Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología

Comportamiento de las reacciones adversas a los analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos notificadas por el Sistema Cubano de Farmacovigilancia en el 2001

Giset Jiménez López,1 Francisco Debesa García,2 Teresa Bastanzuri Villares,3 Julián Pérez Peña4 y Jenny Ávila Pérez5

Resumen

Los fármacos analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales, su mecanismo de acción está mediado por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX 1 y 2), enzima encargada de la biosíntesis de prostaglandinas y otros autacoides similares. En la Unidad Coordinadora de Farmacovigilancia se hace un análisis periódico de las sospechas de reacciones adversas notificadas, y en el 2001 se observó que de los 10 fármacos sospechosos de producir mayor número de reacciones adversas el 50 % corresponde al grupo de los analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos, que es a su vez uno de los grupos de mayor consumo en el país. Se realiza una descripción del comportamiento de las sospechas de reacciones adversas relacionadas con aspirina, dipirona, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol y piroxicam, incluyendo severidad, características demográficas y mecanismo fisiopatológico de estas. En el 2001 se recibieron en la Unidad Coordinadora de Farmacovigilancia 16 195 notificaciones que contenían un total de 33 601 reacciones adversas medicamentosas, de las cuales el 21,5 % correspondió a los analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos, grupo este más notificado después de los antimicrobianos. Se encontró que las reacciones de mayor gravedad afectaron a los sistemas hematológico, gastrointestinal y cuerpo como un todo; el sexo femenino y el adulto joven fueron los más afectados. Debido a las reacciones notificadas y a la severidad de estas es necesario mantener vigilancia activa sobre dicho grupo farmacológico y realizar una prescripción adecuada por los médicos con el fin de minimizar el riesgo de sufrir reacciones adversas.

DeCS: ANALGESICOS/efectos adversos; AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES/efectos adversos.

El surgimiento del interés en esta época por el estudio del medicamento a escala social no es casualidad, desde luego, es fruto de la industrialización progresiva del medicamento que dio lugar, por un lado, a la revolución terapéutica posterior a la Segunda Guerra Mundial y, por otro, al acceso generalizado de la población a este bien de consumo tan particular. En 30 años se pasó de tener apenas una decena de medicamentos activos y fiables a disponer de un número considerable de ellos para una variedad importante de enfermedades y por tanto, de una exposición limitada a una exposición masiva.1

Los analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES) constituyen uno de los grupos terapéuticos de más amplia utilización en nuestro país y en el mundo; además por tener como su acción principal el tratamiento del dolor, son fármacos de una gran aceptación y demanda, tanto por parte de los prescriptores como de los consumidores, por lo que se considera un verdadero reto a cualquier sistema de farmacovigilancia el vigilar, investigar y establecer los perfiles de seguridad de estos medicamentos.

Seguridad de analgésicos y AINES

Además de compartir muchas actividades terapéuticas, los AINES tienen en común muchos efectos adversos indeseables como:

• Úlcera e intolerancia en vías gastrointestinales.
  
• Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de síntesis de tromboxano).
  
• Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación).
  
• Inhibición de la función renal mediada por prostaglandinas.
  
• Reacciones de hipersensibilidad.

El más frecuente es la propensión de estos a inducir úlceras gástricas o intestinales, que a veces se acompañan de anemia por la pérdida hemática resultante.

La hemorragia gastrointestinal es el efecto adverso más importante de los AINES, estos fármacos globalmente son considerados un riesgo para padecer hemorragia gastrointestinal aunque las complicaciones como la perforación es más rara. También se conoce que los pacientes con mayor riesgo son aquellos de la tercera edad, los que tienen historia previa de úlcera y sangramientos digestivos y los que usan esteroides de forma concomitante.

La incidencia global de hemorragia digestiva alta en países industrializados oscila entre 50 y 150 ingresos hospitalarios por 100 000 habitantes y año.2,3

Se conoce desde 1987-1988 en un estudio multicéntrico de casos y controles, que hubo 875 pacientes con hemorragia gastrointestinal y 2 682 controles. De estos 875 casos, 493 con úlcera duodenal, 313 con úlcera gástrica y 25 con lesiones mixtas. El riesgo de lesiones gástricas por consumo de AINES4 en particular es el siguiente:

Fármaco                OR

Piroxicam                19,1
Aspirina                    7,2
Naproxeno                6,5
Indometacina            4,9
Dipirona                   1,6
Paracetamol             1,5

Otros efectos colaterales, que quizás dependan del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas endógenas, incluyen perturbaciones en la función plaquetaria, prolongación de la gestación o del trabajo de parto espontáneo y cambios en la función renal.2

Otra de las reacciones que pueden presentar los AINES es la hipersensibilidad la cual puede variar desde rinitis vasomotora, edema angioneurótico, urticaria generalizada, asma, edema laríngeo y broncoconstricción, hasta hipotensión y choque. Este síndrome puede afectar al 20-25 % de los pacientes con asma, urticaria o pólipos nasales, o con mastocitosis; la reacción al parecer no es de naturaleza inmunitaria, pero se desconoce el mecanismo que explica dicha hipersensibilidad.2

Más raramente puede verse fotosensibilidad, alveolitis, eosinofilia pulmonar, pancreatitis, síndrome de Steven Jhonson, necrólisis tóxica epidérmica, inducción o exacerbación de colitis, meningitis aséptica y hepatotoxicidad.

Los AINES afectan otros sistemas de órganos, como el sistema nervioso central donde producen de forma frecuente cefalea, vértigo, mareos, nerviosismo, tinnitus, insomnio, depresión, somnolencia y además de forma más rara hipoacusia, pérdida de la atención y la memoria, sobre todo en pacientes de la tercera edad. En este aspecto se ha descrito una psicosis por indometacina en pacientes ancianos.2

En el sistema cardiovascular se ha demostrado que los AINES elevan la presión arterial sistólica; los fármacos que más comúnmente producen este efecto son el piroxicam e indometacina, de forma intermedia el naproxeno y con más baja frecuencia la aspirina.2

Se han descrito también reacciones oculares, las más frecuentes visión borrosa y raras, papiledema y neuritis óptica, y del sistema articular la indometacina particularmente acelera la destrucción de cartílagos en pacientes con osteoartritis.2

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo con la utilización del método de farmacovigilancia notificación espontánea de reportes de sospechas de reacciones adversas, los cuales fueron recibidos durante el año 2001 en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv). Los datos fueron obtenidos de la base de datos de farmacovigilancia del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología (CDF). Se clasificaron las reacciones adversas según grupos farmacológicos afectados, para lo que se empleó la clasificación ATC, escogiendo para el estudio las reacciones que afectaron a los analgésicos y AINES.

Resultados

En el año 2001 se recibieron en la UCNFv 16 195 notificaciones de reacciones adversas medicamentosas (RAM) que contenían 33 601 sospechas de RAM, de las cuales el 21,5 % (7 237) correspondió a los AINES, siendo este el grupo más notificado después de los antimicrobianos.

El AINE con más RAM recibida en este año fue la indometacina con 1 157 notificaciones para el 15, 9 %, seguido del piroxican con 1 334 (18,4 %) y el naproxeno (14,6 %).

Se encontró que las reacciones de mayor gravedad afectaron a los sistemas hematológico, gastrointestinal y cuerpo como un todo. El sexo femenino (67 %) y el adulto joven fueron los más afectados.

Discusión

Entre los AINES estudiados existen algunos que tienen una muy baja proporción de RAM recibidas en la UCNFv, los cuales presentan también un bajo consumo en el país, ellos son: mefenesina, meloxicam, diclofenaco, aceclofenaco, butacifona, bencidamina y baclofeno.

El comportamiento del resto de los AINES que sí tuvieron un peso importante en el número de RAM recibidas se describen a continuación.

El AINE con más RAM recibida en este año fue la indometacina; se destaca la alta frecuencia de aparición de hipertensión arterial, sangramiento digestivo, lipotimia y varias manifestaciones del sistema nervioso central, estas últimas son importantes debido a la variedad, entre ellas, ataxia, pérdida de conciencia, alucinaciones, entre otras.

El piroxicam y el naproxeno tuvieron un espectro de RAM bastante similar, en cuanto a reacciones como hipertensión arterial, reacciones hematológicas y sangramiento digestivo; se diferencian en que el primero produjo más edema angioneurótico, broncospasmo y edema de la glotis (reacciones graves), y el segundo alteraciones hepáticas y graves de la piel (necrólisis tóxica epidérmica).

Por otra parte, llaman la atención los 10 sangramientos digestivos que se notificaron al paracetamol, fármaco promocionado como de elección en relación con sus congéneres porque casi no produce este efecto, por lo que en la UCNFv existe una vigilancia activa sobre esta asociación fármaco-reacción. Además, el fármaco produjo reacciones hematológicas, una necrólisis tóxica epidérmica y reacciones hepáticas, todas conocidas.

La aspirina fue el fármaco que más sangramiento digestivo produjo, todos entre moderados y graves, además de reacciones hematológicas y un síndrome de Reye, reacción de una muy baja frecuencia de aparición pero igualmente bien conocida para el fármaco.

El espasmoforte (asociación de dipirona con camilofina) y la dipirona también tuvieron un espectro similar y amplio de reacciones adversas, sobre todo las que afectaron al cuerpo en su conjunto (generales), como pérdida de conciencia, lipotimia, edema angioneurótico, síncope, entre otras.

Por último, el ibuprofeno fue nuevamente el AINE con menor número de RAM notificadas y la mayor parte de ellas leves.

Finalmente, se quiere destacar que este es un grupo de fármacos muy útil en sus indicaciones, con un alto consumo en nuestro país, por lo cual es necesario mantener un uso cuidadoso de ellos, ya que se le han notificado un abanico de efectos indeseables que van desde reacciones leves hasta graves.

En conclusión, los analgésicos y AINES constituyeron el grupo que más reacciones adversas provocaron después de los antimicrobianos en el año 2001. La incidencia mayor de reacciones adversas estuvo en los adultos jóvenes y mujeres. Existe una amplia gama de sistemas afectados por reacciones adversas a este grupo.

Summary

The analgesics and nonsteroideal antiinflammatory drugs share some therapeutic activities and side effects. Their action mechanism is mediated by the inhibition of cyclooxygenase (COX 1 and 2), an enzime incharge of the biosynthesis of prostaglandins and other similar autacoids. A periodical analysis of the notified suspicions of adverse reactions was made at the Coordinating Unit of Pharmacosurveillance. In 2001, it was observed that of the 10 drugs suspected of producing a higher number of adverse reactions, 50 % corresponded to the group of analgesics and nonsteroideal antiinflammatory drugs that is at the same time one of the groups with the highest consumption in the country. A description of the behavior of the suspicions of adverse reactions related to aspirin, dipyrone, indomethacin, ibuprofen, naproxen, paracetamol and pyroxicam, including severity, demographic characteristics, and their physiopathological mechanism, was made. 16 195 notifications containing a total of 33 601 adverse reactions, of which 21.5 % corresponded to analgesics and nonsteroideal antiinflammatory drugs, the most notified group after the antimicrobial agents, were received at the Coordinating Unit of Pharmacosurveillance, in 2001. It was observed that the most severe affections affected the hematological and gastroinestinal systems and the body as a whole. Females and the young adults were the most affected. Due to the reported reactions and to the severity of them, it is necesary to maintain an active surveillance on this pharmacological group and to make an adequate prescription in order to reduce the risk for suffering from adverse reactions.

Subject headings: ANALGESICS/adverse effects; ANTIINFLAMATORY AGENTS, NON-STEROIDAL/adverse effects.

 

Referencias Bibliográficas

1. De Abajo F. El medicamento como solución y como problema para la salud pública. Una breve incursión a los objetivos de la Farmacoepidemiología. Rev Esp Salud Pub 2001;75(4): 281-4[ STANDARDIZEDENDPARAG]
   
2. Insel PA. Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos. En: Goodman and Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9 ed. México DF: Mc Graw-Hill Interamericana; 1996. p.661-706.
   
3. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. En: Parfitt K. Martindale: The Complete Drug reference. 32 ed. London: Pharmaceutical Press; 1999. p.63-5.
   
4. Los antiinflamatorios no esteroides y la hemorragia no digestiva. Butletti Groc 1991;4(1):1-4.
   

Recibido: 15 de mayo de 2003. Aprobado: 20 de junio de 2003.
Dra. Giset Jiménez López. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Calle 44 No. 502 esq 5ta Avenida, Miramar, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. E-mail: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Farmacología.
2Licenciado en Ciencias Farmacéuticas.
3Master en Epidemiología.
4Master en Organización y Administración de Salud.