Artículo de Revisión

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Agentes promotores de la permeación percutánea

Ileana Rodríguez Orjales¹ 1 Licenciada.

RESUMEN

Se presenta una panorámica sobre la diversidad de agentes potenciadores de la permeación que son utilizados en la actualidad, así como los procedimientos más frecuentemente empleados para conocer el mecanismo de acción de estas sustancias; además de realizar un recorrido por aspectos teóricos concernientes a la fisiología de la piel y la absorción percutánea. También se hace referencia a los posibles modos de acción en que estos potenciadores actúan y para concluir se mencionan algunas de las técnicas más novedosas para el mejoramiento de la difusión de sustancias activas a través de la barrera cutánea.

Descriptores DeCS: ABSORCION CUTANEA; PIEL/fisiología; PERMEABILIDAD; AGENTES ANTIINFLAMATORIOS/farmacocinética.

Se ha planteado que el éxito de todo sistema terapéutico transdérmico (STT) depende de la capacidad de la sustancia de difundirse a través de la piel en cantidades suficientes para lograr el efecto terapéutico deseado. Todos los sistemas de este tipo, que se encuentran actualmente en el mercado, contienen principios activos con un coeficiente de difusión dependiente de la naturaleza del polímero y del tamaño molecular del principio activo,¹ y donde la cinética de liberación debe ser de orden cero para obtener niveles constantes de sustancia activa en plasma; otra de las características que deben cumplir estos compuestos es que se requieren bajos niveles plasmáticos para lograr su efectividad terapéutica. Algunas de las sustancias activas que se encuentran en investigación no poseen la capacidad intrínseca de atravesar la piel de manera eficiente, por lo que ha sido necesaria la búsqueda de vías para modificar esta barrera difusional. Una de las formas que ha sido estudiada con mayor rigor es la del uso de agentes promotores de la permeación (APP), que son sustancias químicas capaces de disminuir la resistencia difusional que ofrece la piel. Esta opción pudiera ser la solución para aquellas sustancias con dificultad para atravesar el estrato córneo; sin embargo, no podemos olvidar las reacciones adversas, en cuanto a irritación se refiere,^2,3 que estos agentes ocasionan por su naturaleza oclusiva, conduciendo a la acumulación del sudor e incrementando el crecimiento microbiano.²

ASPECTO ANATÓMICOS Y FISIOLÓGICOS DE LA PIEL

De forma general la piel humana se presenta como un órgano estratificado con 3 capas de tejidos diferentes: la epidermis, la dermis y la capa grasa subcutánea. La epidermis, capa más externa de la piel, comprende células escamosas epiteliales estratificadas, restos de estas células queratinizadas y aplanadas se dividen activamente para formar el estrato córneo.⁴ El estrato córneo es más higroscópico que otros materiales queratinosos, como las uñas y los pelos. Funciona como barrera protectora química y física, retarda la pérdida de agua desde los tejidos más profundos, minimiza la penetración de los rayos ultravioletas y limita la entrada de microorganismos, medicamentos y sustancias tóxicas del medio exterior. Cuando se encuentra hidratado tiene afinidad por compuestos lipofílicos e hidrofílicos. Esta solubilidad bifuncional se deriva de la ultraestructura filamento-matriz de la queratina.⁴

La dermis se presenta como una estructura de gel formada por una matriz de proteína fibrosa embebida en una sustancia coloidal y amorfa que contiene fibras de colágeno y elastina. En esta capa se encuentran vasos sanguíneos, linfáticos y nervios, pero sólo las fibras nerviosas se extienden hasta la región germinativa de la epidermis, con la cual interactúa facilitando su conformación. Por último, la capa subcutánea de grasa sirve como soporte para la dermis y la epidermis.⁴

ABSORCIÓN PERCUTÁNEA

La absorción percutánea está relacionada con la transferencia de principio activo desde la superficie de la piel a través del estrato córneo, bajo la influencia de un gradiente de concentración y su consecuente difusión por todas las capas de la piel hasta llegar a la microcirculación. La penetración molecular a través de las diferentes regiones de la piel está limitada por la resistencia difusional que ofrecen estas capas.

La difusión de la sustancia activa está limitada, además, por la oposición que ofrece la microvasculatura a la liberación sistémica del principio activo. Existen otros factores que controlan la penetración o velocidad de permeación, entre ellos está la densidad del medio de difusión, que es inversamente proporcional al coeficiente de distribución.

La estructura molecular y el orden en que se encuentra dispuesto el medio de difusión también influyen de manera significativa.⁵

El paso limitante en la absorción percutánea tiende a ser la difusión a través del estrato córneo. Para la determinación del flujo del soluto en el estado de equilibirio y del coeficiente de permeabilidad, se utiliza la fórmula integrada de la primera ley de Fick:

Js = Km * D * Cs/d

donde:

Js: flujo del soluto en el estado de equilibrio.

Km: coeficiente de partición del soluto (solución/piel).

El flujo del soluto en el estado de equilibrio es de gran importancia debido a la información que brinda en cuanto a la efectividad del uso de un promotor de la permeación (PP):

Kp= Km * D/d

donde:

Kp: coeficiente de permeabilidad.

Cs: diferencia de concentración del soluto a través de la membrana.

D: promedio del coeficiente de difusión a través de la membrana para el soluto.

d: grosor de la membrana.

VÍAS DE LIBERACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS

Dos de las vías, hasta ahora conocidas, para promover la liberación controlada de principios activos por la ruta transdérmica, pueden ser empleadas: el uso de profármacos bioconvertibles y el uso de promotores de la permeación (APP).

Los profármacos son derivados, terapéuticamente inactivos, de un principio activo que mediante bioconversión, o sea, transformación química o enzimática en un medio biológico regeneran la sustancia activa. En el caso de un dispositivo transdérmico la alteración de la permeabilidad de la piel se logra por cambios en las propiedades fisicoquímicas de la molécula de la sustancia activa, promoviendo de esta manera la permeación transdérmica. Esta vía sólo es factible para aquellas sustancias que puedan mantener el equilibrio entre la forma no activa y activa, teniendo en cuenta la modificación química que pudiera ocurrir durante su paso a través de la piel.⁶

Varios de los principios activos existentes no poseen los requisitos necesarios para lograr una absorción percutánea eficiente y los niveles terapéuticos requeridos.

La liberación percutánea de promotores de la permeación ofrece un medio efectivo para incrementar la difusión de compuestos activos. La amplia variedad estructural de estas sustancias determina que los mecanismos de acción sean complejos y que se presenten diferentes rutas de permeación.

Los STT se presentan como dispositivos constituidos por varias capas como la lámina soporte, el reservorio de sustancia activa, la membrana controladora de la velocidad de liberación, el adhesivo, etc. Según como se encuentren dispuestas estas capas, los STT pueden clasificarse de la manera siguiente: STT tipo reservorio, STT tipo adhesivo y STT tipo monolítico.

En favor de lograr una mayor efectividad del agente promotor, éste debe ser incorporado en la capa adhesiva, la cual es la sección del sistema terapéutico transdérmico que se encuentra en contacto más íntimo con el estrato córneo. La incorporación de 2 o más promotores proporciona un sinergismo en cuento al favorecimiento de la permeación de la sustancia activa se refiere.⁶

El incremento del flujo de la sustancia terapéuticamente activa a través de la membrana está sujeto a varias consideraciones como, por ejemplo, termodinámica (energía del enrejado, coeficiente de distribución), tamaño y forma molecular, y la reducción de la energía requerida para hacer un agujero o poro molecular en la membrana.

Existen 2 formas básicas para medir el efecto promotor de una determinada sustancia química: la comparación de 2 flujos de la misma molécula en 2 vehículos diferentes y la comparación de los flujos de 2 moléculas distintas en el mismo vehículo.⁶

Los agentes promotores pueden ser clasificados convenientemente según el tipo de sustancia activa que va a ser favorecida durante la permeación a través del estrato córneo, por ejemplo, para moléculas lipofílicas y para moléculas ionizadas.

POTENCIADORES DE LA PERMEACIÓN PARA MOLÉCULAS LIPOFÍLICAS

Los terpenoides incrementan la difusión desartículando la estructura de los lípidos del estrato córneo, el d-limoneno ha demostrado un mejoramiento relevante en la penetración de gran cantidad de compuestos, como domperidona, verapamil y oestradiol.^7-10 Por la baja penetración transdérmica del piroxicam (agente antiinflamatorio no esteroidal), el uso de d-limoneno se ha revelado de una forma exitosa como APP para compuestos activos pertenecientes a esta categoría farmacológica, ejemplo de ello es la indometacina. Basándose en lo anteriormente planteado, Escribano y otros¹⁰ estudiaron la influencia de diferentes concentraciones de d-limoneno, y valoraron como exitosa aquellas soluciones que contenían 5,0 y 10,0 % del agente promotor; observaron además que los perfiles de penetración para ambas for-mulaciones fueron mayores con respecto a otras también ensayadas.

Otros autores¹¹ demostraron que el d-limoneno incrementaba significativamente la permeabilidad del alprazolam (benzodiacepina). En esta investigación se compararon los valores de la constante de permeabilidad y flujo a través de la piel con d-limoneno en concentraciones de 0,5, 5,0 y 10,0 % y sin la presencia del agente promotor, y se comprobó un incremento en ambos parámetros. Sin embargo, los autores concluyen que los índices de promoción no parecen estar relacionados con el porcentaje de d-limoneno ensayado.¹¹ Los valores de flujo obtenidos en este estudio con d-limoneno 5,0 % en solución de etanol al 30,0 % fueron mayores que los reportados por Carelli y otros,¹² quienes usaron como vehículos ácido oléico, ácido linoléico, ácidos grasos de cocodietanolamina, hidroxietilcocamina y aceites de polidimetilxiloxano.

Los resultados de un estudio¹ de la penetración in vitro arrojaron que el flujo de indometacina comparado con una so-lución control, etanol 55,0 %, se incrementaba 5-10 veces en presencia de isopropil miristato, 5,0 y 20,0 %; d-li-moneno, 2,0 y 5,0 %; gineol 2,0 y 5,0 %; sodio oleato 3,0 % y laurocapram (azo-ne), 2,0 y 5,0 %. El laurocapram fue el que mayor efectividad mostró. Sin embargo, el coeficiente de partición de indometacina no se correlaciona con los valores de flujo obtenidos,¹² por lo que los autores plantean que los promotores localizados en el estrato córneo retienen los principios activos lipofílicos en los tejidos, aunque señalan que el pH pudiera afectar el flujo de indometacina en cuanto a su ionización y solubilidad.

El diseño y evaluación in vitro de formulaciones transdérmicas de nitredipina,¹³ se desarrollaron para comprobar las variaciones en las velocidades de permeación de esta sustancia activa a través de la piel en presencia de ácido oléico, dimetilsulfóxido, tensioactivos catiónicos como el cloruro de benzalconio, aniónicos como el sodio lauril sulfato y no iónicos como el Tween 80. Los mejores resultados se obtuvieron con el Tween 80 como APP.

En el estudio del efecto sinérgico de 2 agentes promotores, etanol y d-limoneno,¹⁴ se concluyó que el d-limoneno transportado en el estrato córneo en presencia de etanol (25,0-0,50 %) disminuye la función de barrera del estrato córneo durante la permeación del NB-818 (bloqueador de los canales de calcio, tipo dihidropiridina), y que resulta en un incremento marcado de los valores de flujo.

Se plantea en otra investigación¹⁵ que el dimetilsulfóxido tiene que estar presente en concentraciones que superen al 50,0 % para que demuestre su efectividad como agente potenciador de la difusión de sustancias activas.

Para el estudio de permeación in vitro del verapamil¹⁶ se utilizaron los agentes promotores siguientes: ésteres propil de ácidos alifáticos, ésteres del ácido mirístico, ésteres del ácido láurico, acetatos alifáticos, 2-pirrolidonas n-sus-tituidas.

Los autores de este trabajo concluyeron que todos los agentes potenciadores empleados en la investigación resultaron efectivos en la permeación del principio activo, con excepción del n-n dimetilamida del ácido láurico, aunque la mayor velocidad de permeación se obtuvo para el lauril alcohol con 10 carbonos en la molécula, lo que indica que estos compuestos ejercen su influencia tanto en los lípidos como en las proteínas del estrato córneo.

POTENCIADORES DE LA PERMEACIÓN PARA MOLÉCULAS IONIZADAS

Las sustancias superficialmente acti-vas (SSA) han sido usadas como promotores de la permeación en sustancias ionizadas. Ellas interactúan con el soluto, la membrana o con ambos, e influyen de esta forma en la permeabilidad de un soluto a través de membranas biológicas. Las SSA con estructura de amonio cuaternario actúan como contraiones para el transporte de moléculas ionizadas. Tal es el caso del estudio realizado para la indometacina ionizada (soluto cargado negativamente) en presencia de dodeciltrimetilamonio, hexadeciltrimetilamonio cloruro y cloruro de benzalconio.¹⁷ Esta investigación demostró que el tipo y magnitud del efecto de los tensioactivos están en función de la naturaleza química del agente superficialmente activo, así como de la influencia de los pares iónicos en la modificación del carácter hidrofóbico de compuestos activos y en la optimización del transporte a través de las membranas. De manera general, un incremento en la concentración del agente catiónico proporciona mayores velocidades de permeación.

En otro estudio se investigó el efecto del contraión para sustancias activas switeriónicas como alfa-aminoácidos, fenilananina, gamma-aminoácido, baclofén y libenzapril, en medios polares y apolares basándose en el criterio de la selección del contraión y su relación con el incremento de la covalencia de la sal resultante.^18,19

Algunos autores ^16,20 plantean que los agentes promotores afectan en alguna medida las rutas lipídicas y a través de las proteínas del estrato córneo, pero esta argumentación todavía no podemos considerarla válida puesto que no ha sido demostrada completamente.

TÉCNICAS

Uno de los métodos conocidos para valorar el efecto de los agentes APP es la determinación de ceramidas, la cual se fundamenta en la medida de la concentración de esfingosina.¹ Mediante esta técnica se demuestra que el laurocapram, n-octanol y d-limoneno (5 %) desplazan de forma marcada las ceramidas del tejido del estrato córneo.¹

Otra de las técnicas de más utilidad hoy en día es la resonancia spin electrónico,¹ la cual permite conocer el reodernamiento lipídico al aplicar un campo magnético. Para ello utilizaron como APP laurocapram, isopropil miristato, ácido oleíco, cineol oleato de sodio, N-metil pirrolidona, y dimetilsulfóxido; el laurocapram (azone) resultó ser el APP que conduce a un mayor desplazamiento de los lípidos intercelulares logrando una mayor difusión de la indometacina a través de la piel.¹

La calorimetría diferencial de barrido también se ha empleado en el empeño de los investigadores por dilucidar el modo en que actúan estos agentes, la cual ha contribuido a demostrar que el laurocapram (azone) fluidiza los lípidos del estrato córneo.²¹

HIPÓTESIS

Se han planteado algunas hipótesis sobre los posibles mecanismos de acción de los agentes potenciadores. En un estudio desarrollado para determinar la promoción in vitro del verapamil,¹⁶ los autores señalan que la introducción de cadenas de ácidos grasos pequeños interrumpen o desarticulan el empaquetamiento cristalino de los lípidos y como resultado existe mayor fluidez y permeabilidad de la membrana. Pero este planteamiento no ha sido totalmente demostrado. Esta vía constituye la principal ruta de difusión de muchos compuestos.⁶

Debido a la diversidad de estructura y funciones de la piel,²⁰ los estudios in vitro para evaluar la absorción cutánea y percutánea pueden proporcionar resultados no confiables por la limitación en la modelación de las condiciones in vitro.

Se conoce que las sustancias superficialmente activas pueden ocasionar cambios en las proteínas; este efecto se observa en mayor medida para los compuestos polares.

La interacción de estas sustancias con el estrato córneo parece estar determinada por la hidrofilidad de la sustancia superficialmente activa. La mayoría de los surfactantes hidrofílicos (iónicos y switeriónicos) interactúan de forma muy marcada con la queratina y alteran el transporte de moléculas polares; sin embargo, los surfactantes hidrofóbicos (grandes cadenas de alcoholes) interactúan débilmente con la queratina y no favorecen a las moléculas polares. Se han desarrollado recientemente nuevas vías para incrementar la difusión de sustancias activas a través de la piel a una velocidad relativamente baja, la sonoforesis es una de ellas. En un trabajo publicado²² se plantea que el uso de este método para promover la permeación de los compuestos siguientes: estradiol, progesterona,

testorena, bencena, butanol, cafeína y corticosterona. Los autores de este artículo sugieren que estas ondas causan cambios estructurales en el estrato córneo y que pueden inducir el transporte convectivo a través de los folículos pilosos y los conductos sudoríparos de la piel. Sin embargo, se han presentado escasas evidencias para apoyar ambas hipótesis.

Otro modo de potenciar y controlar la permeación de principios activos iónicos es mediante el uso de la iontoforesis,⁴ a la cual se han relacionado 3 me-canismos que parecen asegurar la efectividad de esta técnica y son la electrorrepulsión, la electroósmosis y la perturbación física de la barrera que ofrece la piel al paso de corriente (Bodde HE. Percutaneous iontophoresis for smart drug delivery. International Federation of Pharmacy (FIP) (Memories). 1995). En la actualidad se han desarrollado STT con la utilización de la iontoforesis de forma preprogramada y biológicamente controlada, lo que ofrece como ventaja el control más eficiente del flujo de sustancias que atraviesan la piel.

CONCLUSIONES

La permeación transdérmica no sólo está influenciada por la actividad promotora intrínseca del agente potenciador, la actividad termodinámica y la compatibilidad fisicoquímica entre el principio activo y el promotor, sino también por el efecto directo de la combinación de promotores. Hay que subrayar además la importancia de las reacciones adversas asociadas con el empleo de estas sustancias.

Otro aspecto a señalar es que no se han esclarecido definitivamente los mecanismos mediante los cuales los agentes potenciadores facilitan la difusión de las sustancias activas, y que la literatura consultada para la confección de este artículo no detalla en explicaciones al respecto.

Las formas más novedosas de aumentar el transporte de fármacos, constituyen un estímulo para los investigadores que trabajan en la búsqueda de las vías más eficientes y compatibles con la existencia humana; el uso de la iontoforesis ha demostrado amplias posibilidades en cuanto a la regulación de la difusión de un principio activo.

AGRADECIMIENTOS

Nuestro reconocimiento a las compañeras Dinorah Granda y Marjorie Fernández por la colaboración brindada en la culminación de este trabajo.

SUMMARY

It is presented a panorama on the diversity of those agents that enhance permeation and are used at present, as well as on the procedures most frequently used to know the mechanism of action of these substances. The theoretical aspects concerning the skin physiology and the percutaneous absorption are also approached. Reference is made to the possible modes of action in which these enhancers act. To conclude, some of the newest techniques used to improve the diffusion of active substances through the skin barrier are mentioned.

Subject headings: SKIN ABSORPTION; SKIN/physiology; PERMEABILITY; ANTI INFLAMATORY AGENTS/pharmacokinetics.

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Recibido: 2 de junio de 1997. Aprobado: 3 de julio de 1997.

Lic. Ileana Rodríguez Orjales. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.