Artículos de revisión

Facultad de Estomatología
Instituto Superior de Ciencias Médicas de La HabanaI

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Consideraciones para su uso estomatológico

Dr. Andrés A. Pérez Ruiz,1 Dra. Ana Marta López Mantecón2 y Dra. Ileana Grau León3

Resumen

Se realiza una revisión extensa y actualizada sobre los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), con el fin de actualizar al estomatólogo en su uso. Para ello se revisan aspectos importantes del proceso inflamatorio en estructuras de la boca que como las pulpitis, presentan sus peculiaridades. Se identifica a una de las 2 familias de autacoides provenientes de los fosfolípidos de membrana celular, es decir, los eicosanoides derivados a partir de algunos ácidos grasos polisaturados, en particular, ácido araquidónico, que tras la acción de enzimas da lugar a la formación de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxeno A2 y leucotrienos. Conocidos estos antecedentes, nos ocupamos de fármacos usados para combatir los síntomas y signos de la inflamación. Casi todos los antiinflamatorios no esteroideos utilizados en la actualidad, casi todos, inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 constitutiva y la ciclooxigenasa 2, inducida en el sitio de la inflamación y con ello, la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se alude a la ventaja terapéutica de los inhibidores de la COX-2 que aparecen hoy en el mercado. Se expone las dosis y frecuencias de los AINEs, sus interacciones, así como las reacciones adversas al medicamento y contraindicaciones, y se proponen aquellos que son de interés en la práctica estomatológica.

DeCS: AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES/efectos adversos; ENFERMEDADES ESTOMATOGNATICAS/quimioterapia.

En su práctica diaria el estomatólogo se enfrenta a situaciones que contemplan agresiones a los tejidos bucofaciales cuyos orígenes pueden ser múltiples, entre las que se destacan:

• Las de causa infecciosa por microorganismos, principalmente bacterias, virus, hongos.
  
• Las traumáticas, que pueden ocurrir accidentalmente o por intervenciones quirúrgicas en la cavidad oral.
  
• Las carenciales, por insuficiente aporte vitamínico.
  
• Las provocadas, por pérdida de tolerancia inmunológica, es decir, las enfermedades autoinmunes: esclerodermia, dermatomiositis.1-3

Todas ellas conllevan a una respuesta por parte de los tejidos involucrados que se conoce como inflamación, lo cual implica la reacción de los vasos sanguíneos y comprende una serie de cambios que clínicamente se evidencian por calor, rubor, tumor, dolor. Estas manifestaciones producirán alteraciones en el aparato masticatorio y consecuentemente en su función.4,5
La inflamación es una respuesta de carácter protector contra los agentes agresores, no obstante en ocasiones, la reacción inflamatoria puede ser perjudicial por su mismo mecanismo patogénico básico, de modo que los fármacos denominados antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) potencian los efectos beneficiosos de la inflamación controlando al mismo tiempo sus secuelas nocivas, de manera que sea útil para localizar y aislar, al mismo tiempo curar y reconstruir al tejido lesionado.6,7 Las manifestaciones clínicas de la inflamación se producen por los llamados mediadores químicos, entre los cuales destacan los derivados del ácido araquidónico conocidos como eicosanoides, los que desempeñan un lugar preponderante, y son precisamente los AINEs los que contribuyen a aliviar los síntomas indeseables de la inflamación y a la restitución, en el caso que nos ocupa, de los tejidos afectados del aparato masticatorio.

El grupo de fármacos conocidos como AINEs que prescribe el estomatólogo en su práctica diaria, no está exento de riesgos; es frecuente que su indicación se realice sin la suficiente evaluación de los beneficios contra los daños que potencialmente pudieran causar de no ser prescritos adecuadamente, y es precisamente este propósito el que nos motiva a realizar este artículo, para que el profesional de la salud disponga de los conocimientos necesarios ante las posibilidades de tratamiento farmacológico de los procesos inflamatorios bucofaciales.

Desarrollo

Los AINEs, clasificación

Los denominados antiinflamatorios no esteroideos que son utilizados hoy día, en su inmensa mayoría inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (cox-1) presente en diversos tejidos y que media reacciones fisiológicas, y la ciclooxigenasa 2 (cox-2) presente en el tejido lesionado.

La inhibición de cox-2 media los efectos no deseados de la inflamación, pero la simultánea inhibición de cox-1 ocasiona efectos colaterales que son consecuencia de la disminución en la síntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.8,9

Los AINEs, incluyen muy diversos compuestos, que aunque casi nunca tienen relación química alguna, sí comparten actividades terapéuticas y efectos colaterales.

En este vasto grupo se incluyen los fármacos antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos y en la actualidad dentro de sus acciones farmacológicas debe considerarse su efecto antiagregante plaquetario.10-12

Principales grupos químicos de AINEs

a) Salicilatos:
    ASA (ácido acetilsalicílico)

Diflunisal
b) Derivados pirazolónicos:
    Aminofenazona (dipirona o metamizol)
    Fenilbutazona
    Azaprofazona
c) Derivados del para-aminofenol:
    Acetaminofen (paracetamol o tylenol)
d) Derivados del ácido acético:
    Indometacina
    Sulindaco
    Glucametacina
e) Derivados carboxílicos y pirrolpirrólicos:
    Etodolaco
    Ketorolaco
f) Derivados del ácido fenilacélico:
   Diclofenaco (voltaren)
   Aclofenaco
   Tolmetina
Fenclofenaco
g) Derivados del ácido n-acetilantranílico:
    Ácido mefenámico
    Niflumico
    Meclofenamico
    Clonixinato de lisina
h) Derivados del ácido propiónico:
    Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno
    Flurbiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina
i) Derivados enólicos
   Piroxican
   Meloxican
   Tenoxican
j) Nimesulida, sulfonanilida
k) Grupo naftilalcanonas:
    Nabumetona

Mecanismo de acción de los AINEs

Han sido llamados eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos. En seres humanos, el ácido araquidónico es el precursor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. El ácido araquidónico se encuentra esterificado a los fosfolípidos de membrana (figura).

Fig. Mecanismo de acción de los AINEs.

• Enzimas que generan ácido araquidónico (A.A.).
  Cuando se produce la agresión de los tejidos por diferentes agentes, se activa la fosfolipasa A2 (FLA2); esta enzima hidroliza el enlace de éster de fosfolípidos de membrana con la liberación de A.A. (desprendido de la membrana celular. Los corticosteroides inhiben a la FLA2, lo que impide la liberación de A.A.).13
  
• Enzimas que participan en la síntesis de prostaglandinas
  La primera enzima en la vía de síntesis es la sintetasa de endoperóxido de prostaglandina llamada comúnmente como ciclooxigenasa de ácido graso. Existen 2 isoformas de la enzima que son la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las células, la COX-2 necesita ser inducida, se expresa en forma transitoria y casi exclusivamente en células inflamatorias estimuladas y promueve la formación rápida y en gran escala de mediadores de la inflamación.

Los AINEs ejercen su actividad antiinflamatoria a través de la inhibición de la COX-2 en el sitio de la inflamación. Pero también estos fármacos son capaces de inhibir la COX-1 en los tejidos gastrointestinales y renal, lo que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad terapéutica, expresando en otros términos la relación beneficio riesgo de los AINEs, que dependerá de su capacidad de bloquear en mayor o menor grado a estas formas de COX.

El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en las plaquetas a TXA2, sustancia poderosamente vasoconstrictora y agregante plaquetario, la tromboxano sintetasa es la enzima que media la formación de este mediador químico.
La PGI2 es formada también a partir de PGH2 por acción de la prostaciclina sintetasa, solamente en el nivel de los endotelios. La PGI2 tiene efectos opuestos al TXA2, ya que es vasodilatadora y antiagregante.14,15

En cambio el A.A., que es metabolizado por la lipooxigenasa (LOX), dará lugar a la producción de leucotrienos, que son sustancias hipersensibilizantes y vasoconstrictoras.

Las prostaglandinas y leucotrienos son importantes mediadores del proceso inflamatorio y serán responsables de las manifestaciones clínicas de la inflamación.

Otros posibles mecanismos de acción de los AINEs:16

• Disminuyen la expresión de moléculas de adhesión celular (L-selectina) entre neutrófilos o células endoteliales.
  
• Reestablecimiento de los ciclos normales de muerte celular programada (apoptosis). Como efecto de esto se ha observado disminución de cáncer y tamaño de pólipos adenomatosos de colon en individuos con uso crónico de AINEs.
  
• Inhibición de la generación de especies reactivas del oxígeno (ERO).
  
• Inhibición de la liberación de enzimas lisosómicas por polimorfonucleares neutrófilos (PMN).
  
• Inhibición de procesos asociados a la membrana celular.

       - Actividades enzimáticas:

• NADPH-oxidasa (neutrófilos).
  
• Fosfolipasa C (macrófagos).
  
• Fosforilación oxidativa.
  
• Transporte iónico.
  
• Metabolismo del cartílago.
  
• Inhibición de la síntesis de glucosaminoglicanos.

Recientemente se han desarrollado inhibidores altamente selectivos de la COX-2; entre los que han sido comercializados están el Celecoxib en febrero de 1999 y recientemente el Rofecoxib, ambos autorizados por la Food and Drug Administration de EE.UU. Los Coxibs son un nuevo tipo de fármacos antiinflamatorios capaces de inhibir selectivamente COX-2, sin inhibir COX-1 en todo su espectro terapéutico. Sin embargo, vienen apareciendo reportes cada vez más frecuentes por diversos autores donde proponen que la disminución de PGI2 con capacidad antiagregante y vasodilatadora secundaria a la inhibición de COX-2, sin inhibir el TXA2 (agente plaquetario), puede afectar el equilibrio entre prostaglandinas protrombóticas y antitrombóticas, aumentando la actividad protrombótica; la conclusión a priori sería que el uso de Coxibs puede aumentar el riesgo cardiovascular, aunque esta hipótesis fisiopatológica precisa ser demostrada. Es evidente que los Coxibs constituyen un medio terapéutico indiscutible que no debe ser devaluado sin una comprobación científica contundente (anexo).

Reacciones adversas de los AINEs

Gastrointestinales: Ulceración, perforación y sangrado (2-4 %). Mayor riesgo de estos en pacientes con antecedentes de úlcera péptida, intolerancia a otros AINEs, enfermedad cardiovascular y edad mayor de 65 años, esofagitis, pancreatitis, discretos cambios bioquímicos hepáticos.

Renal: Insuficiencia renal, necrosis papilar, síndrome nefrótico, nefritis intersticial y fallo renal. Mayor riesgo en insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, insuficiencia renal y ancianos.

Cardiovascular: Hipertensión arterial y secundariamente, infartos de miocardio y accidentes vasculares encefálicos. Mayor riesgo en pacientes que usan betabloqueadores.

Encefálico: Mayor riesgo en pacientes que usan betabloqueadores.

Hematológicas: Hemorragias por interferir con función antiagregante de las plaquetas, neutropenia y otras citopenias por fallo medular, principalmente con indometacina y fenilbutazona.

Respiratorio: Asma, rinitis, anafilaxia.

Dermatológicas: Eritema multiforme (Steven-Johnson), angioedemas, fotosensibilidad, urticaria. Más cuidado con los derivados de los oxicanes.

Sistema nervioso central: Cefaleas. Depresión, confusión, alucinaciones, trastornos de personalidad, pérdida de memoria, irritabilidad. El ibuprofen, meningitis asépticas.17,18

Contraindicaciones

Relativas a pacientes con hepatopatías, cardiopatías, hipertensión grave, nefropatías, hemocitopenias, gastritis y úlceras pépticas.

Indicaciones generales

1. Los AINEs son equipotentes, pero puede haber diferencias en la respuesta individual.
   
2. Su tolerancia es individual, pero puede variar aún entre preparaciones del mismo fármaco.
   
3. Si un AINEs no es efectivo se debe probar con otro hasta encontrar la respuesta deseada.
   
4. Nunca se deben usar 2 o más AINEs al mismo tiempo, ya que el potencial tóxico se multiplica.
   
5. Prescribir los AINEs mejor conocidos por el estomatólogo y que estén al alcance del paciente.
   
6. Los pacientes alérgicos a un AINEs pueden ser alérgicos a todos.
   
7. Evitar el uso de AINEs en mayores de 65 años, pacientes con cirrosis e insuficiencia renal o cardíaca. En ellos es preferible utilizar acetaminofen.
   
8. Al seleccionar un AINEs se debe primero considerar su seguridad, eficacia, tolerancia, costo conveniencia por dosis, presentación, vías y horarios.
   
   Por todo lo anterior se concluye que el uso de los AINEs en los estados inflamatorios bucofaciales constituye una necesidad por parte del estomatólogo, por lo que conocer su mecanismo de acción, reacciones adversas al medicamento y contraindicaciones resultan imprescindibles para el establecimiento de una terapéutica correcta; que los AINEs resultan moduladores de la inflamación, pues alivian sus síntomas y contribuyen a la restitución del tejido lesionado, en nuestro caso, de aquellos dependientes del aparato masticatorio; además el estomatólogo debe identificarse con el uso de un grupo de AINEs de reciente adquisición que irrumpen en el mercado, denominados Coxibs y que son inhibidores de COX-2 en los tejidos lesionados exclusivamente.

Anexo. Antiinflamatorios de uso más frecuente

Nombre                          Presentación oral                  Dosis total/día

ASA                               100 y 500 mg                       2-3 g
Ibuprofeno                      200, 400, 600, 800 mg         2-4 g
Naproxeno                     200, 250, 500, 750 mg         1 g
Ketoprofeno                  100 y 200 mg                        200 mg
Flurbiprofeno                 50, 100, 300 mg                    200-300 mg
Diclofenaco                   50, 75, 100 mg                       200 mg
Aclofenaco                    100 mg                                   200 mg
Etodolaco                      300 mg                                   600 mg
Indometacina                 25, 50, 75 mg                         200 mg
Sulindaco                      200 mg                                   400 mg
Piroxican                      10, 20, 40 mg                         40 mg
Tenoxican                     20 mg                                     20 mg
Meloxican                    7,5, 15 mg                              15 mg
Nebumetona                500 mg                                   1 g
Tolmetina                     400 mg                                   1 200 mg
Fenilbutazona               200 mg                                   400 mg
Droxican                      20 mg                                     20 mg
Oxaceprol                    200 mg                                   20 mg


Antiinflamatorios inhibidores de la COX2

Nombre                          Presentación oral                  Dosis total/día

Celecoxib                       100-200 mg                         200 mg
Rofecoxib                       15 mg                                  15 mg

Summary

Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Considerations about their dental use.
An extensive updated review of non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIN) was made to give an updated information to the dentist about their use. To this purpose, important aspects of the inflammatory process in mouth structures like pulpitis that present with their own peculiarities are reviewed. We identified one of the two autacoid families from cell membrane phospholipids, that is, eicosanoids derived from some polysaturated fatty acids, in particular, arachidonic acid, which, after the action of enzymes, give rise to the formation of prostaglandins, prostacyclins, thromboxane A2 and leukotrienes. After having known these antecedents, we focused on drugs used to release inflammatory signs and symptoms. Almost all non-steroidal agents that are currently used inhibit the action of constitutive cyclooxygenase and cyclooxygenase-2 induced in the site of inflammation; and thus the synthesis of prostaglandins and thromboxanes. The therapeutical benefit of COX-2 inhibitors present in today´s market is pointed out.
Dose and frequencies of NSAIN, their interactions, adverse effects and counterindications are stated. Those NSAINs of interest for dental practice are suggested.

Subject headings: ANTI-INFLAMMATORY AGENTS, NON STEROIDAL/adverse effects; STOMATOBNATHIC DISEASES/drug therapy.

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Recibido. 18 de junio de 2002. Aprobado: 10 de julio de 2002.
Dr. Andrés A. Pérez Ruiz. Facultad de Estomatología. Ave. Salvador Allende y calle G, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patología. Profesor Auxiliar.
2 Especialista en I Grado en Reumatología.
3 Especialista de II Grado en Prótesis Estomatológica. Profesora Auxiliar.