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Revista Cubana de Farmacia

versión On-line ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm v.32 n.1 Ciudad de la Habana ene.-abr. 1998

 

Instituto de Farmacia y Alimentos

Estabilidad de las tabletas de clorodiazepóxido 10 mg

Vivian Tolosa Cubela,1 Leonor Reyes Herrera,2 Gisela Gra Ríos,3 Eduardo Cañizares Hernández,4 Jorge Santana Romero5 y Beatriz Tamargo Santos6 1 Aspirante a Investigadora.
2 Profesora Instructora.
3 Profesora Auxiliar.
4 Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Asistente.
5 Master en Ciencias Químicas. Profesor Asistente.
6 Profesora Asistente.

RESUMEN

Se estudió la estabilidad de las tabletas de clorodiazepóxido 10 mg que fueron elaboradas con un almidón modificado (GECLYN-ER2) de bajo costo en sustitución de la gelatina, aglutinante tradicional. Se emplearon como métodos analíticos para la cuantificación e identificación de clorodiazepóxido: cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía en capa delgada y espectrofotometría. Los resultados obtenidos para las tabletas expuestas en condiciones variables de temperatura, humedad y de vida en estante confirman la factibilidad del empleo de este almidón, modificado para la fabricación de las tabletas de clorodiazepóxido 10 mg.  

Descriptores DeCS: TRANQUILIZANTES; CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PRESION; CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA; ESPECTROFOTOMETRIA; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS.

La utilización de almidones modificados o sus derivados para la producción de formas sólidas de medicamentos en la industria farmacéutica constituye un tema de gran interés científico y económico. Para esta industria, los almidones modificados permiten sustituir en algunos casos agentes aglutinantes de alto costo.

En trabajos precedentes1-6 se han evaluado diferentes tipos de almidones modificados como agentes aglutinantes, que ocasionan una mejora en la velocidad de disolución de los principios activos con el empleo de estas materias primas. Recientemente se evalúo un tipo de almidón modificado utilizado como agente aglutinante, particularmente en la elaboración de tabletas de clorodiazepóxido, las cuales mostraron buenas propiedades tecnológicas con el objetivo de sustituir la gelatina, aglutinante empleado en la for-mulación tradicional.7

La humedad es un factor entre otros, que acelera la degradación de un fármaco, por lo que el envase desempeña una importante función en su conservación. Los almidones y sus derivados por sus características estructurales se hidratan con facilidad, de ahí que sea importante considerar y controlar tanto la humedad residual proveniente de estas sustancias, así como el efecto de la humedad ambiental una vez que se tenga el producto terminado.8

El clorodiazepóxido, fármaco utilizado en la formulación de ensayo, se hidroliza con relativa facilidad, lo cual puede ser catalizado tanto en medio ácido como básico,9 de ahí que nos propusiéramos el objetivo de evaluar la estabilidad de las tabletas de clorodiazepóxido 10 mg producidas a escala piloto y de este modo comprobar la factibilidad económica del empleo del novedoso agente ligante GECLYNER2 para la fabricación de tabletas.

MÉTODOS

Se emplearon estufas termorreguladas a 40, 50, 60, 70 " 0,5 EC. Las pesadas se realizaron en una balanza analítica Mettler con sensibilidad de 10-4g. Para el análisis cuantitativo se utilizó un cromatógrafo líquido de alta resolución con 2 bombas alternantes de la firma Jasco, un inyector Rheodine de 20 mL y un detector UVIDEC-100-V longitud de onda de 254 nm; se empleó para el análisis de las muestras una columna Lichrospher RP-18; 5 mm, 4,6 x 250 mm (Merck).

El ensayo de disolución se efectuó en un disolutor Erweka modelo DT6R; las determinaciones cuantitativas se hicieron en un espetrofótometro UV/VIS, Pye Unicam, modelo 8720. Para la identificación por cromatografía en capa delgada (CCD) se utilizaron placas industriales de silicagel G-60 y silicagel G-60 F-254 (Merck), cubiertas con una capa de 0,25 mm.

Se usó como materia prima clorodiazepóxido base del fabricante Industriale Chimica, país de procedencia Italia, certificada según las especificaciones de la USP XXII y BP 88.

Se empleó como patrón clorodiazepóxido base USP XXII y como patrones de degradación para el ensayo de sustancias relacionadas 2-amino-5-clorobenzofeno-na y 7-cloro-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4--benzodiazepin-2-ona 4 óxido (demoxepan) (USP XXII).

El GECLYN-ER2 utilizado en la formulación como aglutinante es sintetizado en los laboratorios del Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL) de la Universidad de la Habana. Los reactivos empleados son de calidad analítica provenientes de la Merck. Se utilizó agua destilada certificada de calidad farmacéutica.

Estudio acelerado de estabilidad. Las muestras de tabletas de clorodiazepóxido (lote 3003) seleccionadas fueron sometidas a temperaturas variables (40, 50, 60 y 70 " 0,5 EC), por un período de 3 meses. Estas muestras se valoraron inicialmente a los 10, 20, 30, 60 y 90 d, con la finalidad de determinar variaciones en el contenido de fármaco y de sus propiedades organolépticas al ser expuestas a estas condiciones. Otras muestras de tabletas

protegidas de la luz se mantuvieron en hidrostatos expuestas a humedades relativas del 76 y 86 %, a las que se les realizaron también las mismas determinaciones periódicas del contenido de fármaco, con el interés de evaluar la incidencia de este factor sobre la estabilidad química del fármaco en las tabletas.

Los métodos de análisis empleados se desarrollaron con la especificidad requerida. Para el análisis cuantitativo se utilizó la técnica analítica por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), especificada para el producto terminado en la USP XXII. Durante la corrida cromatográfica se midieron como respuestas las alturas correspondientes a los picos obtenidos.

Para la identificación por CCD se emplearon como soluciones de análisis las soluciones patrones y las soluciones muestras de las tabletas preparadas, según la técnica descrita en la USP XXII. Se utilizó como fase móvil acetato de esilo y como reveladores, luz ultravioleta a una longitud de onda de 254 nm y revelador por reacción de copulación.10,11 En todos los casos se aplicaron en las placas cromatográficas 20 mL del patrón de clorodiazepóxido, así como de cada una de las soluciones de las muestras preparadas a partir de las tabletas sometidas a diferentes temperaturas y humedades, 5 mL del patrón de 2-amino-5-clorobenzofe-nona y 10 mL del patrón demoxepan. Se reportan los valores de Rf de las manchas observadas por revelado de las placas después del desarrollo cromatográfico.

Estudio de vida en estante. Se fabricaron 3 lotes de tabletas a escala piloto, los cuales se denominaron: 3001, 3002 y 3003; una vez comprobado que éstos cumplieron el control químico inicial, muestras de tabletas de cada uno de estos lotes envasados en frascos ámbar de vidrio con tapas de polipropileno con linner de diámetro de 38 mm, fueron colocadas en un estante expuestas a las condiciones ambientales de temperatura y humedad.

Para comprobar su período útil, estas muestras fueron analizadas a los 6 meses y al año de su fabricación según los requerimientos de la USP XXII, realizándose los siguientes ensayos: identificación (ensayo de copulación y CLAR), valoración (CLAR), disolución, espectrofotometría (UV) y sustancias relacionadas (CCD).

RESULTADOS

Se observó que las muestras de tabletas sometidas a diferentes temperaturas no experimentaron cambios en sus características organolépticas durante los 3 meses de estudio. En la tabla 1 se muestra el contenido de fármaco en las tabletas expuestas a las diferentes temperaturas en el tiempo analizado. Se comprobó que no se produce una variación significativa en el contenido de fármaco durante el tiempo en las tabletas sometidas al tratamiento acelerado en condiciones variables de temperatura.

TABLA 1. Valoración por CLAR de las tabletas de clorodiazepóxido 10 mg expuestas a la temperatura. Lote 3003

Tiempo 
Fármaco (%)
(d) 
40 EC
50 EC
60 EC
70 EC
0
100,50
100,50
100,50
100,50
10
102,11
101,05
100,52
99,47
20
103,17
98,41
99,47
98,94
30
101,05
100,52
100,00
99,20
60
100,00
100,67
101,34
101,00
90
102,01
101,67
102,60
100,60
Se reportan los valores de Rf obtenidos por CCD para cada uno de los reveladores empleados (tabla 2). Obsérvese que para todas las temperaturas estudiadas hasta los 3 meses aparece en las soluciones de las muestras de tabletas una mancha secundaria con valor de Rf, forma e intensidad diferente a la mancha correspondiente al patrón de clorodiazepóxido, al patrón de 2-amino-5-cloro-benzofenona y al patrón de demoxepan; esta mancha secundaria no presentó variaciones en su forma e intensidad durante todo el estudio. La otra mancha que aparece en las soluciones muestreadas tiene un valor de Rf, tamaño e intensidad similar a la mancha correspondiente al patrón de clorodiazepóxido.

TABLA 2. Indentificación por CCD de las tabletas de cloriazepóxido 10 mg expuestas a la temperatura y humedad. Lote 3003. Revelador: reacción de copulación y luz UV a 254 nm

 
Rf
Tiempo
Temperatura (EC)
Humedad (%)
(d) 
40
50
60
70
76
86
0
c 0,29
c 0,27
c 0,27
c 0,28
c 0,28
c 0,28
  s 0,56
s 0,57
s 0,57
s 0,58
s 0,56
s 0,58
  a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a - ; b -
a -; b -
10
c 0,28
c 0,26
c 0,28
c 0,27
c 0,29
c 0,29
  s 0,56
s 0,57
s 0,56
s 0,58
s 0,57
s 0,59
  a -; b -
a - ; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
20
c 0,28
c 0,27
c 0,28
c 0,27
c 0,26
c 0,28
  s 0,58
s 0,60
s 0,61
s 0,59
s 0,59
s 0,61
  a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
30
c 0,26
c 0,26
c 0,26
c 0,26
c 0,28
c 0,29
  s 0,56
s 0,56
s 0,56
s 0,56
s 0,56
s 0,57
  a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a - ; b -
60
c 0,26
c 0,28
c 0,29
c 0,28
c 0,28
c 0,28
  s 0,55
s 0,57
s 0,55
s 0,55
s 0,57
s 0,55
  a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
a -; b -
90
c 0,26
c 0,27
c 0,28
c 0,28
c 0,29
c 0,28
  s 0,57
s 0,57
s 0,57
s 0,58
s 0,56
s 0,56
  a -
a -
a -
a -
a -0,99
a 0,99
  b -
b -
b -
b -
b -
b -
c: Rf de la mancha de clorodiazepóxido en las muestras de tabletas; s: Rf de la mancha secundaria en las muestras de tabletas; a: Rf de la mancha de 2-amino-5-clorobenzofenona en las muestras de tabletas; b: Rf de la mancha de demoxepan en las muestras de tabletas; Rf del patrón de c: 0,28 " 0,01; Rf del patrón de a: 0,99 " 0,01; Rf del patrón de b: 0,89 " 0,01.

En cuanto a las muestras de tabletas colocadas en hidrostatos al 76 y 86 % de humedad relativa, solamente a los 3 meses se apreciaron cambios en el matiz de la coloración en la superficie de las tabletas de blanco crema hacía blanco amarillento, aunque no apreciablemente; sin embargo, como este cambio podría deberse a la presencia del producto final de degradación de color amarillo, esto se comprobó por CCD ya que al analizar las muestras de tabletas, a los 3 meses aparece para ambas humedades, además de la mancha correspondiente al patrón de clorodiazepóxido y la mancha secundaria discutida anteriormente, otra mancha adicional (tabla 2), que tiene un Rf similar al Rf del patrón de 2-amino-5-cloro-benzofenona, aunque de menor tamaño e intensidad para los 2 reveladores empleados. En el análisis cuantitativo por CLAR (tabla 3), a los 3 meses se observa una ligera disminución en el contenido del fármaco.

TABLA 3. Valoración por CLAR de la tabletas de clorodiazepóxido 10 mg expuestas a humedades relativas. Lote 3003

Tiempo 
Fármaco
(%)
( d) 
76 %
86 %
0
100,50
100,50
10
100,00
100,79
20
97,35
99,47
30
99,73
97,08
60
100,00
100,30
90
97,98
96,64
Estudio de vida en estante. Los 3 lotes de tabletas almacenadas en estantes en las condiciones ambientales durante 1 año posterior a su fabricación no presentaron variaciones en su descripción y propiedades organolépticas. En cuanto a los ensayos de identificación, valoración, disolución y sustancias relacionadas, realizados a los 6 meses y al año de su fabricación, se encuentran dentro de los límites descritos en la monografía oficial del producto terminado (USP XXII). Es importante señalar que en el ensayo de sustancias relacionadas no apareció ninguna mancha correspondiente a los productos de degradación.

DISCUSIÓN

La mancha secundaria observada por CCD no se considera un producto de degradación, dado que su valor de Rf no se corresponde con los valores de Rf de los productos de degradación del fármaco especificados en el ensayo de sustancias relacionadas reportado en la USP XXII para el análisis, tanto de la materia prima como del producto terminado. En ella se señala que si hay presencia de otra mancha su intensidad y tamaño no debe ser superior a la mancha correspondiente al patrón.

La materia prima empleada en la fabricación de estas tabletas se encuentra certificada según los criterios establecidos en la USP XXII y se conoce también que el concepto de sustancias relacionadas incluye, además de los productos de degradación, otras impurezas relacionadas con la síntesis del fármaco, por tal motivo es que se considera esta mancha una impureza de la síntesis del clorodiazepóxido.

Como no se produce una variación significativa en el contenido de fármaco durante el tiempo en las tabletas sometidas al tratamiento acelerado en condiciones variables de temperaturas, puede estimarse que la humedad residual proveniente del almidón ensayado como agente aglutinante no afectó la estabilidad química del fármaco.

El medicamento es estable en las condiciones aceleradas de temperatura, por ello no se procedió a realizar un estudio cinético y procesamiento estadístico de los datos experimentales por el método de Arrhenius para la predicción de la fecha de vencimiento.

Los resultados obtenidos por CCD en las muestras de tabletas expuesta a humedades relativas del 76 y 86 % de humedad evidencian a ese tiempo de exposición la presencia del producto final de degradación del fármaco, lo cual es posible ya que se produjo una ganancia en peso de las tabletas expuesta a ambas humedades -de 0,1204 a 0,1210 g para el 76 % de humedad relativa y de 0,1204 a 0,1220 g para el 86 % de humedad relativa-; una ligera disminución en el contenido de fármaco cuando se analiza por CLAR muestra que este producto de degradación se encuentra a bajas concentraciones.

Se puede plantear que probablemente la estabilidad química del clorodiazepóxido en las tabletas pudiera ser alterada por los efectos de la humedad ambiental si no se propician adecuadas condiciones de envase y almacenamiento, lo cual se logra con el empleo de envases no permeables y herméticamente cerrados, preferiblemente los de vidrio de bajo poder hidrolítico. Es también probable que esto suceda en la formulación tradicional donde se emplea la gelatina como aglutinante, dado que la hidrólisis constituye una de las vías por la cual puede degradarse el fármaco.

En el estudio de vida en estante se corroboró la estabilidad física y química del fármaco en las condiciones descritas durante un intervalo de 1 año en las tabletas adecuadamente envasadas y almacenadas, lo que avala los resultados obtenidos en el estudio acelerado y permite establecer el empleo de este almidón modificado como agente aglutinante.

El estudio de vida en estante de las tabletas protegidas de la humedad ambiental en el envase empleado al año de fabricación corrobora la factibilidad económica del empleo de esta novedosa sustancia auxiliar (GECLYN-ER2), dado que se mantuvieron los límites especificados en la monografía oficial USP XXII.

SUMMARY

The stability of chlordiazepoxide 10 mg tablets, which were made with low cost modified starch (GECLYN-ER2) to substitute gelatine, the traditional agglutinant, was studied. The following analytical methods were used for the quantification and identification of chlordiazipoxide: high pressure liquid chromatography thin layer chromatography, and spectrophotometry. The results attained for the tablets exposed to different conditions of temperature, humidity and shelf life confirmed the feasibility of this starch that was modified to make chlordiazepoxide 10 mg tablets.

Subject headings: BENZODIAZEPINE TRANQUILIZERS; CHROMATOGRA-PHY, HIGH PRESSURE LIQUID; CHROMATOGRAPHY, THIN LAYER; SECTROPHOTOMETRY, DRUG STABILITY.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 3 de julio de 1997. Aprobado: 10 de septiembre de 1997.

Lic. Vivian Tolosa Cubela. Instituto de Farmacia y Alimentos. Ave. 23 No. 21422 entre 214 y 222, La Coronela, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.