Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana

Estabilidad del inyectable de fosfato de disopiramida (13 mg/mL)

Sol Amalia Fernández Monagas,1 Gisela Gra Ríos,1 María Aurora Barrios Álvarez2 y Mirta Castiñeira Díaz3

Resumen

Entre los fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de las afecciones cardiovasculares, se encuentran el fosfato de disopiramida, un agente antiarrítmico tipo I, estabilizante del potencial de membrana en reposo. Una de las formas farmacéuticas en que este se presenta es la de inyectable, con una dosificasión de 13 mg/mL para la base, por lo que en este trabajo se realizó el estudio acelerado de estabilidad y el estudio de vida útil de 3 lotes de este innyectable. En las condiciones ensayadas, el medicamento resultó estable, por lo que se propuso una fecha de vencimiento de 2 años.

DeCS: DISOPIRAMIDA; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; AGENTES ANTIARRITMICOS.

El fosfato de disopiramida es un fármaco empleado en la terapia de la arritmia cardíaca. Es clasificado como un antiarrítmico de tipo I, estabilizante del potencial de menbrana en reposo, similar a la quinidina, lidocaína y procainamida. Como inyectable es de utilización obligatoria en los servicios de urgencia de cardiología, ya que se administra a pacientes que generalmente llegan en estado crítico.1

Al acometerse la producción de este medicamento en Cuba, se hizo necesario, entre otros estudios, determinar su fecha de vencimiento. Con ello resulta posible delimitar el tiempo durante el cual se mantienen sus propiedades físicas, químicas, microbilógicas, terapéuticas, y toxicológicas del fármaco en una forma terapéutica determinada, cumpliendo con las especificaciones presentadas en la monografía con respecto a la identidad, calidad, pureza y potencia.2

Atendiendo a todo lo expuesto este trabajo tuvo como objetivo la determinación del tiempo de vida útil del medicamento.

Métodos

Se analizaron 3 lotes del inyectable de fosfato de disopiramida de 13 mg/mL, identificados como 1001, 2001 y 2002.

Los análisis se analizaron e un equipo de cromatografía líquida de alta resolución, de la firma Knauer, con una columna Lichrosorb RP-8 (250 x 4 mm) y tamaño de partícula de 10 µm. Como fase móvil se empleó una mezcla de fosfato de sodio monobásico (0,05 mol/L, pH 3) y acetonitrilo (73:27), con una velocidad de flujo 1,8 mL/min. Se utilizó un detector UV-VIS de longitud de onda variable, fijado a una longitud de onda de trabajo de 254 nm.3 El volumen de inyección fue de 20 µL y la concentración de patrón de 260 µg/mL. Se trabajó de forma isocrática a una temperatura de 25 °C.

Para demostrar la selectividad del método, una muestra del inyectable se sometió a condiciones drásticas de temperatura (100 °C) y pH (1,7) durante 2 semanas.

Una muestra del lote 2001 se sometió a la acción de la luz solar por un período de 4 meses, analizando las muestras en distintos tiempos.

En la prueba de estante, se mantuvieron las muestras de los 3 lotes a temperatura ambiente y protegidas de la luz en envases de cartón. El estudio se realizó por un período superior a los 2 años.

En todos los ensayos se analizaron además, el color, la transparencia y el pH del inyectable.

Resultados

En la figura 1 aparece el cromatograma obtenido al analizar el inyectable sometido a 100 °C y pH ácido, y se aprecia la separación de los picos correspondientes al principio activo y a los productos de degradación.

FIG. 1. Cromatograma del inyectable sometido a pH ácido y 100 °C durante 2 semanas.

En la figura 2 se puede ver el cromatograma correspondiente al inyectable expuesto a la luz solar durante 3 meses.

FIG. 2. Cromatograma del inyectable expuexto a la luz solar durante 3 meses (lote 2001).

En la tabla 1 se reportan las concentraciones del principio activo, correspondientes a las diferentes condiciones de ensayo del estudio acelerado de estabilidad.

TABLA 1. Resultado del estudio de la influencia de la temperatura por HPLC

Tiempo (meses)	Temperatura (°C)
	40	50	60	70
1	98,39	99,92	99,46	-
2	98,62	99,4	97,07	97,38
3	98,62	-	95,92	96,46
4	99,15	95,38	95,38	95*

*Todos los valores están expresados en tanto por ciento.

Los resultados de la prueba de estante, que abarca un período de hasta 31 meses, aparecen en la tabla 2.

TABLA 2. Resultados de la prueba de estante obtenidos por HPLC

Lote	Tiempo de fabricación (meses)	Concentración (%)
1001	17 31	97,69 98,16
2001	14 28	98,61 99,59
2002	12 26	97,85 99,85

Todas las muestras analizadas bajo las distintas condiciones se mantuvieron como soluciones incoloras, transparentes, libres de partículas extrañas, con un valor de pH de 6,8 ± 0,1.

Discusión

La evaluación de la especificidad de las condiciones cromatográficas seleccionadas indican que estas permiten separar el principio activo de sus productos de degradación.

Al evaluar la influencia de la luz solar sobre la estabilidad del medicamento, durante un período de 3 meses, no se observa en el cromatograma otro pico que no sea el correspondiente al principio activo, lo cual demuestra que no existe degradación del medicamento por ese factor, dadas las condiciones del ensayo.

En todas las muestras estudiadas (tabla 1), la concentración del principio activo se mantuvo dentro de los límites especificados por el fabricante (90-100 %); el valor más bajo resultó el de la muestra sometida a 70 °C durante 4 meses. Como el fosfato de disopiramida presente en el inyectable no fue degradado considerablemente bajo las condiciones ensayadas, no resultó posible realizar un estudio cinético para determinar el tiempo de vencimiento del medicamento, bajo condiciones aceleradas de degradación.

Los resultados de la prueba de estante (tabla 2) reflejan que durante el tiempo de estudio las muestras de los 3 lotes cumplieron con los valores fijados para la concentración, al mantenerse esta entre el 97,69 y 99,85 %. En los cromatogramas registrados luego del año de fabricación, no aparecen picos adicionales al del principio activo. Al realizar el análisis de los lotes a tiempo superior a los 2 años, tampoco se detectó otro pico que no fuera el del analito.

Se concluye que la formulación estudiada resultó estable por un período superior a los 2 años y medio, por lo que fue propuesta una fecha de vencimiento de 2 años, siempre que el medicamento sea almacenado y envasado en las condiciones adecuadas.

Summary

Among the drugs presently used to treat cardiovascular disorders, we may find disopyramide phosphate, a type I anti-arrhythmia agent which stabilizes the membrane potential at rest. One of the dosage forms is the injection, at a dose of 13 mg/mL for the basis, therefore, this paper makes an accelerated study of the stability and the analysis of the lifetime of 3 batches of this injectable form. Under the test conditions, the drug turned out to be stable and its expiry date was set at 2 years.

Subject headings: DISOPYMIDE; DRUGSTABILITY; ANTI-ARRYTMMIA AGENTS.

Referencias bibliográficas

1. Martindal AJ. The Extra Pharmacopoeia. 29 ed. London: Pharmaceutical Press; 1989:75-8.
2. United States Pharmacopoeial Covenction. ISP XXIII. United States Pharmacopoeia. Rockvill: Mack Printing; 1995:540-1.
3. Ahokas JT, Davies C, Ravenscroft PJ. Simultaneous analysis of disopyramide and quidine in plasma by high performance liquid chromatography. J Chromatogr 1980;183:65-71.
   

M.C. Sol Amalia Fernández Monagas. Facultad de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San Lázaro y L, El Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Master en Ciencias. Profesora Auxiliar.
2 Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Auxiliar.
3 Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Titular.