Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".
Ciudad de La Habana

Timomas y miastenia gravis. Supervivencia y factores pronósticos. Catorce años de experiencia

Dr. Carlos A. Martínez Blanco,1 Dr. José A. Lloréns Figueroa2 y Dr. Jesús Pérez Nellar3

Resumen

Se reporta un estudio de cohorte analítico para evaluar factores pronósticos en 34 pacientes con timoma y miastenia gravis, a los cuales se les realizó timectomía, entre enero de 1984 y diciembre de 1998, 22 femeninos y 12 masculinos, con un promedio de edad de 49,7 años. De acuerdo con la clasificación clínica de Masaoka, 14 pertenecieron al estadio I, 2 al II, 12 al III y 6 al IV. Histológicamente 17 fueron mixtos, 9 corticales, 5 medulares y 3 carcinomas tímicos bien diferenciados. Según la clasificación de Osserman 5 enfermos se encontraban en el grupo IIa, 23 en el IIb y 6 en el IV. La vía de acceso fue la esternotomía media. Los pacientes con tumores invasivos recibieron radioterapia y poliquimioterapia adyuvante. El índice de remisión de los síntomas miasténicos al año fue de 53,1%. Hubo 3 fallecidos en el período posoperatorio y 7 tardíamente. El timoma cortical y, en general, los tumores invasivos fueron los de peores resultados. Los factores que más se relacionaron con el pronóstico por su influencia sobre el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia a largo plazo, fueron el estadio clínico del tumor, el tipo hístico y el tipo de miastenia.

DeSC: TIMOMA/diagnóstico; MIASTENIA GRAVIS/diagnóstico; TIMECTOMIA/métodos; TASA DE SUPERVIVENCIA; PRONOSTICO.

 

La relación entre el timo, timoma y miastenia gravis (MG) es evidente, prueba de ello es que más del 90 % de los pacientes miasténicos presentan cambios patológicos de la glándula, fundamentalmente hiperplasia tímica, y alrededor del 15 % timomas. Rosai y Verley definieron los timomas como neoplasias que se originan a partir de las células epiteliales del timo, y excluyeron otros tipos de neoplasias como los linfomas, carcinoides, carcinomas de células pequeñas y tumores de células germinales.1-7

De acuerdo con el potencial invasivo, tanto desde el punto de vista clínico como hístico se han propuesto diversas clasificaciones,8-12 que definen los criterios de malignidad dependientes de las características histológicas, así como de la extensión local o a distancia. La asociación de timomas con MG es un hecho bien conocido, sobre todo después de la publicación de Blalock13 en 1939 donde describió la evolución clínica de una mujer joven que logró remisión completa de su miastenia después de extirparle un tumor del timo.

La MG es una enfermedad autoinmune adquirida, caracterizada por debilidad con fatiga muscular por la acción de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en la membrana posináptica de la unión neuromuscular. La timectomía temprana se considera el tratamiento más efectivo y cobra mayor vigencia a medida que se acumulan grandes experiencias y disminuye el riesgo quirúrgico.

En esta investigación se describen los resultados del tratamiento quirúrgico en 34 enfermos con MG asociada a timoma, para conocer su comportamiento e identificar la influencia en los resultados de un grupo de variables seleccionadas. En el trabajo se estudian el índice de remisión de los síntomas miasténicos al año de la operación, el intervalo libre de enfermedad (ILE) clínicamente manifiesto, y la supervivencia (SPV) a largo plazo.

Métodos

La muestra comprendió todos los pacientes operados de timo en el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" desde enero de 1984 hasta diciembre de 1998, con los siguientes criterios de inclusión: 1. Padecer de miastenia gravis. 2. Haber sido sometidos a tratamiento quirúrgico mediante timectomía.3. Presentar un tumor epitelial del timo confirmado histológicamente según la clasificación de Marino, Müller Hermelink, Kirchner y otros. Para el estadio clínico se utilizó la clasificación de Masaoka y el tipo de MG se definió de acuerdo con la clasificación clásica de Osserman.14

La información se obtuvo mediante la revisión de las historias clínicas en los archivos del hospital y la base de datos creada en el Servicio de Neurología. Para el control evolutivo se realizó el seguimiento por consulta externa; los pacientes que por diversas razones no asistieron, fueron localizados y contactados por vía telefónica o por correspondencia, con el fin de conocer su estado en el momento de la investigación.

La técnica quirúrgica empleada fue la timectomía con exéresis total de la glándula y de los tejidos infiltrados por el tumor; la vía de acceso, la esternotomía media. Los pacientes con tumores invasivos recibieron radioterapia y poliquimioterapia adyuvante. La dosis total de radioterapia empleada fue de 40-46 Gy, en 20-23 sesiones y el esquema de poliquimioterapia consistió en la asociación de ciclofosfamida, adriamicina y vincristina (CAV) como drogas de primera línea y ciclofosfamida, adriamicina y cisplatino (CAP) en la recaída. El tratamiento con poliquimioterapia se realizó en 6 ciclos cada 21 días.

El tiempo de evolución de la MG se determinó desde el momento de aparición de los primeros síntomas hasta el momento de la intervención quirúrgica. Se consideró como ILE el tiempo que el paciente se mantuvo libre de síntomas desde la remisión. El análisis estadístico estuvo conformado por los siguientes procedimientos: se calcularon las distribuciones de frecuencia de cada una de las variables estudiadas; se estimó la función supervivencia general y por categoría de las variables incluidas por el método de Kaplan-Meier; se compararon las curvas de supervivencia por el método de Log Rank y se analizó la variable ILE calculada solo para los pacientes que remitieron. El nivel de significación se estableció en p<0,05.

Resultados

La serie de 34 enfermos representó el 12,6 % de los 270 pacientes miasténicos sometidos a tratamiento quirúrgico en el período que se evaluó y el 63 % del total de 54 pacientes con timoma. Hubo predominio del sexo femenino con 22 enfermos (64,8 %) y la edad promedio fue de 49,3 años; 19 presentaban menos de 50 años y 15 sobrepasaban esta edad. La influencia de estas variables en la SPV y el ILE no fue estadísticamente significativa (p > 0,05). Según la clasificación clínica de Masaoka, 16 pacientes (47,1 %) se encontraban en el estadio I-II y 18 en el estadio III-IV, la diferencia fue significativa entre ambos grupos en relación con la SPV y el ILE (p < 0,05), y se observaron mejores resultados en los estadios I y II ( tabla 1). Los timomas invasivos representaron el 58,9 % de todos los casos.

De acuerdo con la clasificación de Marino, Muller-Hermelink y Kirchner, el tipo hístico predominante fue el mixto con 17 pacientes (50 %), seguido del tipo cortical con 9 enfermos (26,5 %); el tipo medular y el carcinoma tímico bien diferenciado fueron los menos frecuentes en nuestra serie, 5 (14,7 %) y 3 (8,8 %) respectivamente (tabla 2). La influencia de esta variable sobre la SPV fue altamente significativa (p<0,01), así como sobre el ILE (p>0,05), y fue el tipo comercial el de peores resultados.

TABLA 1. Distribución de pacientes según estadio clínico del timoma (n = 34). (Clasificación de Masaoke)

Estadio clínico	No. de casos	%
I-II	16	47,1
III-IV a	18	52,9
Total	34	100,0

Fuente: Base de datos.
Relación con el ILE p<0,05.
Relación con la SPV p<0,05.

TABLA 2. Distribución de pacientes según tipo histológico del timoma (n = 34). (Clasificación de Marino, Müller-Hermelink y Kirchner)

Tipo histológico	No. de casos	%
Cortical	9	26,5
Medular	5	14,7
Mixto	17	50
CTBD*	3	8,8
Total	34	100,0

* Carcinoma tímico bien diferenciado.
Fuente: Base de datos.
Relación con el ILE p<0,05.
Relación con la SPV p<0,01.

En la distribución de pacientes según el grado de severidad de la MG de acuerdo con la clasificación de Osserman, se observó el predominio del tipo IIb con 24 pacientes (70,6 %), mientras que del tipo IIa fueron solamente 4 enfermos (11,8 %) y 6 del tipo IV (17,6 %). En nuestra casuística no se detectaron casos de los tipos I y III (tabla 3). El análisis estadístico arrojó una diferencia significativamente alta entre los grupos de pacientes miasténicos en cuanto a la SPV (p < 0,01) y el ILE (p > 0,05) con el peor comportamiento para el grupo IV.

TABLA 3. Distribución de pacientes según tipo de miastenia gravis. (Clasificación de Osserman según severidad de la MG)

Tipo de MG	No. de casos	%
II a	4	11,8
II b	24	70,6
IV	6	17,6
Total	34	100,0

Fuente: Base de datos.
Relación con el ILE p<0,05.
Relación con la SPV p<0,01.

El tiempo de evolución de los síntomas miasténicos osciló entre 1 y 60 meses; 11 pacientes (32,4 %) tenían menos de 6 meses de evolución, 14 (41,2 %) entre 6 y 12 meses y 9 (26,5 %) más de 12 meses (tabla 4). La diferencia fue significativa en relación con el ILE (p < 0,05), no así en relación con la SPV (p > 0,05). No recibieron tratamiento previo con drogas anticolinesterasas 12 enfermos (35,3 %), mientras que al resto de los pacientes sí se les administró; en 14 casos entre 1 y 12 meses y en 8 por más de 12 meses. Esta variable se comportó similar a la anterior y se obtuvo una mejor respuesta a la timectomía en los pacientes con menos de 6 meses de evolución de la enfermedad y vírgenes de tratamiento con drogas anticolinesterasas.

TABLA 4. Distribución de pacientes según tiempo de evolución de la miastenia (n = 34)

Tiempo de evolución	No. de casos	%
Menos de 6 meses	11	32,4
Entre 6 y i2 meses	14	41,2
Más de 12 meses	9	26,5
Total	34	100,0

Fuente: Base de datos.
Relación con el ILE p<0,05.
Relación con la SPV p<0,05.

 

En nuestra casuística no hubo fallecidos en el transoperatorio y la mortalidad posoperatoria ocurrió en 3 enfermos (8,8 %), mientras que se presentaron 7 muertes tardías (20,6 %). El ILE general fue de 5 años en el 75 % de los casos, y de 10 años en el 47 %. La SPV a largo plazo fue del 68 y 62 % respectivamente en el mismo período. El índice de recurrencia fue de 11,7 % y el índice de remisión de los síntomas miasténicos al año alcanzó el 53,1 % (tabla 5).

TABLA 5. Distribución de pacientes según mortalidad operatoria (n = 10)

Período	No. de casos	%
Transoperatorio	0	0
Posoperatorio inmediato	3	8,8
Posoperatorio tardío	7	20,6
Total	10	29,4

Fuente: Base de datos.
ILE general: 5 años = 75 %/ 10 años = 47 %.
Función SPV: 5 años = 68 % / 10 años = 62 %.
Indice de recurrencia: 11,7 %.
Indice de remisión de los síntomas miasténicos al año: 53,1 %.

Discusión

Desde que Weigert en 1901 reportó por primera vez la asociación de MG y timoma, diferentes autores han informado cifras variables de esta relación, y la mayoría coincide en que del 10 al 15 % de los pacientes miasténicos presentan timoma; por otra parte, se ha reportado hasta el 60 % de MG en enfermos con timoma.3-6 En nuestra serie el 12 % de los pacientes miasténicos mostraron timoma y el 62 % de estos últimos padecían de MG, cabe señalar que en nuestro centro existe un programa de atención al paciente miasténico, de referencia nacional, lo que nos permite recibir un volumen importante de pacientes con esta enfermedad.

En algunos trabajos realizados uno y otro sexos se encuentran afectados por igual.15,16 Verley y Hollman,7 estudiaron 200 casos de timoma de los cuales 105 (52 %) tenían MG asociada, y encontraron predominio del sexo femenino tal y como se observó en nuestra casuística.

La edad promedio que se reporta en la literatura médica varía entre 45 y 55 años.7,17,18 Rosai y Levine plantean que la MG se halla más frecuentemente asociada a timoma entre la cuarta y la sexta década de la vida, lo cual se corresponde con lo observado por nosotros en este estudio con un promedio de edad de 49,3 años.

Diferentes autores han correlacionado los subtipos histológicos con el comportamiento biológico del tumor y el pronóstico de los pacientes. Se ha encontrado la mayor incidencia de timoma cortical y mixto en pacientes con MG, pero el tipo medular ha sido el de mejor pronóstico. El carcinoma tímico se ha observado poco en relación con la MG. En nuestra casuística hallamos resultados similares a los reportados por la mayoría de los autores.16-19

El significado que tiene la presencia de timoma en pacientes con MG, ha sido motivo de polémica en numerosos estudios controlados, dirigidos a determinar si la asociación de neoplasia tímica con MG es un indicador pronóstico y si la enfermedad neuromuscular puede ser curada por la timectomía. Wilkins y Castleman5 reportaron efectos clínicos beneficiosos con remisión de los síntomas neuromusculares, en el 25 % de los pacientes a los cuales se les realizó timectomía por timoma, y plantean que los síntomas pueden desaparecer hasta pasados 2 años después del tratamiento quirúrgico. En nuestra serie el 53,1 % de los enfermos tuvieron remisión de los síntomas miasténicos en el transcurso del primer año de operados. Recientes informes restan importancia a la enfermedad neuromuscular como factor pronóstico en pacientes con neoplasia tímica, e incluso algunos reportan que la presencia de MG no afecta la SPV a largo plazo de pacientes con timoma; Monden y otros20 informan que existe una mejor SPV en pacientes con timoma y MG, porque la presencia de esta última permite detectar la neoplasia en estadios más precoces.

La vía de acceso transesternal brinda una magnífica exposición de todo el mediastino anterosuperior e incluso de las cavidades pleurales, que permite la disección de la glándula y realizar resecciones ampliadas en caso de ser necesario, por lo que la utilizamos como vía de elección en todos los casos.

A modo de conclusiones podemos destacar el resultado de los objetivos planteados. El índice de remisión de los síntomas miasténicos al año de la timectomía fue de 53,1 %; el ILE a los 5 años de 75 % y a los 10 años de 47 %; la SPV fue de 68 y 62 % a 5 y 10 años respectivamente. Estos resultados se pueden homologar a los mejores reportados en la literatura médica, y constituyen el abordaje quirúrgico mediante la timectomía y la extirpación completa del tumor la medida terapéutica que mejores beneficios brinda a los pacientes con MG asociada a timoma.

Summary

This paper presents an analytical cohort study to evaluate prognostic factors in 34 patients with thymona and myasthemia gravis whom thymectomy from January 1984 to December 1998. Twenty two were females and 12 males aged 49,7 years of age as average. According to Masaoka´s clinical classification, 14 patients were at stage I; two at stage II, 12 at stage III and 6 at stage IV. From the histological viewpoint, 17 were mixed thymona, 9 cortical thymonas, 5 medullar thymonas and 3 well-differentiated thymic carcinomas. According to Osswerman´s classification, 5 patients were included in group IIa, 23 in group IIb and 6 in group IV. The access pathway was median sternotomy. Remission index of myasthemic symptoms after a year was 53.1%. there were 3 deaths in the postoperative period and 7 died later. Cortical thymona and in general, invasive tumors showed the worst results. The most related factors to prognosis because of their influence over the disease-free interval and the long term survival were the clinical staging of tumor, the hystic type and the type of myasthemia.

Subject headings: THYMOMA/diagnosis; MYASTHENIA GRAVIS/diagnosis; THYMECTOMY/methods; SURVIVAL RATE; PROGNOSIS.

Referencias bibliográficas

1. Eymard B, Berrih-Aknin S. Role of the thymus in the physiopathology of myasthenia. Rev Neurol 1995;15:6-15.
2. Hohlfeld R, Wekerle H. The thymus in myasthenia gravis. Neurol Clin 1994;12:331-42.
3. Wilkins EW, Edmunds LH, Castleman B. Cases of thymoma at the Massachusetts General Hospital. J Thorac Cardiovasc Surg 1966;52:322-30.
4. Levine GD, Rosai J. Thymic hiperplasia and neoplasia a review of current concepts. Hum Pathol 1978;9:495-515.
5. Wilkins EW, Castleman B. Thymoma: a continuing survey at the Massachusetts General Hospital. Ann Thorac Surg 1979;28:252-6.
6. Lloréns JA, Parisi N, Ferrá A, Pardo A, Sánchez S, Hernández S. La timectomía en la miastenia gravis. Rev Cubana Cir 1986;25:454-63.
7. Verley JM, Holman KH. Thymoma: a comparative study of clinical stages, histologic features, and survival in 200 cases. Cancer 1985;55:1075-86.
8. Masaoka A, Monden Y Nakahara K, Tonioka T. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stage. Cancer 1981;48:2485-92.
9. Müller-Hermelink HK, Marino M, Palestro G. Pathology of thymic epithelial tumor. En: The human thymus. Histophysiology and pathology. Neww York: Current Topics in Pathology 1986:207-68.
10. Pescarmona E, Rendina EA, Vinuta F, Ricci C, Ruco LP, Baroni CD. The prognostic implication of thymoma histologic subtyping. A study of 80 consecutive cases. Am J Clin Pathol 1990;93:190-5.
11. Kirchner T, Müller-Hermelink HK. New approaches to diagnosis of thymic epithelial tumors. Prog Pathol 1989;10:167-89.
12. Ferrá A, Lloréns JA, Ochoa MC, Guerra J. Timomas: correlación clínico-patológica y terapéutica. Acta Méd 1988;2:59-67.
13. Blalock A, Mason MF, Morgan HJ, Riven SS. Myasthenia gravis and tumor of the thymic region: report of a case in which the tumor was removed. NN Surg 1939;2:110-544.
14. Osserman KE. Myasthenia gravis. New York: Grune Straton 1958;80-1.
15. Bonald C, Esert DR, Hazra TA. Malignant thymoma: role of radiation therapy in management. Radiology 1985;156:207-9.
16. Quintanilla-Martínez L, Wilkins EW, Ferry JA, Harris NL. Thymoma. Morphologic subclassification correlates with invasiveness and immunohistologic features: a study of 122 cases. Hum Pathol 1993;24:958-69.
17. Gotti G, Paladini P, Haid HH Biaggi G, Dibisceglie H, Cieni R, et al. Late recurrence of thymoma and myasthenia gravis. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1995;29:37-8.
18. Bulcley GB, Bass KN, Stephenson GR. Extended cervicomediastinal thymectomy in the integrated management of myasthenia gravis. Ann Surg 1997;226:324-35.
19. Palmisani MT, Evoli Aibatocci AP, Provcenzano C, Tonali P. Myasthenia gravis associated with thymoma: clinical characteristics and long term outcome. Eur Neurol 1994;34:78-82.
20. Mondem Y, Vyama T, Taniki T. The characteristics of thymoma with myasthenia gravis: a 20 years experience. J Surg Oncol 1988;38:115-54.

Recibido: 3 de enero de 2003. Aprobado: 13 de abril de 2003.
Dr. Carlos A. Martínez Blanco. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", San Lázaro 701, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Cirugía General.
2 Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular de Cirugía.
3 Especialista de II Grado en Neurología. Instructor de Neurología.