Artículo de Revisión

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Los antídotos en la lucha contra las intoxicaciones

Anna Karelia Collado Coello,1 Gricel González Gámiz2 y Martha Gómez Carril3

Resumen

Como resultado del notable aumento de la industria química en los últimos años, la posibilidad de que ocurra una intoxicación aguda ya sea accidental o voluntaria, crece de forma vertiginosa en nuestros días. Este trabajo pretende aportar de forma sencilla aspectos relacionados con el tratamiento de las intoxicaciones agudas, tratando inclusive aspectos farmacológicos y básicos que tienen este tipo de sustancias tóxicas que deben dominar tanto el personal que labora en los centros de urgencia y la atención primaria, como la población en general y en especial aquellos lugares donde se hallan niños y donde se manipulan sustancias químicas peligrosas.

Palabras clave: Tóxico, intoxicaciones, antídotos, tratamiento de intoxicaciones, dimercaprol, desferal, edta cálcico disódico.

Las intoxicaciones agudas constituyen actualmente una urgencia médica que exige un máximo de atención ya que en la mayoría de los casos surgen de forma inesperada, y los trastornos orgánicos y funcionales que se presentan evolucionan rápido a formas graves que pueden provocar la muerte al paciente.1

Los antídotos desempeñan una importante función en el tratamiento de las intoxicaciones. Aunque en muchos casos es posible devolver la vida al sujeto intoxicado y estabilizar sus funciones orgánicas mediante un buen tratamiento de sostén y ciertas técnicas de eliminación del tóxico, el uso apropiado de antídotos y otros agentes permite activar considerablemente la eliminación y contrarrestar los efectos nocivos de este.2

Antídoto, es un concepto muy amplio, por ejemplo, un equipo de investigadores plantearon que antídoto se le denomina a aquellas sustancias químicas que en diferentes formas y por mecanismos antagónicos contribuyen a eliminar o disminuir la acción y los efectos producidos por las sustancias tóxicas que han penetrado en el organismo.1,2 Un buen concepto es el enunciado por Laita y otros, donde para ellos, los antídotos son sustancias terapéuticas.3 En los últimos decenios, el enorme incremento de la disponibilidad y el empleo de sustancias químicas y en particular productos farmacéuticos, ha hecho patente los riesgos que entrañan ellos para la salud humana.3

En una revisión realizada se encontró que actualmente existen en el mundo decenas de miles de sustancias tóxicas artificiales y que cada año aparecen entre 1 000 y 2 000 productos químicos nuevos.4 Se encontró además en publicación reciente que en los países industrializados puede pasar de un millón el número de artículos comerciales constituidos por mezclas de sustancias químicas y que hasta un tercio de esos productos pueden cambiar de formulación cada año.4

Se ha podido constatar que cada año mueren a consecuencia de diversos envenenamientos cerca de un millón de personas. En estimación moderada que realizaran especialistas del Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud, se aprecia que la incidencia de las intoxicaciones por plaguicidas y sustancias químicas en los últimos 10 años se ha duplicado. Ellos estimaron que en 1982, aunque los países desarrollados solo representaban el 15 % del empleo mundial de plaguicidas y sustancias tóxicas, más del 50 % de los casos de intoxicación por esos productos se registraban en esos países.5

De todo ello se desprende que el problema de las intoxicaciones y de la necesidad de medios especializados para hacerle frente, así como la existencia de un núcleo de profesionales de la salud dedicados a la Toxicología humana, constituyen el requisito indispensable para establecer un orden mundial para el tratamiento de las intoxicaciones.3

Sobre antídotos en el mundo desarrollado

Distribución de antídotos4

La disponibilidad de antídotos está a veces limitada por factores demográficos, geográficos y económicos. Además, el elevado precio de estos productos debido a la escasa demanda y el plazo de conservación limitado, puede impedir su distribución generalizada. Un ejemplo lo constituyen las reservas de los antídotos más comunes que se emplean en accidentes o atentados con armas químicas disponibles en los hospitales españoles que son insuficientes, según detecta un estudio realizado por la Unidad de Toxicología Clínica del Hospital Clínico de Barcelona y publicado en la Revista Medicina Clínica.6

De los 14 hospitales analizados en las comunidades de Cataluña y Castilla y León, únicamente 3 disponían de los 6 antídotos útiles para el tratamiento de intoxicaciones producidas por armas químicas (atropina, pralidoxima, hidroxocobalamina, tiosulfato sódico, dimercaprol y fisostigmina).6

Diez centros contaban con 4 ó 5 de estas sustancias y los otros 2 solo tenían2 ó 3. La atropina y la pralidoxima estaban presentes en todos los hospitales, el dimercaprol y la fisostigmina en el 78 %, la hidroxocobalamina en el 57 % y el tiosulfato sódico en el 43 %.6

Con respecto a las cantidades almacenadas, en ambas comunidades solo cuentan sobradamente con atropina, un bloqueante del sistema nervioso parasimpático, que actúa contra agentes tóxicos que afecta al sistema nervioso, como el gas sarín. Los responsables del trabajo explican la amplia disponibilidad de la atropina por otras aplicaciones no toxicológicas, según informa Servimedia.6

El déficit del resto de los antídotos lo explican porque ninguno de ellos está comercializado por la industria farmacéutica española, lo que obliga a recurrir a fórmulas magistrales o a su importación como medicamento extranjero.6

Señalan que el caso de la hidroxocobalamina (contra intoxicaciones por cianuro) es particularmente llamativo, ya que es el menos disponible y el más eficaz de todos. El tiosulfato sódico es una buena alternativa, pero su acción es más lenta.6

Los responsables del estudio señalan que no puede aducirse problemas económicos para explicar estas carencias. Mantener un stock permanente de los 6 antídotos tendría un coste anual de 32 494 euros, lo que representa el 0,24 % del gasto en farmacia hospitalaria del Hospital Clínico de Barcelona.6 Para garantizar la distribución puede ser útil y económico establecer un Banco Central de Antídotos, organizado por las actividades sanitarias de manera que cualquier intoxicado pueda recibir el tratamiento dentro del plazo requerido.6

Aspecto científico sobre antidotos1

Hay que confirmar la eficacia de toda sustancia utilizada como antídoto, utilizando inicialmente animales de laboratorio. La eficacia clínica de un antídoto en los seres humanos puede ser más difícil de comprobar y documentar que la de otros agentes farmacéuticos, ya que las posibilidades de ensayo clínico son reducidas. Para decidirse a utilizar un antídoto hay que tener en cuenta su toxicidad potencial, y también hay que evaluar la posibilidad de reacciones adversas.7

Los antídotos son productos farmacéuticos, y en casi todos los países hay un organismo central oficial que se encarga del registro y la aprobación de sustancias de ese tipo.8 Muchos antídotos son medicamentos que han pasado por una amplia variedad de pruebas antes del registro y cuyo uso y distribución han sido autorizados en numerosos países. Las pruebas suelen versar sobre las propiedades fisicoquímicas, la estabilidad de la formulación y la toxicidad (determinada en animales de laboratorio), así como sobre los aspectos farmacológicos y los ensayos clínicos.8

Formulación de los antídotos. Alternativa para el diseño de nuevos medicamentos1

La importancia de los métodos de Toxicología Alternativa consiste básicamente en métodos de estudio científico racional de problemas que tradicionalmente fueron abordados irracionalmente.9, 10

La trascendencia de estos métodos puede ser vista de muchas ramas de la Toxicología, por ejemplo, en el diseño de nuevos medicamentos.

Cuando se diseña un nuevo medicamento es encontrar un agente que surta un elevado efecto terapéutico con una toxicidad mínima. De ahí que tras el desarrollo de una nueva entidad química (NCE) y su testaje farmacológico para probar su efectividad en ensayos tanto in vivo como in vitro, sea imprescindible su evaluación toxicológica a diferentes niveles.10

Tipología de los antidotos7

Existen muy pocos antídotos específicos de probada eficacia clínica. Apenas unas 52 sustancias terapéuticas se consideran en la actualidad como antídotos.1, 11, 12 Otros 150 agentes terapéuticos se utilizan en el tratamiento de las intoxicaciones, sobre esto, la OMS emitió una lista preliminar de antídotos donde los agrupa de acuerdo con la siguiente clasificación basada en su acción fundamental:

Grupo I. Antídotos

• Aceticisteína--------------------------------------Paracetamol
  
• N-Acetilpenicilamina----------------------------Mercurio (inorgánico y vapor)
  
• Nitrito de amilo---------------------------------Cianuro
  
• Atropina-------------------------------------------Compuestos organofosforados y carbamatos
  
• Calcio gluconato y otras sales solubles--------Fluoruros y oxalatos
  
• Deferoxamina-------------------------------------Hierro
  
• Diazepam------------------------------------------Organofosfatos
  
• Dicobalto edetato---------------------------------Cianuro
  
• Dimercaprol---------------------------------------Plomo
  
• EDTA----------------------------------------------Plomo
  
• Fisostigmina--------------------------------------Síndrome colinérgico central
  
• Penicilamina--------------------------------------Cobre
  
• Sulfato de protamina-----------------------------Heparina
  
• Unithiol (DMPS)----------------------------------Cobalto, plomo, oro, mercurio
  
• 4metilpirazol--------------------------------------Etilenglicol

Grupo II. Agentes utilizados para evitar la absorción de sustancias tóxicas, activar la eliminación o tratar sintomáticamente sus efectos en las funciones orgánicas

• Eméticos
  
• Catárticos y soluciones para el lavado intestinal completo
  
• Agentes para alcalinizar la orina o la sangre (bicarbonato de sodio)
  
• Agentes para prevenir la absorción de sustancias en el tracto gastrointestinal (TGI)
  Carbón activado--------------para sustancias absorbibles
  Almidón-----------------------para el yodo
• Agente antiespuma dimeticona
  

Grupo III. No son antídotos pero bordean el concepto. Se consideran medicamentos esenciales

• Diazepam---------------------------------------------Convulsiones, excitación, ansiedad.
  
• Heparina----------------------------------------------Estados de hipercoagulabilidad
  
• Bicarbonato de sodio-------------------------------Acidosis, trastornos cardíacos
  
• Salbutamol--------------------------------------------Broncoconstricción
  

Sin embargo R. Cristiá y sus colaboradores mostraron una clasificación de antídotos en cuanto al tipo de función que ejercen, así están:13, 14

1. Los que contrarrestan la formación de metabolitos tóxicos.13

• Acetilcisteína
  
• Etanol
  
• 4metilpirazol

2. Los que ejercen una acción competitiva sobre receptores o sitios específicos de determinadas células del organismo.14

• Atropina
  
• Fisostigmina
  
• Flumazenil
  
• Naloxona
  
• Propanolol

3. Los que actúan corrigiendo el defecto funcional o el daño celular producido por el tóxico.13

• Ácido folínico
  
• Oximas
  
• Sulfato de protamina
  
• Gluconato decCalcio

4. Los que forman complejos entre la sustancia tóxica y el antídoto que resulta menos tóxico y de fácil excreción renal.14

• Deferoxamina
  
• EDTA cálcico
  
• Succimer
  
• D-penicilamina

5. Antídotos que actúan por mecanismos inmunofarmacológicos.14

Según un estudio realizado sobre neutralización con la administración de antídotos de los efectos producidos por las sustancias tóxicas, los autores plantean una clasificación de antídotos en cuanto a función ejercida, pero a diferencia de la anterior esta transcurre por 4 mecanismos diferentes.

1. Neutralizar la sustancia tóxica en la vía de entrada por acción fisicoquímica.
   
2. Formar complejos químicos entre la sustancia tóxico y el antídoto, que resulten menos tóxicos y más factibles de eliminar por el organismo
   
3. Ejercer una acción bioquímica competitiva con la sustancia tóxica en los receptores de determinadas células del organismo.
   
4. Provocar efectos fisiológicos opuestos a los producidos por la acción de la sustancia tóxica.

También según los mecanismos de acción anteriormente descritos y la forma de aplicación de los antídotos, estos se pueden clasificar según los atores en 2 grandes grupos:15, 16

1. Antídotos que ejercen una acción por neutralización fisicoquímica de la sustancia tóxica y cuya vía de administración es la oral.15
   
2. Antídotos que ejercen su acción por quelación y cuya vía de administración fundamental es la vía parenteral.16

Al primer grupo ellos incorporan sustancias que pueden ser administradas por vías horadantes del lavado gástrico o como solución para realizar este. Asimismo, reportaron que se pueden administrar por vía inhalatoria por aplicación directa sobre la piel contaminada, con lo cual se logra neutralizar el tóxico o disminuir el efecto irritante.16, 17

Aceite comestible18

Frasco por 500 mL

Dosis y administración: se administran 3 ó 4 cucharadas por vía oral.

Indicaciones: se emplea en casos de ingestión de fenol y sus derivados (cresoles, trifenoles y polifenoles)

Aceite de ricino18

Frasco por 120 mL

Dosis y administración: se administran 60 mL por vía oral o sonda gástrica después de realizado el lavado gástrico.

Agua carbonatada18

Pote por 150 g para preparar esta.

Dosis y administración: se disuelven 20 a 30 g en 1 L de agua y se administran 200 mL antes de realizar el lavado.
Carbón activado18

Frasco por 150 g

Dosis y administración: se mezclan 150 g en 3 L de agua y se utiliza la suspensión para realizar el lavado gástrico.

Tierra de Fuller18

Frasco por 150 g

Dosis y administración: después de realizar un lavado gástrico abundante, se administran por la sonda hasta 1 L de una suspensión que contiene 150 g del antídoto incluyendo 200 mL de manitol al 20 %.

En cuanto a la clasificación 2, los autores publicaron que dentro de la clasificación, medicamentos como el dimercaprol o BAL donde los primeros autores manifiestan que esta indicado para las intoxicaciones por arsénico, mercurio, oro, cobre, níquel y plomo, manifiestan que actúa por un mecanismo de adhesión al metal y posterior formación de un complejo inerte de fácil excreción renal. En cuanto a la dosificación otros autores expusieron que debía ser por vía intramuscular (IM) profunda de 3?5 mg/kg cada 4 h durante 2 días y continuar con igual dosis cada 12 ho entre 7 y 10 días.19 En resúmenes editados por un colectivo de autores del Ministerio de Salud Pública (MINSAP) se plasma que en ese tipo de intoxicación se suministran 3 mg/kg por vía IM cada 4 h durante el primer y segundo días, cada 6 h el tercer día y cada 12 h a partir del cuarto día y hasta la desaparición de las manifestaciones tóxicas.20

El sulfato de atropina es otro antídoto que se incluye en los resúmenes del MINSAP, pero que aparece en el trabajo realizado por R. Moya y su grupo de especialistas lo que dentro de la clasificación de antídotos que ejercen una acción competitiva sobre receptores específicos de determinadas células del organismo.21 Se puede decir que en cuanto a la dosificación, en los resúmenes del MINSAP se expone que debe ser de 2?4 mg por vía IV en dosis inicial y que se continuará con 2 mg por la misma vía de administración, cada 10 ó 15 min hasta lograr que aparezcan síntomas de atropinización.

Con respecto a esto, algunos autores refieren que la administración de dicho fármaco debe ser por vía intravenosa 0,015 mg/kg cada 10?30 min, en dependencia de la severidad de la intoxicación hasta llegar a la dosis de mantenimiento durante 48 y 72 h.21, 22

Otro antídoto reportado y muy importante en la clínica es el EDTA cálcico disódico, que según especialistas de la OMS (Comité de Expertos) actúa por medio de la formación de un complejo estable con el plomo que es excretado por vía renal.1, 23 En materia de dosificación, refieren que debe ser con venoclisis lenta de 25?50 mg/kg diluidos en 250 mL de dextrosa al 5 %, de 1?2 veces al día por espacio de 5 días. Reportaron además que este tratamiento podía repetirse después de transcurridos 6 ó 7 días de haber aplicado el tratamiento inicial.

Otros autores propusieron por vía endovenosa la administración pero añadiéndole al suero de 1-3 mg/kg de solución salina 0,9 % durante 5 días. Recomiendan además determinar los niveles de plomo después del tratamiento.24

Depuracion extrarrenal7

A los métodos de depuración extrarrenal pertenecen los métodos dialiticos (diálisis peritoneal, hemodiálisis y hemocarboperfusión), la exanguinotransfusión y la plasmaféresis.25, 26

Los métodos dialíticos de depuración se indican cuando existe una intoxicación exógena aguda grave y se conoce la ingesta de grandes cantidades de una sustancia tóxica o medicamento determinado, cuando la concentración del tóxico en sangre es sumamente grande y se requiere una rápida disminución dado el peligro que representaría la biotransformación de este para la vida del paciente, cuando la sustancia tóxica y sus metabolitos son eliminables por esta vía y cuando están contraindicados otros métodos de depuración.27-29

La exanguinotransfusión es un método que permite extraer del torrente sanguíneo aquellas sustancias tóxicas que se encuentran en la sangre, y puede ser empleada en los casos graves de intoxicación, siempre durante las primeras horas de ocurrida esta y cuando la concentración del tóxico en sangre es máxima.30-33

Grandes beneficios se han registrado, por ejemplo, con la exanguinotransfusión, sobre todo en niños con intoxicaciones graves donde no se ha contado con otros métodos rápidos de depuración.

Según criterio de Frejaville y Bourder, se muestran las principales sustancias tóxicas dializables de uso en clínica:34-37

1. Barbitúricos

• Barbital
  
• Fenobarbital
  
• Amobarbital
  
• Pentobarbital

2. Alcoholes

• Etanol
  
• Metanol
  
• Etilenglicol
  
• Isopropanol

3. Tranquilizantes y otros sedantes

• Meprobamato
  
• Codeína
  
• Hidrato de cloral
  
• Trifluoperazina
  
• Pirimidona
  
• Glutenimida

4. Antibióticos

• Estreptomicina
  
• Kanamicina
  
• Neomicina
  
• Vancomicina
  
• Ampicillina
  
• Penicilamina
  
• Isoniacida

5. Analgésicos

• Fenacetina
  
• Acido acetilsalicílico
  
• Aminopirina
  
• Dextropropoxifeno

6. Tóxinas endógenas

• Amoniaco
  
• Acido úrico
  
• Cistina
  
• Acido úrico

7. Sustancias diversas

• Tiocianato
  
• Anilina
  
• Clorato potásico
  
• Alcanfor
  
• Ergotamina

8. Metales (sales solubles de)

• Estroncio
  
• Calcio-hierro
  
• Plomo
  
• Sodio
  
• Magnesio

Conclusiones

Se comprobó la necesidad de atender este grupo de medicamentos tan amplio pero en ocasiones poco difundido que son los antídotos. Incumbe a la industria químico-farmaceútica una importante función en las actividades relacionadas con la investigación y desarrollo de antídotos.Se cree que se debería explorar la posibilidad de garantizar la fabricación y distribución de estos para de esa manera evitar muertes innecesarias.

Summary

As a result of the great development of the chemical industry during the last years, the possibilities for the occurence of a voluntary or accidental acute poisoning increase rapidly nowadays. This paper pretends to provide in a simple way aspects related to the treatment of acute poisonings, dealing even with pharmacological and basic aspects that have this type of toxic substances. The personnel working at the emergency and primary health care centers, the population in general and, specially, those places where there are children and chemical substances are used, should know about this kind of substances.

Key words: Toxic, poisonings, antidotes, poisoniong treatment; dimercaprol, desferal, disodium calcium edetate.

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Recibido: 13 de enero de 2004. Aprobado: 20 de febrero de 2004.
Lic. Anna Karelia Collado Coello. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Calle 19 de Mayo No. 13 esq. a Amézaga, Plaza de la Revolución, CP 10 600, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Toxicología. Centro Nacional de Toxicología (CENATOX).
3 Master en Ciencias, Tecnología y Control de Medicamentos. Investigadora Auxiliar. CIDEM.