostró relación significativa entre la circunferencia abdominal (B: -0,303; p= 0,002) y la tensión arterial sistólica (B: -0,582; p < 0,01) y diastólica (B: -0,239; p= 0,044) con la disfunción endotelial. A mayor expresividad clínica del síndrome metabólico (número de criterios), la magnitud de la disfunción endotelial se incrementó (p < 0,05). El síndrome metabólico constituye un factor de riesgo de disfunción endotelial y por tanto, de daño aterosclerótico futuro.

Palabras clave: Disfunción endotelial, síndrome metabólico.

En la última década ha quedado bien claro que el endotelio no es simplemente un contenedor inerte de sangre,1 sino que puede ser considerado un órgano endocrino al sintetizar y secretar diversos mediadores químicos con múltiples funciones.

El término disfunción endotelial (DE) hace referencia a cualquier alteración de la fisiología del endotelio que produzca una descompensación de las funciones reguladoras que este realiza y se considera la causa principal del desarrollo y la progresión del proceso aterosclerótico.2 Es probable que el estado de la función endotelial refleje la propensión de un individuo a desarrollar enfermedad aterosclerótica clínica.3 Es un hecho que la DE ocurre en respuesta a la presencia de diversos factores de riesgo coronario.4

Múltiples mecanismos han sido invocados en la génesis de la DE. Se ha reportado una pérdida de la actividad de la sintetasa de ON dependiente del endotelio como resultado del envejecimiento.5 La insulinorresistencia también se ha señalado como causa de DE a través de productos metabólicos derivados del tejido graso, hormonas y citoquinas;6 dentro de ellas la grelina, la GH , la leptina y la adiponectina.7 En la diabetes mellitus se invoca la función de la proteinkinasa C al activar sistemas enzimáticos oxidativos que deterioran la síntesis de ON.8

En la investigación clínica se utiliza la alteración de la reactividad vascular dependiente del endotelio como sinónimo de DE.9 Cuando la dilatación se produce en respuesta a agentes que estimulan la secreción de ON, se designa como vasodilatación dependiente de endotelio, mientras que la respuesta a relajantes directos del músculo liso vascular se denomina vasodilatación no dependiente de endotelio. Se han descrito diversas técnicas no invasivas para la valoración de la función endotelial, entre ellas, las que se apoyan en el ultrasonido para detectar las alteraciones de la vasorreactividad arterial ante diversos estímulos.

De todo lo revisado se pueden señalar 2 aspectos de interés, que pueden asumirse como hipótesis para el presente trabajo. Primero, que el síndrome metabólico (SM), al abarcar una serie de alteraciones asociadas patogénicamente con la DE , debe considerarse un factor predisponerte para la ocurrencia de esta. Segundo, que la determinación por medios no invasivos y al alcance del clínico de la DE permite un diagnóstico precoz, y en una etapa reversible, del proceso aterosclerótico y por tanto, pudiera ser útil en la valoración de la repercusión del daño vascular entre los sujetos con SM.

Métodos

Se diseñó un estudio prospectivo de corte transversal, tipo caso-control, para el cual se tomó como universo los sujetos atendidos en el examen médico control de salud (EMCS) del Instituto Superior de Medicina Militar (ISMM) “Luis Díaz Soto”. Se conformaron 2 grupos. El primero, considerado grupo de estudio, quedó constituido por aquellas personas que cumplían los criterios de SM según el Adult Treatment Panel III (ATP III).10 El segundo grupo o grupo control lo conformaron los casos, también procedentes del EMCS y que portaran los números 5 y 15 en la lista con que son presentados al chequeo.

A ambos grupos se les recogieron diferentes variables clínicas (circunferencia abdominal, peso, talla, índice de masa corporal, tensión arterial) y de laboratorio (glicemia, colesterol, triglicéridos, HDLc) en una planilla creada al efecto

Además se realizó, a los individuos de ambos grupos, una prueba de vasodilatación por flujo, siguiendo un protocolo similar al de las guías publicadas a tal efecto.11 Tras un período de 10 min de reposo en decúbito, se localizó la arteria braquial entre 3 y 5 cm por encima del pliegue cubital en un plano longitudinal. Una vez obtenida una imagen óptima, se realizó una medición basal que resultó de la media de 4 mediciones en varios puntos del diámetro arterial. Posteriormente se colocó una compresión en el brazo de 300 mmHg durante 4 min. Al soltar la compresión se midió, 1 min después, el nuevo diámetro, siguiendo la misma metodología que en la medición basal. El cambio porcentual entre el diámetro al soltar la compresión (D2) y el basal (D1) se denominó vasodilatación dependiente del endotelio (VDE):

VDE= ([D2 - D1]/D1) x 100

Diez minutos después, cuando la arteria volvía a su situación basal, se administraban 0,5 mg de nitroglicerina sublingual y 4 min después se volvió a tomar una medición del diámetro de la arteria braquial por el mismo procedimiento. El cambio porcentual entre el diámetro tras la nitroglicerina (D3) y el basal (D1) se denominó vasodilatación independiente del endotelio o dependiente de la nitroglicerina (VDNitro):

VDNitro= ([D3 - D1]/D1] x 100

Se consideró normal una VDE > 4,5 %, según lo validado en trabajos publicados, donde se determinó este punto de corte atendiendo a la escala de riesgo de Framingham.12

Las variables cualitativas son expresadas en números absolutos y tanto por ciento, mientras que las cuantitativas se expresan en sus valores medios y desviaciones estándar; estas se compararon entre ambos grupos y se definió su significacón mediante la prueba t para grupos independientes o de la suma de rangos de Wilcoxon. Se valoró la posible relación entre el SM y la DE mediante chi cuadrado. Se utilizó regresión lineal múltiple entre las variables diagnósticas del SM y la DE como variable dependiente, y comparación de múltiples medias por prueba de Kruskil-Wallis. Toda esta elaboración estadística se realizó en un programa SPSS, versión 11,5. Se ofrecen los resultados en tablas y gráficos para su mejor análisis y discusión.

Resultados

El grupo de estudio quedó constituido por 51 sujetos, mientras que el grupo control lo conformaron 40, para un total de 91 pacientes completamente estudiados.

En la tabla 1 se observa el comportamiento de las diferentes variables entre ambos grupos.

Tabla 1. Comparación entre grupo de estudio y control

Parámetro	SM (n: 51)		No SM (n: 40)
	Media	DE	Media	DE
Edad	46,27	7,08	44,97	7,63
Sexo	M: 45	88,23 %	M: 34	85,00 %
Raza	B: 36	70,59 %	B: 32	80,00 %
CA	107,12 cm	7,80	93,80 cm	6,45
Peso (kg)	91,58	12,00	77,52	8,53
IMC (kg/m 2 )	31,67	3,37	26,58	2,22
TA sistólica*	132,74	13,13	122,50	9,34
TA diastólica*	86,86	7,93	80,25	7,51
Glicemia**	6,28	2,20	4,77	0,60
Colesterol**	5,60	1,02	4,84	0,80
Triglicéridos**	3,95	2,36	1,69	1,14
HDL-c	0,98	0,24	1,32	0,26
VDE	-0,21	4,89	7,27	3,72

* mmHg; ** mmol/L.

El valor medio de edad en el grupo de estudio, es decir, entre los casos portadores del SM fue de 42,27 años (DE ± 7,08), mientras en el grupo control (sin SM) fue de 44,47 años (DE ± 7,63), diferencia no significativa (p= 0,4), lo cual permite asumir a ambos grupos como de edades semejantes.

El sexo masculino prevaleció en ambos grupos con porcentajes semejantes (88,3 y 85,0 %). Sin embargo, es interesante señalar que a pesar de que predomina la raza blanca en ambos grupos, este predominio no es tan señalado entre los sujetos con SM (80,0 vs . 70,6 %)

Entre las variables clínicas, los parámetros antropométricos presentaron valores superiores en el grupo de estudio, todos de carácter significativo. En cuanto a la tensión arterial, tanto la sistólica como la diastólica fueron significativamente superiores entre los sujetos con SM.

Fueron superiores los valores medios en el grupo de estudio, tanto para la glicemia, colesterol y triglicéridos, y menores para HDLc y VDE. En este último el valor medio en el grupo de estudio se encuentra francamente por debajo del punto de corte aceptado de disfunción endotelial. Las pruebas estadísticas de comparación de medias mostraron siempre diferencias significativas.

A continuación se presenta una tabla de contingencia (tabla 2) donde se tabula el grupo de estudio y control atendiendo a la presencia o no de DE según ya fue definida en Métodos . Es evidente la asociación del SM con la DE, lo cual fue corroborado por una prueba de chi cuadrado altamente significativa.

Tabla 2. Relación entre el SM y la DE*

SM	DE	No DE	Total
Sí	43	8	51
No	4	36	40
Total	47	44	91

* p < 0,01.

Los sujetos estudiados se han separado en 2 grupos, de acuerdo con que presenten o no DE para comparar las diversas variables clínicas y humorales (tabla 3). Las diferencias de las variables cuantitativas, tanto clínicas como humorales fueron significativas, y se observa la menos señalada en los valores de colesterol (p= 0,037)

Tabla 3. Variables clínicas y de laboratorio en oficiales con DE o sin ella

Variable	No DE		DE		p
	Media	DE	Media	DE
Edad (años)	43,30	7,04	47,85	6,94	0,02
CA (cm)	95,79	8,28	106,17	8,41	<0,01
IMC (kg/m 2 )	27,33	2,91	31,32	3,66	<0,01
TA sistólica	121,16	9,87	134,58	11,48	<0,01
TA diastólica	80,35	7,35	87,19	7,98	<0,01
Glicemia*	4,90	0,87	6,25	2,23	<0,01
Colesterol*	4,99	0,89	5,50	1,09	0,03
Triglicéridos*	2,37	2,35	3,48	1,98	0,02
HDLc*	1,26	0,32	1,02	0,23	<0,01

*mmol/L.
CA: circunferencia abdominal; IMC: índice de masa corporal;.

Se realiza un análisis de regresión lineal múltiple entre las distintas variables que constituyen el SM y la VDE como variable dependiente (tabla 4). Llama la atención que solo los parámetros clínicos (circunferencia abdominal y tensión arterial) contribuyeron significativamente a la VDE, no así las variables de laboratorio (glicemia, triglicéridos, HDLc).

  Tabla 4. Regresión lineal múltiple entre las variables del SM y la VDE

Variables	Beta	p
CA	-0,303	0,003
TA sistólica	-0,582	0,000
TA diastólica	0,239	0,044
Glicemia	-0,088	0,321
Triglicéridos	-0,022	0,805
HDLc	1,681	0,096

CA: Circunferencia abdominal; significación: p < 0,05.

Finalmente se han distribuido todos los oficiales estudiados de acuerdo con el número de criterios diagnósticos del SM presentes en cada sujeto y los valores medios de VDE para cada una de estas agrupaciones, lo cual se representa en la figura. Es evidente cómo disminuye la VDE a medida que se agrupa un mayor número de criterios en cada individuo. Una prueba de Kruskal-Wallis para comparación de múltiples medias mostró una p significativa.

Número de criterios: 1: 0 criterio; 2: 1 criterio; 3: 2 criterios: 4: 3 criterios; 5: 4 criterios; 6: 5 criterios.
Fig. Relación entre el número de criterios de SM y la VDE.

Discusión

Las variables demográficas que caracterizan tanto al grupo de estudio como al control son semejantes a las obtenidas en un estudio más amplio anteriormente realizado por los autores. La diferencia no significativa de edades entre ambos grupos permite hacer inferencias si se tiene en cuenta que la edad es una variable trascendental tanto en la presencia del SM13 como de la DE.14 Es interesante el menor predominio de la raza blanca entre sujetos con SM, hecho ya señalado en otras latitudes.15

El comportamiento de las variables clínicas y humorales recogidas y su comparación entre el grupo de estudio y control es previsible, si se tiene en cuenta que muchas de ellas forman parte de los criterios diagnósticos del SM representado en el primer grupo. La VDE muestra diferencias altamente significativas entre los 2 grupos, con cifras medias en el grupo de estudio por debajo del punto de corte que se asume como DE, lo cual era de esperar atendiendo a la hipótesis que preside este trabajo. La serie de factores de riesgo que constituyen el SM ya han sido relacionados con el deterioro de la VDE en diversos trabajos16 e incluso con la insulinorresistencia, aspecto cardinal del síndrome.17

Esto se puede apreciar mejor en la tabla de contingencia que muestra la fuerte asociación entre el SM y la DE y que no deja lugar a duda en cuanto a la condición de factor de riesgo del SM sobre la función endotelial.

Al crear 2 grupos, uno con los sujetos con DE y otro con aquellos que no la presentaban, permite determinar las variables que pudiesen estar involucradas en la alteración de la función endotelial.

La edad constituye un elemento ya señalado, posiblemente predisponga a la DE a través de un incremento del estrés oxidativo observado con el incremento de la edad,14 aunque el efecto acumulativo y prolongado de otros factores de riesgo con el tiempo indudablemente sea otra de las razones.

El sexo también ha sido valorado, invocándose la concentración de estrógenos como responsable de estas diferencias.18

Es perfectamente lógica la diferencia significativa de aquellas variables que apuntan hacia un exceso de grasa (circunferencia abdominal e índice de masa corporal). Son diversas las publicaciones que relacionan este parámetro con alteraciones en la función endotelial19 incluso en mujeres, contrarrestando el efecto protector de los estrógenos20 y en niños.21 La función del tejido graso como un activo órgano endocrino que es capaz de producir y secretar numerosos péptidos con diversas acciones inflamatorias o metabólicas, según ya se ha revisado se evidencia también aquí, lo que lleva al deterioro de la función endotelial.

La tensión arterial, tanto sistólica como diastólica también ha sido tenida en cuenta como factor de riesgo de disfunción endotelial22 al valorar, incluso, la importancia de la hipertensión inducida por ejercicio. Se ha señalado una alta incidencia de DE en familiares no hipertensos de sujetos hipertensos,23 lo cual sugiere un factor etiológico común a ambos procesos, presumiblemente la insulinorresistencia.24

La glicemia es un parámetro humoral reiteradamente relacionado tanto con el SM, del cual constituye un criterio diagnóstico, como con la DE . Incluso pacientes con diagnóstico de intolerancia a la glucosa han mostrado alta incidencia de DE.25 Además se ha estudiado su relación con la DE en asociación con otros factores, como la hipertensión arterial26 y la microalbuminuria,27 lo cual demuestra un estrecho vínculo con el SM. Ya se señaló a la insulinorresistencia como mecanismo central que agrupa esta constelación de fenómenos metabólicos y vasculares (diabetes, DE, aterosclerosis).

Los trastornos lipídicos constituyen otro elemento asociado con la DE.28 El colesterol, aunque no forma parte de los criterios diagnósticos del SM se ha relacionado, como en este trabajo, con la DE.29 La fracción LDL, variable no medida en esta investigación, se ha implicado en el mecanismo que lleva a la DE,30 mediante un incremento en su forma oxidada, la cual reduce la expresión de la óxido nítrico sintetasa endotelial. El HDL colesterol mostró en este trabajo la función “protectora” que clásicamente se le ha señalado.

A pesar de los valores significativamente superiores de las variables señaladas en el grupo de sujetos con DE, sin embargo, la prueba de regresión lineal múltiple solo pudo demostrar relación con la circunferencia abdominal y la tensión arterial, tanto sistólica como diastólica. Resultados semejantes ya han sido reportados31 y se han explicado por el aumento de la fuerza de cizallamiento y el remodelado de las arterias periféricas de resistencia.

La figura demuestra cómo la expresividad clínica del SM, manifestada por el número de criterios diagnósticos presentes en un sujeto, está directamente relacionada con el grado de deterioro de la función endotelial. Este es otro elemento que contribuye a definir la función del SM como factor de riesgo de la DE y por ende, de los cambios ateroscleróticos que esta anuncia.

Como se ha apreciado, puede concluirse que existe una evidente relación entre el SM y sus componentes clínicos y humorales con la DE. Además , a través de la VDE y medida por la vasodilatación dependiente del flujo, este importante parámetro puede ser fácilmente medido en la práctica clínica diaria, permitiendo hacer inferencias pronósticas sobre el daño vascular de estos pacientes, en una etapa cuando aún estas alteraciones son reversibles, lo que permite recomendarlo como prueba de valoración en pacientes de riesgo vascular.

Summary

The metabolic syndrome as a risk factor for endothelial dysfunction

The endothelial dysfunction, a previous stage in the atherosclerotic process, is influenced by different risk factors that are also connected with the metabolic syndrome. The flux vasodilation is a useful clinical test to assess the endothelial dysfunction. It was proposed to relate the metabolic syndrome as a risk factor of endothelial dysfunction. An observational case-control study was designed to this end. A study group composed of 50 subjects with metabolic syndrome according to the criteria of the Adult Treatment Panel III, and a control group that was made up of subjects without this syndrome, were created. Both groups underwent a flux vasodilation test. Of the patients presenting metabolic syndrome (51 subjects), 43 had endothelial dysfunction, whereas of the 40 cases without this syndrome, only four had endothelial dysfunction (Chi 2 : p < 0.01). Subjects with endothelial dysfunction were older, with a greater abdominal circumference and body mass index (BMI), higher values of blood pressure, glycaemia, cholesterol, and triglycerides, and a lower figure of HDLc, with mean differences that were always significant. A multiple linear regression test showed a marked relationship between the abdominal circumference (B: - 0.303; p = 0.002) and the systolic (B: - 0.582; p < 0.001) and diastolic blood pressure (B: 0.239; p = 0.044) in the case of endothelial dysfunction. The higher the clinical expression of the metabolic syndrome (number of criteria), the greater the magnitude of the endothelial dysfunction (p < 0.05) . The metabolic syndrome is a risk factor for endothelial dysfunction and, therefore, for future atherosclerotic damage.

Key words: Endothelial dysfunction, metabolic syndrome.

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Recibido: 29 de septiembre de 2006. Aprobado: 30 de octubre de 2006.
My. Ángel Arpa Gámez . Instituto Superior de Medicina Militar “Dr. Luis Díaz Soto”. Avenida Monumental, Habana del Este, CP 11 700, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Especialista de II Grado en Medicina Interna.
2Especialista de I Grado en Endocrinología.
3Especialista de I Grado en Cardiología.
4Residente de Medicina Interna.