Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

ZantacÒ 150 y ranitidina de producción nacional: liberación in vitro

Lisette Martínez Miranda1, Diana Pereda Rodríguez2, Antonio Moya Mirabal3, Néstor Pérez Souto4 y Aleyda Chang Valdés5

Resumen

Dentro del proceso global de la liberación de un fármaco, la disolución constituye el paso más importante pues se encuentra íntimamente relacionada con los procesos de absorción, determinantes en la biodisponibilidad de un medicamento administrado por vía oral. En el presente trabajo se realizaron los perfiles de disolución de 3 lotes de ZantacÒ (GlaxoWellcome), medicamento líder del principio activo ranitidina (DCI) y de 3 lotes de ranitidina 150 mg de producción nacional. Para el estudio de disolución se utilizó el método descrito en la USP 23. Los datos de porcentaje de principio activo liberado contra tiempo fueron sometidos a un estudio de ajuste a 4 modelos comunes a perfiles de disolución mediante el programa CurveExpert. Todos los lotes estudiados cumplen con los criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para los estudios de bioequivalencia in vitro.

Palabras clave: Ranitidina, Zantac, disolución, perfiles de disolución, bioequivalencia in vitro.

En la actualidad son necesarios los estudios de liberación in vitro en las etapas de investigación-desarrollo y control de calidad de medicamentos; en esta fase se realizan los perfiles de disolución y se obtenen las curvas de porcentaje de liberación contra tiempo, las cuales deben ser similares a las curvas obtenidas para los correspondientes líderes. La Food and Drug Administration (FDA) considera como bioequivalentes "al nivel de la liberación", 2 formas farmacéuticas iguales que contengan el mismo fármaco a la misma dosis, cuando los ensayos de disolución in vitro indican que por lo menos el 60 % del fármaco está solubilizado en 30 min y por lo menos el 85 % en 1 h. Otra de las finalidades de los ensayos de disolución es que sirven de base para estudios de correlación entre velocidades de disolución y velocidad de absorción, de tal forma que los ensayos de disolución in vitro sirvan como índice acerca de la biodisponibilidad del fármaco en la forma de dosificación fabricada.1-4

La ranitidina constituye el principio activo del medicamento en estudio, el cual es un antagonista de los receptores histaminérgicos (H2) de similar acción a la cimetidina, pero más potente que esta última. Inhibe la secreción basal gástrica y la secreción gástrica ácida inducida por histamina. Se utiliza en el tratamiento de úlceras duodenales, úlceras gástricas benignas, entre otras.5-7

A fin de conseguir una interpretación objetiva y fiable del proceso de disolución, el procedimiento más operativo es la parametrización de las curvas de disolución/tiempo, representativas del proceso. En la comparación de perfiles de disolución se emplean métodos dependientes o independientes de modelos matemáticos. Existen multiplicidad de modelos matemáticos para la búsqueda de la ecuación de velocidad que mejor defina el proceso, entre ellos se encuentran, los que poseen un fondo físico-químico (orden cero, uno y raíz cúbica) y los que carecen de esta premisa (función de Weibull), que además suministran informaciones suplementarias acerca de las propiedades físico-químicas del sistema que facilitan la optimización de la formulación.4 Recientemente, Jeffrey W. Moore describió un modelo matemático no dependiente del modelo, donde se utilizan factores de ajuste (f1: factor de diferenciación, f2: factor de similitud). Se estableció que 2 curvas son iguales siempre y cuando f2 =50 (límite inferior) y como límite superior f2 cercanos a 100.8

En este trabajo se realizan los perfiles de disolución de 3 lotes de ranitidina de producción nacional y 3 lotes de ranitidina ZantacÒ (GlaxoWellcome) medicamento líder, así como su ajuste a modelos de disolución, comunes a perfiles de disolución mediante el programa CurveExpert con el criterio de los mínimos cuadrados de ecuaciones suministradas por el usuario con el conjunto de pares de datos.

Métodos

En la realización de los perfiles de disolución se utilizó un disolutor ERWEKA (modelo DT6) de 6 plazas con aparato 2 (paleta) y 900 mL de H2O destilada a 37 ± 0,5 ºC como medio de disolución y una velocidad de agitación de 50 r.p.m.1,9

La cuantificación del principio activo se realizó por un método espectrofotométrico midiendo las diluciones de las muestras correspondientes a los 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 min a una longitud de onda de 314 nm, disueltas en el mismo medio de disolución, contra una curva de calibración del material de referencia nacional de ranitidina elaborado en el Departamento de Patrones del CIDEM.1

Se utilizaron 3 lotes (8038, 8041, 8042) de producción nacional elaborados en el Laboratorio Farmacéutico "Reynaldo Gutiérrez" y 3 lotes (56, 61, 83) de rantidina ZantacÒ de la firma GlaxoWellcome como medicamento líder.

La valoración del principio activo en los 6 lotes del estudio se realizó por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), utilizando una columna LiChrospherÒ 100 RP-18 (5 mm), fase móvil metanol:acetato de amonio 0,1 M (50:50), flujo 1 mL/min a una longitud de onda de 322 nm.1 Los reactivos utilizados son de calidad química para análisis.

El procesamiento estadístico se llevó a cabo mediante el programa Microcal Origin (Versión 5.0), utilizando para el análisis de las medias la prueba de 2 poblaciones con un nivel de significación de 0,05.

Los datos de porcentaje de principio activo liberado contra tiempo para los lotes de producción nacional y los lotes de medicamento líder fueron evaluados según los criterios de la FDA para la liberación in vitro y sometidos a un estudio de ajuste a 4 modelos comunes a perfiles de disolución mediante el programa CurveExpert. Los modelos explorados fueron:

• Modelo de orden cero
  
• Modelo de primer orden
  
• Modelo de raíz cúbica
  
• Función de Weibull

El programa CurveExpert combina los métodos no lineales de máximo gradiente y de Newton; como parámetros para evaluar la bondad de ajuste se obtienen un coeficiente de correlación r y un error estándar de estimación s.

Resultados

En la figura se muestran los gráficos de los valores medio de porcentaje de ranitidina disuelto en función del tiempo para los 3 lotes del líder y del producto nacional.

FIG. Valores medios de disolución de Zantac y producción nacional.

En la tabla 1 se reportan los resultados de las medias de 12 tabletas y las desviaciones estándar de los porcentajes de ranitidina disueltos con respecto al tiempo para cada lote del producto líder ZantacÒ.

TABLA 1. Resultados de porcentaje de disolución de ranitidina con respecto al tiempo. ZantacÒ (GlaxoWellcome)

Tiempo (min)	Lote 56		Lote 61		Lote 83
	Media	DE	Media	DE	Media	DE
5	17,1	3,4	10,7	1,5	13,9	2,5
10	40,7	5,5	28,2	4,3	34,7	6,8
15	61,4	3,4	42,8	5,2	59,2	8,6
20	80,2	6,5	63,6	4,8	78,2	9,9
30	99,4	5,6	80,6	5,9	98,8	7,5
45	107,3	4,0	98,5	2,5	105,9	3,1
60	107,7	3,8	101,0	2,4	106,4	2,8

En la tabla 2 se reportan los resultados de las medias de 12 tabletas y las desviaciones estándar de los porcentajes de ranitidina disueltos con respecto al tiempo para cada lote de fabricación nacional con igual muestreo.

TABLA 2. Resultados de porcentaje de disolución de ranitidina con respecto al tiempo. Medicamento de producción nacional

Tiempo (min)	Lote 8038		Lote 8041		Lote 8042
	Media	DE	Media	DE	Media	DE
5	41,3	14,8	45,3	11,7	40,5	11,8
10	77,6	16,4	75,6	14,9	67,9	15,7
15	94,6	6,1	91,7	7,9	84,5	12,3
20	101,2	2,6	99,7	2,6	94,6	6,9
30	103,9	2,5	103,0	2,7	101,6	2,5
45	104,1	2,5	103,9	2,5	103,2	1,2
60	103,7	2,4	103,7	2,5	104,4	1,0

En la tabla 3 se reportan los resultados analíticos de la valoración de los lotes estudiados por método de CLAR descrito en la USP 23.

Los resultados de los ajustes a modelos se muestran en tabla 4.

TABLA 3. Resultados analíticos de la valoración del principio activo en las tabletas

Ranitidina DCI	Lotes	Valoración (%)
ZantacÒ	56	106,6
	61	107,9
	83	109,6
Nacional	8038	106,4
	8041	102,6
	8042	106,6

TABLA 4. Resultados del ajuste a modelos mediante el programa CurveExpert

Líder Zantac (mejor ajuste)	Ranitidina nacional (mejor ajuste)
Ecuación raíz cúbica: Q=Qi-((Qi^0,3333)-Kd*(t-t0))^3 Q¥= 105,31653 Kd= 0,087110099t0= 2,8093437 Error estándar: 6,7276445 Coeficiente de correlación: 0,9824374	Ecuación orden uno: Q=Qi* (1,0-exp(Kd* (t-t0))) Q¥= 104,28322Kd= -0,14762016 t0= 1,4977711 Error estándar: 2,9163893 Coeficiente de correlación: 0,9919289
Q¥: valor asintótico de disolución;              Kd: constante de disolución; t0: tiempo de latencia

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos para todos los lotes estudiados se cumple la condición establecida por la FDA para los estudios de bioequivalencia in vitro. En todos los casos en 45 min se disuelve no menos del 85 % de principio activo declarado en las formulaciones; por tanto, los perfiles de ambas formulaciones se consideran equivalentes a nivel de liberación in vitro.

Como resultado de la comparación estadística entre los porcentajes de liberación de la ranitidina ZantacÒ (GlaxoWellcome) y la ranitidina de producción nacional para cada uno de los tiempos muestreados, se obtuvo que existen diferencias significativas a los 5, 10 y 15 min, y a partir de los 20 min los perfiles no difieren significativamente para una probabilidad de 0,05.

Los lotes de Zantac, producto líder de importación, tienen un mejor ajuste con el modelo de raíz cúbica (error estándar 6,72, coeficiente de correlación 0,982). Los lotes de producción nacional ajustan mejor a un modelo de orden 1, con error estándar del ajuste de 2,91 y coeficiente de correlación de 0,991, lo que demuestra que son casos de funciones exponenciales y que están relacionadas con los procesos físico-químicos que ocurren en una tableta en el proceso de disolución con superficie variable en el tiempo.

Los lotes estudiados de ranitidina ZantacÒ (GlaxoWellcome) y los de ranitidina de producción nacional cumplen los criterios establecidos por la FDA, con el criterio de ensayo de disolución, y a pesar de que muestran diferencias estadísticamente significativas en los porcentajes de disolución de principio activo en los primeros 15 min del ensayo, el criterio final de la eficacia terapéutica del medicamento será mediante un estudio clínico o de bioequivalencia.

Summary

Dissolution is the most important step in the global release process of a drug , since it is closely related to the absorption processes, which are determinant in the bioavailability of a drug administered by oral route. The dissolution profiles of 3 batches of ZantacÒ (Glaxo Wellcome), a leading drug of the ranitidine active principle (DCI), and of 3 batches of ranitidine 150 mg of national production were performed. The method described in the USP 23 was used for the dissolution test. The percentage data of the active principle released against time were subjected to a study of adjustment of 4 models to common disssolution profiles by the CurveExpert program. All the studied batches fulfilled the criteria of the Food and Drug Administration (FDA) for the in vitro bioequivalence studies.

Key words: Ranitidine, Zantac, dissolution, dissolution profiles, in vitro bioequivalence.

Referencias Bibliográfícas

1. United States Pharmacopoeia 23 and National Formulary 17. Rockville: United States Convention, 1995. p.1363-4, 1791-2, 1929-38, 1940-51.
   
2. FDA, Center for Drugs Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms 1997. p.1-11.
   
3. FIP Guidelines for dissolution testing of solid oral products. 1995.
   
4. Hanson WA. Handbook of Dissolution Testing. 2 ed. Eugene, Oregon: Aster Publishing Corporation; 1991.
   
5. Martindale W. The Extra Pharmacopoeia. London: Pharmaceutical Press; 1989.
   
6. Hillier K. Ranitidine. Drug Fut 1979;4(9):663-6.
   
7. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties. 31 ed. Canada: Canadian Pharmaceutical Association; 1996:1645-6.
   
8. Moore JW. Mathematical comparison of dissolution profiles. Pharm Technol 1996;20:64-74.
   
9. Guneri T. Formulation and the in vitro evaluation of ranitidine hydrochloride tablets. Acta Pharm Turc 1992;34(4):105-9.

Recibido: 13 de enero de 2004. Aprobado: 20 de febrero de 2004.
Lic. Lisette Martínez Miranda. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26, No. 1605 entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, CP 10 600, Ciudad de La Habana, Cuba. E-mail: [e-mail]

1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
3 Master en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Agregado.
4 Doctor en Ciencias. Investigador Titular. Profesor Asistente.
5 Técnica en Tecnología Farmacéutica.