Artículos de Revisión

Instituto de Farmacia y Alimentos Universidad de La Habana

Origen e importancia de la fosfolipasa A2 de secreción

Yolanda C. Valdés Rodríguez,1 Miguel Bilbao Díaz,2 José L. León Álvarez3 y Francisco Merchán González1

RESUMEN

Las fosfolipasas A2 son una familia de enzimas que hidrolizan el enlace éster sn-2 de los glicerofosfolípidos liberando ácidos grasos, principalmente el ácido araquidónico y lisofosfolípidos. Las fosfolipasas A2 de secreción son producidas por numerosas células bajo la acción de diferentes estímulos como la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral a y los lipopolisacáridos, los cuales provocan su acumulación en los líquidos inflamatorios y en el plasma de pacientes con diversas enfermedades inflamatorias. Recientemente se propuso que las fosfolipasas de secreción actúan preferencialmente sobre microvesículas emitidas por las células cuyas membranas han perdido la asimetría fosfolipídica.

DeCS: FOSFOLIPASAS A/aislamiento & purificación; FOSFOLIPASAS A/uso terapéutico; FOSFOLIPASAS A/historia; ENZIMAS; INTERLEUCINA-1; FACTOR DE NECROSIS TUMORAL; LIPOPOLISACARIDOS.

Las fosfolipasas A2 (FLA2) forman una familia de enzimas claves en el recambio de los fosfolípidos de membranas y en la generación de diversas sustancias bioactivas: lisofosolípidos, ácidos grasos libres y mediadores lipídicos de la inflamación1-4 (fig.1). Existen 2 grandes clases, las FLA2 intracelulares o citosólicas (FLA2c), de masa molecular elevada (40-85 kDa) y las FLA2 de secreción (FLA2s), de masa molecular pequeña (14 - 18 kDa).3,5,6 Las formas extracelulares de las FLA2 son extremadamente abundantes en las secreciones de las glándulas exocrinas como páncreas y glándulas venenosas de serpientes, abejas, escorpiones, así como en sitios inflamatorios3,7,8 (tabla).

Fig. 1. Mecanismo por el cual transcurre la activación de la FLA2s y su papel en la síntesis de diversos mediadores de la inflamación.

Tabla. Localización y funciones de diferentes tipos de FLA2s

FLA2s	Localización	Efectos fisiológicos
Grupo I o pancreática	Jugo pancreático, pulmón, hígado, riñón, bazo, suero	Digestión de fosfolípidos, contracción muscular lisa, proliferación celular, migración celular
Grupo II o inflamatoria	Fluido sinovial, plasma, pulmón, hígado, plaquetas, macrófagos, polimorfonucleares	Producción de potentes mediadores lipídicos de la inflamación, activación de linfocitos T, eliminación de bacterias, migración celular, degranulación de mastocitos
FLA2-8 FLA2-10	Cerebro, testículos, intestino, corazón, placenta, hígado	? ?
Insectos Serpientes	Venenos	Digestión, neurotoxicidad, miotoxicidad,efectos anticoagulantes

 

FLA2s, CARACTERISTICAS

Bajo la denominación de FLA2s se agrupan numerosos tipos de estas enzimas con funciones biológicas muy diversas.1,2,8,9 Dentro de estas la enzima tipo II, también conocida como FLA2s de la inflamación, es sintetizada y secretada por una variedad de células mesenquimatosas: células musculares lisas de los vasos sanguíneos, células de Paneth de la mucosa intestinal, células mesagliales, hepatocitos, osteoblastos, condriocitos macrófagos, neutrófilos y otras células, hiperactivadas por citocinas proinflamatorias.1,2,10

La FLA2s tipo II es sintetizada en su forma activa, la cual se almacena en los granulos de secreción (plaquetas) o se va incrementando progresivamente fuera de la célula (condriocitos) cuando el gen es estimulado por la interacción de citocinas proinflamatorias con receptores específicos de la membrana celular.

CLASIFICACION DE LAS FLA2s

Las FLA2s presentan una gran homología estructural entre sí, tienen en común el bajo peso molecular (13-18 kDa), la presencia al menos de 5 puentes disulfuros, que las hace particularmente estables y un péptido señal.2,3,11 El péptido señal permite la secreción de las FLA2s por una vía celular clásica, que no se acompaña de glicosilación. En el plano catalítico, estas enzimas funcionan con una seudo triada catalítica en la cual la serina es remplazada por una molécula de agua. Todas las FLA2s tienen en común un sitio de unión para el ion calcio el cual es importante para la presentación del sustrato y la triada Tir-Arp. El ion calcio estabiliza el estado de transición, a la vez que participa directamente en la catálisis.12

La clasificación en diferentes tipos o grupos de las FLA2s se basa en la posición de los puentes disulfuros, la localización hística, la función y los mecanismos de señalización celular que regulan su expresión. La FLA2s pancreática fue inicialmente aislada e identificada en el jugo pancreático, su función principal es la digestión de los lípidos de la dieta, posteriormente fueron aisladas e identificadas otras formas de FLA2s tipo I en el pulmón y el estómago así como en el veneno de cobra. La FLA2s (no pancreática) tipo II está ampliamente distribuida en los tejidos de mamíferos (hígado, bazo, células sanguíneas, condriocitos, etcétera).

La biosíntesis de las FLA2s puede ser de tipo constitutiva como las formas que se expresan en las plaquetas y la próstata, o producirse en respuesta a mecanismos de señalización celular que han sido particularmente estudiados en diversos modelos celulares como fibras musculares lisas y macrófagos.12