Artículos Originales

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Radiotratamiento de mafenida10 % Crema

Marta Guerra Ordóñez,¹ Enrique Prieto Miranda,² José Carlos Melo³ y Zoraima Pomares⁴

1. Investigador Agregado. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos.
2. Investigador Auxilar. Instituto de Investigación para la Industria Alimenticia.
3. Especialista. Instituto de Investigación para la Industria Alimenticia.
4. Especialista. Empresa Laboratorio Farmacéutico "Roberto Escudero".

RESUMEN

La aplicación de las radiaciones ionizantes con fines descontaminantes constituye una alternativa para garantizar la calidad microbiológica de muchas producciones farmacéuticas. Se realizó el radiotratamiento de mafenida 10 % crema que no cumplía con las especificaciones de calidad microbiológicas establecidas en el país. Para ello se determinó la carga microbiana y se realizó un estudio de dosis en el producto, evaluándose 3, 5, 7 y 10 kGy de radiaciones gamma, con el empleo de una fuente radioisotópica de Co⁶⁰. Se realizaron evaluaciones microbiológicas y quimicofísicas pretratamiento y postratamiento y se definió irradiar el producto con 3 kGy como dosis mínima, de forma continua y en la instalación "Producto-I" del Instituto de Investigación para la Industria Alimenticia.

Palabras clave: MAFENIDA/efectos de radiación; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; RADIOTERAPIA/normas; RADIACION IONIZANTE RADIOISOTOPOS DE COBRE.

INTRODUCCION

A partir de los años 70 la literatura sugiere un mayor interés por el uso de la radioesterilización de productos farmacéuticos.¹

La FDA en 1980 propuso una metodología que regula la irradiación de alimentos para consumo humano, basada en un estimado de la ingestión diaria de compuestos radiolíticos en alimentos irradiados.² Es conocido que la dosis diaria de productos farmacéuticos es considerablemente menor que la de alimentos ingeridos.

Entre otras ventajas, la aplicación de las radiaciones ionizantes con fines descontaminantes constituye una alternativa para garantizar la calidad microbiológica de muchas producciones farmacéuticas.

El para-aminometilbenceno sulfonamida (mafenida) es un antiséptico tópico altamente efectivo para el tratamiento y prevención de las sepsis en pacientes quemados o con lesiones traumáticas de la piel.³

El objetivo del presente trabajo fue realizar el radiotratamiento de mafenida 10 % crema que no cumplía con las especificaciones de calidad microbiológicas establecidas nacionalmente.

MATERIAL Y METODO

Se realizó un estudio de dosis en un lote de mafenida 10 % crema que no cumplía con las especificaciones de calidad microbiológica establecidas en el país.

Se evaluaron 3, 5, 7 y 10 kGy de radiaciones gamma en el producto, para ello se empleó la instalación "Productor-I" del Instituto de Investigaciones para la Industria Alimenticia (IIIA), la cual posee una fuente radioisotópica de Co⁶⁰.

La tasa de dosis durante el proceso fue de 0,43 kGy/h y la razón de uniformidad de 1,6.

La dosimetría de calibración se efectuó con el dosímetro Fricke⁴ y la de control, con el sistema de sulfato cérico-ceroso, (Prieto E. Aplicación del sistema sérico-ceroso para la dosimetría de altas dosis. Informe técnico 56400105. IIIA, MINAL. La Habana, 1988). El producto se irradió en las cercanías de la fuente de irradiación y en las posiciones de mayores valores de dosis (Prieto E. Determinación de la potencia de dosis en la zona de altas dosis. Informe técnico, IIIA, MINAL. La Habana, 1990).

Se realizaron evaluaciones micro-biológicas según la Norma Cubana para Medicamentos no estériles⁵ y fisicoquímicas según la USP XXI⁶ pretratamiento y postratamiento, y se definió la dosis adecuada de irradiación.

Las evaluaciones microbiológicas incluyeron el estudio del contenido en bacterias mesófilas aerobias, hongos filamentosos, levaduras y la presencia de patógenos tales como: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Enterobacteriaceae. Las quimicofísicas analizaron los siguientes parámetros: apariencia, color, olor, extensibilidad y valoración del producto.

RESULTADOS

Determinación y caracterización de la carga microbiana

La determinación de la carga microbiana antes y después de la irradiación permitió conocer la contaminación microbiana promedio de la producción de mafenida 10 % crema. Los resultados de la tabla 1 muestran que la inadecuada calidad microbiológica del producto antes de ser irradiado se debió a la presencia de mesófilos aerobios, específicamente bacilos grampositivos esporulados.

TABLA 1. Contaminación microbiana promedio de la producción de mafenida 10 % crema antes de la irradiación

	Carga microbiana	Especificaciones
Determinaciones	(ufc x g^-1)	(Cuba, 1993)
Mesófilos aerobios	1,1 x 10^3	Ausencia de microorganismos viables/g
Hongos filamentosos	ND	No se admite
Staphylococcus aureus	ND	No se admite
Pseudomonas aeruginosa	ND	No se admite
Otros géneros de Enterobacteriaceae	ND	No se admite

Leyenda: ND: No detectable.

La tabla 2 muestra que incluso, con la menor dosis de radiación gamma empleada se hacen no detectables los microorganismos contaminantes, lo que permite enmarcar el producto dentro de los límites microbiológicos permisibles en el país.

TABLA 2. Evaluaciones microbiológicas y quimicofísicas de la mafenida irradiada

	Dosis (kGy)
Evaluaciones microbiológicas	3	5	7	10
Mesófilos aerobios (ufc x g^-1)	ND	ND	ND	ND
Apariencia	Semisólido de aspecto uniforme, de consistencia suave y cremosa
Color	Blanco crema
Olor	Característico
Extensibilidad	2414,03 mm^2
Valoración	92,72	92,72	93,6	96,36

Leyenda: ND: No detectable.

Estudio de dosis de irradiación

Se diseñó una adecuada dosimetría de irradiación. La tabla 3 muestra los valores dosimétricos obtenidos.

TABLA 3. Valores dosimétricos obtenidos en la irradiación de mafenida 10 % crema

Potencia de dosis (kGy/h)	Dosis esperada (kGy)	Dosis experimental (kGy)	Razón de uniformidad
0,54	3	3,30 ± 0,056	1,29
	5	5,29 ± 0,191
	7	7,33 ± 0,275
	10	10,26 ± 0,091

La dosis de 3 kGy resultó ser microbiológicamente la mejor dosis (tabla 2), logrando reducciones de 3 ciclos de desarrollo logarítmicos con respecto a la carga contaminante inicial. El radiotratamiento no produjo cambios en las características fisicoquímicas del producto. En este sentido es conveniente señalar que aunque la valoración se mantuvo dentro de los límites establecidos (90-100 %), hubo una disminución con respecto al producto no irradiado, el cual mostró el 108,0 %.

DISCUSION

Para evaluar la factibilidad de radiodescontaminación de los productos farmacéuticos no existe un procedimiento definido por las Normas ISO. No obstante, se cumplen una serie de etapas que garantizan reproducibilidad y confiabilidad del procedimiento.

La dosimetría fue imprescindible para lograr con éxitos el proceso de irradiación, pues permitó medir la dosis absorbida, parámetro que es comparado con el cambio físico o biológico y que además es empleado como control de la calidad del proceso.

Los resultados del estudio de dosis mostraron la factibilidad del radiotratamiento para fines descontaminantes, permitieron conocer que 3 kGy fue la dosis adecuada de irradiación, la cual logró una buena calidad higienicosanitaria en el producto sin afectar sus características fisicoquímicas. Esto posibilitó finalmente irradiar el lote contaminado.

Al respecto es conveniente señalar que la toxicidad del agua y de los productos de relleno de un fármaco irradiado es relativamente inocua al organismo, por lo que la única fuente potencial es la sustancia activa. Los productos de radiolisis atentan contra la inocuidad del medicamento solamente si la "nosividad relativa" de ellos superan en 10³-10⁴ veces la de la sustancia activa, lo que es poco probable.⁷

Para las sulfacetamidas sódicas por ejemplo, tanto en estado sólido como líquido está demostrado que los electrones libres y el OH son los responsables fundamentales de la degradación, la cual puede ser prevenida por el uso de determinados compuestos capturadores de radicales. Otros autores refieren que la sulfacetamida contenida en colirio (10 %) y ungüento oftálmico (5 %) se redujo fuertemente a una dosis de 25 kGy,⁸ dosis ésta muy superior a la empleada por nosotros.

Por otra parte, la resistencia de los microorganismos a las radiaciones ionizantes está determinada genéticamente, no obstante existen factores químicos y físicos que pueden modificar esa respuesta. Los modificadores de la respuesta pueden ser protectores o sensibilizantes, los cuales incrementan o disminuyen el porcentaje de células viables, respectivamente (Tallentire A. Modification of radiations responses by chemical and physical agents. Curso Regional ARCAL XVI. Buenos Aires, 1994).

El género Bacillus se distingue entre otros mesófilos aerobios por una mayor resistencia a las radiaciones ionizantes. Entre los factores que potencian esta radiorresistencia se destacan el escaso nivel de hidratación del citoplasma celular y la presencia de determinados componentes en las esporas que le confieren protección a la célula.⁹

CONCLUSIONES

Se logró recuperar la producción de mafenida contaminada mediante la aplicación de una dosis mínima de 3 kGy de radiaciones gamma, en forma continua y en la instalación "Producto-I" del IIIA.

SUMMARY

The application of ioninzing radiations with decontaminant ends is an alternative to guarantee the microbiological quality of many pharmaceuticals. The radiotreatment with mafenide 10 % cream, which did not meet the microbiological quality specifications established in the country, was carried out. The microbial charge was determined and a dosage study of the product was conducted, evaluating 3, 5, 7, and 10 KGy of gamma radiations with a Co⁶⁰ radioisotopic source. Microbiological and chemicophysical evaluations were carried out before and after the treatment. It was decided to irradiate the product with 3 KGy as a minimum dose, in a continual way and in the "Product I" plant of the Food Industry Research Institute.

Key words: MAFENIDE/radiation effects; DRUG QUALITY; RADIOTHERAPY/standards; RADIATION IONIZING; COPPER RADIOISOTOPES.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Jacobs GP. A Review: radiation sterilization of pharmaceuticals. Radiant Phys Chem 1984;26(2):133-42.
2. Food and Drug Administration. Recommendations for evaluating the safety of irradiated foods. Bureau of Foods, Irradiated Food Committee Report. July. 1980.
3. Martindale W. The extra pharmacopoeia. 28 ed. London: Pharmaceutical Press, 1982:1467.
4. International Atomic Energy Agency. Manual of food irradiation dosimetry. Technical report Series No. 178, Vienna, 1977.
5. Cuba. Norma cubana 26-121:93. Medicamentos no estériles. Determinaciones microbiológicas. 1993.
6. United States Pharmacopoeial Convention. USP XXI: United States Pharmacopoeia. Rockville: Mack Printing, 1985:607.
7. Osipov VB, Rakitskaya GA, Trofimov VI. Aspectos actuales de la esterilización por radiaciones. Industria Químico-Farmacéutica. Serie. 9. 1984.
8. Gopal NG, Sharma G, Patel KM. Radiation sterilization of pharmaceutical and disponsable medical products. International Atomic Energy Agency. Tec doc-454. 1988.
9. Tallentire A. Radiation resistance of spores. J Appl Bacteriol 1970;33:141-6.

Recibido: 9 de agosto de 1995. Aprobado: 22 de octubre de 1995.

Lic. Marta Guerra Ordóñez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de La Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.