Artículo de Revisión

Centro para el control estatal de la calidad de los medicamentos requisitos regulatorios para los medicamentos antimicrobianos

Lázara Martínez¹ y Epifanio Selman²

1. Especialista del Departamento de Evaluación y Registro del Centro para el Control Estatal de la Calidad de Medicamentos (CECMED).
2. Director del CECMED.

RESUMEN

Se realiza una revisión bibliográfica acerca de las características generales de los antimicrobianos, las peculiaridades de la evaluación microbiológica y las exigencias regulatorias de este tipo de medicamentos en otros países. Sobre la base del análisis de esta información, se proponen las investigaciones que deben contener el expediente preclínico y que deberán ser consideradas en la versión definitiva de los requisitos regulatorios para la solicitud del Registro de Medicamentos Antimicrobianos.

Descriptores DeCS: ANTIBIOTICOS/normas; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; CUBA.

El Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), desde su creación en 1989, ha trabajado en la actualización continua de los requisitos del Registro de Medicamentos para uso humano en Cuba.

A partir de 1996, se inicia una nueva etapa que tiende a especificar los requisitos preclínicos para determinados grupos de medicamentos que requieren de un manejo diferenciado, por ejemplo, los antimicrobianos, antineoplásicos y medicamentos para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Esta publicación pretende establecer otra forma de comunicación entre productores, investigadores y la autoridad regulatoria nacional (CECMED), al dar a conocer a nuestros usuarios una parte del proceso de trabajo que aplica el CECMED, para el desarrollo y actualización de su base regulatoria, que en este caso específico se refiere a la evaluación preclínica de los antimicrobianos.

ANÁLISIS

Los medicamentos antimicrobianos en relación con otros grupos de medicamentos, tienen características distintivas,¹ que se pueden resumir en los aspectos siguientes: - El objeto de su acción (los microorganismos), varía ampliamente en su susceptibilidad a los antimicrobianos.
- Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a los antimicrobianos.
- El antimicrobiano debe alcanzar concentraciones eficaces en diferentes sitios anatómicos del organismo humano.
- Los antimicrobianos deben afectar la fisiología del microorganismo sin afectar la fisiología del hospedero (paciente). Analicemos el impacto de cada una de estas afirmaciones en relación con la necesidad de documentar la eficiencia y seguridad de los antimicrobianos desde el punto de vista preclínico.

El objeto de su acción (los microorganismos) varía ampliamente en su susceptibilidad a los antibióticos. Se requiere de la demostración in vitro del espectro de actividad antimicrobiana, así como la concentración necesaria del medicamento para una actividad eficiente frente a cada uno de los gérmenes estudiados (concentración mínima inhibitoria: CMI). Debe considerarse también si la actividad es de tipo bacteriostática o bactericida, o fungostática o fungicida, según del antimicrobiano de que se trate.

Los microorganismos identificados deben considerar diferentes fuentes: líneas estándares reconocidas, muestras clínicas, líneas atípicas y líneas con resistencia conocida.²

Los microorganismos evaluados deben poseer una adecuada caracterización bioquímica y microbiológica.¹

La literatura recoge muchas referencias sobre la influencia de factores relacionados con la técnica microbiológica en el ensayo de sensibilidad a los antibióticos^3-6 y los antimicóticos.^7-9

Por estos motivos las agencias regulatorias requieren de información acerca de las razones de la selección del método, información sobre la evaluación del efecto del medio, la adición de sueros, el efecto del pH, la magnitud del inóculo sobre la actividad antimicrobiana y los criterios de interpretación de los resultados. Estas exigencias resultan absolutamente lógicas, si tenemos en cuenta que dichos aspectos son fuentes de variabilidad y que la prueba de sensibilidad es un elemento clave para considerar el valor del antimicrobiano.

La evaluación in vitro de la sensibilidad de gérmenes obtenidos de diferentes fuentes, es importante en la apreciación del valor de un antimicrobiano y debe formar parte del documento de solicitud de Registro de Medicamentos Antimicrobianos.

Además de la descripción de la técnica, estos estudios deben contener la información de las fuentes de obtención de los gérmenes y los participantes en dichos estudios.¹ Un ejemplo de investigaciones de este tipo se puede apreciar en la publicación de Holt y otros,¹⁰ realizada en 20 instituciones del Reino Unido para evaluar la cefpodoxima.

La evaluación de la eficiencia de los antimicrobianos debe realizarse también in vivo,^1,2,11,12 a fin de tener criterios sobre el comportamiento del medicamento en condiciones que se asemejen a las afecciones de los futuros pacientes.

Los estudios in vivo deben evaluar 3 aspectos:

1. Experimentos de protección, con animales experimentalmente infectados, para evaluar el potencial de efectividad terapéutica.
2. Desarrollo de resistencia in vivo. Los estudios deben diseñarse para evaluar algún cambio inducido en las características del organismo infectante.
3. Cambios en la flora del organismo. Estos estudios involucran técnicas de cultivo microbiológico de tejidos corporales, diseñados para evaluar el efecto de la droga sobre la flora natural del cuerpo.

Los mecanismos bioquímicos de la acción del antimicrobiano sobre la fisiología del microorganismo deben ser expuestos en el documento de solicitud de registro.

La literatura señala^13-15 diferentes mecanismos bioquímicos de acción de los antimicrobianos, entre ellos: inhibición de la síntesis de la pared celular, inhibición de la biosíntesis de proteínas, efectos sobre los ácidos nucleicos, los antimetabolitos y agentes que desorganizan la membrana citoplásmatica de los microorganismos.

Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a los antimicrobianos. Esta resistencia puede estar mediada por mecanismos genéticos,^13,16 transducción, transformación, conjugación y por mecanismos bioquímicos¹⁶ como la conversión del medicamento hacia derivados inactivos, cambios del sitio de acción del antibiótico, reducción de la permeabilidad celular hacia los antimicrobianos o producción incrementada por la bacteria de un intermediario bioquímico que antagoniza competitivamente con la droga.

Si el producto tiene similitud estructural con productos conocidos, debe evaluarse la posibilidad de resistencia cruzada.

Por estas razones la documentación prevista para la solicitud de registro debe contener información sobre la evaluación de la resistencia de los microorganismos al medicamento.^1,2

Debe estudiarse también la estabilidad de la droga frente a enzimas propias de los microorganismos, como las b-lactamasas^17,18 y frente a enzimas de los tejidos de los mamíferos.²

Es importante disponer de estudios epidemiológicos que demuestren la prevalencia de resistencia.^19-21 La comunidad Económica Europea (CEE)^19,20 recomienda que en los estudios epidemiológicos se mencionen especialmente los microorganismos particularmente sensibles o resistentes al medicamento, indicando en qué medida puede producirse la resistencia, a qué ritmo y en qué circunstancias.

El antimicrobiano debe alcanzar concentraciones eficaces en diferentes sitios anatómicos del organismo. Los estudios farmacocinéticos son imprescindibles en el desarrollo de los fárma-cos,^20-23 pero en los antimicrobianos revisten especial interés por cuanto se requiere que estos medicamentos se distribuyan ampliamente en el organismo, y alcancen en los compartimientos concentraciones suficientes para un uso eficaz.

Los estudios se realizarán después de la administración de dosis única y dosis múltiples, por diferentes vías, a fin de evaluar la concentración plasmática, la distribución, el metabolismo y la excreción. Se determinarán la concentración y vida media del medicamento en los diferentes compartimientos farmacocinéticos y en los sitios anatómicos donde ocurren infecciones por los gérmenes sensibles, por ejemplo, parénquima pulmonar, renal, cerebro, piel, etcétera. Se expondrá también la imposibilidad del fármaco de penetar en tejidos clínicamente relevantes,²⁰ como por ejemplo ojo y cerebro. Se especificará si el principio activo se acumula intracelularmente y si esta característica tiene relevancia clínica o toxicológica.²⁰

Se evaluarán también los factores que puedan afectar la absorción del fármaco, entre los que se encuentran las interacciones farmacológicas y la ingestión de alimentos, y los factores que afectan la disponiblidad del fármaco, entre los que pueden citarse el estado de la función renal.

Los estudios farmacocinéticos deben considerar el paso de la barrera placentaria, los niveles de exposición al feto y la presencia del medicamento en la leche materna.

Los antimicrobianos deben afectar la fisiología del microorganismo sin afectar la fisiología del paciente. Esta expresión resulta demasiado rotunda, por cuanto es muy frecuente encontrar algún riesgo de toxicidad en los medicamentos. Este riesgo tóxico puede estar relacionado con muchos factores, tales como mecanismo de acción, características físico-químicas y dosis del medicamento, afección a tratar y afección asociada, vías de administración y duración del tratamiento y las interacciones con otros medicamentos.²⁴

Las autoridades regulatorias tienen la obligación de decidir sobre el riesgo probable al uso del medicamento, incluso antes del uso clínico del medicamento -en la aprobación del ensayo clínico-, para lo cual necesitan proyectarse desde los resultados experimentales realizados en condiciones controladas,²⁵ hasta la valoración del efecto tóxico probable en una población de pacientes que serán expuestos al medicamento,²⁶ donde además deben considerarse otros aspectos como afecciones asociadas y la edad, en especial los niños²⁷ y los ancianos,²⁸ lo que puede requerir la necesidad de emplear modelos experimentales específicos.

Si tenemos en cuenta los posibles mecanismos de acción de los antimicrobianos y las posibilidades de uso en diferentes etapas de la vida de un ser humano, podemos fácilmente comprender el amplio espectro de los estudios toxicológicos que un antimicrobiano requiere.

La duración de los estudios de administración reiterada dependerá del tiempo esperado de uso, que en este tipo de medicamento puede ser prolongado si se consideran las posibilidades de uso repetido en un año. Los estudios de cancerogenicidad deberán atenerse a lo establecido para requerir este tipo de pruebas.^22,29

La actividad farmacodinámica secundaria asociada o no con la acción farmacológica principal, debe ser considerada cuidadosamente, por cuanto puede ser fuente de reacciones secundarias indeseables para el paciente.

Los aspectos específicos sobre la realización de estos estudios aparecen en la literatura y recomendamos su consulta, por cuanto ofrecen los requisitos regulatorios vigentes en nuestro país.^22,29

CONCLUSIONES

Las exigencias para la solicitud del Registro de Medicamentos Antimicrobianos en Cuba, aún están en proceso de análisis y aprobación, no obstante sobre la base de la revisión realizada los autores proponen que el expediente preclínico contenga la información siguiente:

Farmacología

Efecto farmacológico principal

- Información detallada sobre la técnica de ensayo.

! Fundamentación de la selección del método.

! Evaluación de la influencia sobre la actividad antimicrobiana de medios de cultivos, pH del medio, tamaño del inóculo y adición de suero.

- Demostración in vitro de la actividad antimicrobiana en un amplio rango de gérmenes, incluidos los de resistencia conocida a otros antimicrobianos.

! Se recomienda la inclusión de estudios epidemiológicos.

- Demostración in vivo de la actividad antimicrobiana.

! Criterios para la selección de los modelos y relevancia para los estudios en humanos.

- Mecanismo de acción.
- Determinación de sinergismo o antagonismo de la actividad antimicrobiana en relación con otros antimicrobianos.

Efectos farmacológicos secundarios

- Tamizaje farmacológico general.

Farmacocinética

- Atendiendo a lo establecido en los requisitos para la solicitud del Registro de Medicamentos de la Républica de Cuba.

! Consideraciones sobre la relevancia de estos estudios para la clínica. Toxicología

- Toxicidad aguda.
- Estudios toxicocinéticos.
- Mutagénesis.

! Debe considerarse lo establecido en los requisitos para solicitud de Registro de Medicamentos de la República de Cuba. - Toxicidad subaguda.
- Estudios de toxicidad relacionados con el modo de administración y/o condiciones de uso. ! Irritabilidad local (administración tópica o parenteral).
! Estudios de hemólisis (administración parenteral).
! Fotosensibilidad y fototoxicidad. - Toxicidad crónica.
- Efectos sobre el área reproductiva en sus 3 segmentos.
- Cancerogenicidad.

AGRADECIMIENTOS

Al Departamento de Evaluación y Registro y al Departamento de Microbiología del CECMED, por su valoración técnica y aportes al presente trabajo. A la licenciada Silvia Semanat, Jefa del Centro de Información del CECMED, por su inestimable ayuda en la localización y búsqueda de fuentes bibliográficas.

SUMMARY

It is made a bibliographic review about the general characterisitics of antimicrobics, the peculiarities of the microbiological evaluation, and the regulatory demands of this type of drugs in other countries. The investigations that should be included in the preclinical record and considered as part of the final version of the regulatory requisites for the request of the Register of Antimicrobial Drugs are proposed.

Subject headings: ANTIBIOTICS/standards; DRUG QUALITY; CUBA .

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Food Drug Administration (FDA). Guidelines for the Format and Content of the Microbiology Section of an Application Center for Drugs and Biologics, FDA, U.S. Department of Health and Human Services, 1987, Docket No. 85D-0245.
2. O'Callagham CH. Assessment of a new antibiotic pharmaceutical microbiology. 3 ed. Londres: Blackwell Scientific, 1986:122-39.
3. Jones R, Barry A, Plfaller M, Allens Ayers L. Antimicrobial activity of U-76.252 (CS-807), a new orally administred cephalosporin ester including recommendations for MIC quality control. Diagn Microbiol Infect Dis 1988;9:59-63.
4. Working Party of British Society for Antimicrobial Chemoterapy. Breakpoints in in vitro antibiotic sensitivity testing. J Antimicrobiol Chemoter 1988;21:701-10.
5. Hewitt W. Tube assays for antibiotics. Microbiological assay. An introduction to quantitative principles and evaluation. Orlando: Academic, 1977:103-35.
6. _____. The agar diffusion assay. Microbiological assay. An introduction to quantitative principles and evaluation. Orlando: Academic, 1977:17-69.
7. Galgiani JN, Stevens DA. Antimicrobial susceptibility testing of yeast a turbidimetric technique independent of inoculum size. Antimicrob Agents Chemoter 1976:10:721-6.
8. Block ER, Jennings AE, Bennett JE. Variables influencing susceptibility of cryptoccocus neoformans to 5-fluorocytosine. Antimicrob Agents Chemother 1972;4:392-5.
9. Hoeprich PD, Finn PD. Obfuscation of the activity of antifungal antimicrobics by culture media. J Infect Dis 1972;126:353-61.
10. Holt HA, Bywater MJ, Reeves DS. In vitro activity of cefpodoxime against 1834 isolates from domiciliary infections al 20 UK centers. J Antimicro Chemother 1990;26(Suppl E):7-12.
11. Williams DM, Graybill JR, Drutz DJ, Hillel BL. Suppresion of cryptoccosis and histoplasmosis by ketoconazole in athymic nude mice. J Infect Dis 1980;141(1):76-80.
12. Hurley DL, Fauci AS. Disseminated candidiasis. I. An experimental model in the Guinea Pig. J Infect Dis 1975;131:516-21.
13. Sande MA, Kapusnik-Unir JE, Mandell GL. Antimicrobial agents. En: Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 8 ed. Singapore: Pergamon, 1992:1019-21.
14. Snow GA Mechanism of action of antibiotics pharmaceutical microbiology. 3 ed. Londres: Blackwell Scientific, 1986:163-78.
15. Borges M. Mechanism of action of antifungal drugs, with special reference to the imidazole derivates. Rev Infect Dis 1980;2(4):520-34.
16. Franklin TJ. Bacterial resistance to antibiotics pharmaceutical microbiology. 3 ed. Londres: Blackwell Scientific, 1986;179-200.
17. Wiedemann E, Luhmer E. Zuhlsdorf MT. Microbiological evaluation of cefpodoxina proxetilo. Drugs 1991;42(Suppl 3):6-12.
18. Jones RN, Barry AL. In vitro evaluations of U-76. 252 (CS-807): antimicrobial spectrum, beta-lactamase stability and enzyme inhibition. Diag Microbiol Infect Dis 1987;8:245-9.
19. Comunidad Económica Europea. (CEE). Ficha técnica relativa a medicamentos antimicrobianos. Normas sobre medicamentos de la Comunidad Económica Europea. Directrices sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano. 1989;vol 3:223-5.
20. Comunidad Económica Europea (CEE). Ficha técnica relativa a medicamentos antimicrobianos (Revisión). Normas sobre medicamentos de la Comunidad Económica Europea. Directrices sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano. Addendum, 1990;vol 3:147-51.
21. Food Drug Administration (FDA). Content and format of an application. CFR Sect 21, Suppart B, 314,50, 1995:108-11.
22. Cuba. Centro para el Control Estatal de la Calidad de Medicamentos (CECMED). Requisitos para la solicitud de inscripción de medicamentos de uso humano. 1995. (en prensa).
23. Food Drug Administration (FDA). Guidelines for the format and content of the summary for new drug and antibiotic applications. Center for drugs and biologics, FDA, U.S. Department of Health and Human Service, 1987.
24. Hayes AH. Safety considerations in products development. Drug Safety 1990;5(Suppl 1):24-6.
25. Plaa GL. Animals models. Drug Safety 1990;5(Suppl 1):40-5.
26. Somers E. Risk assessment of drugs. Drug Safety 1990;5(Suppl 1):149-54.
27. Kaufmann RE. Therapeutics challenges. Prenatal and paediatric considerations. Drug Safety 1990;5(Suppl 1):65-70.
28. Abernethy DR. Research challenges, new drug development, preclinical and clinical trials in ageing population. Drug Safety 1990;5(Suppl 1):71-4.
29. Cuba. Ministerio de Salud Pública. Regulaciones metodológicas para la evaluación preclínica de medicamentos. Resolución 151, MINSAP, 1993.

Recibido: 4 de abril de 1997. Aprobado: 25 de mayo de 1997.

Dra. Lázara Martínez. Centro Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ave 17 entre 200 y 202, La Coronella, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana 11600, Cuba.