Farmacodivulgación

Una aproximación para evaluar las interacciones medicamentos-nutrientes*

Traducción: Lic. Elsa Zuferri Abello
Reseña: Lic. Manuel Cué Brugueras

Las interacciones entre un medicamento y otro han sido reconocidas por muchos años como poseedoras del potencial para influir en los resultados del paciente mediante alteraciones en las disposición y efecto del medicamento. Los prospectos de los productos describen interacciones medicamento-medicamento documentadas o potenciales. Por el contrario, más allá de las indicaciones en cuanto a cuándo administrar los agentes orales en relación con una comida o acerca de la influencia de un medicamento sobre la concentración de glucosa en suero, las concentraciones de electrólitos o el peso corporal, generalmente encontramos poco en forma de documentación concertada de las interacciones medicamento-nutriente en el prospecto de los medicamentos más vendidos. Resulta por consiguiente difícil para los clínicos identificar, evitar o manejar las interacciones medicamento-nutriente que puedan influir en los resultados del paciente. Nosotros hemos desarrollado una aproximación sistemática para evaluar las interacciones medicamento-nutriente documentadas y potenciales.

Varios agentes recientemente aprobados ofrecen ejemplos de trabajo acerca de este proceso.

Relevancia de las interacciones medicamento-nutriente

Una interacción medicamento-nutriente se define como el resultado de una relación física, química, fisiológica o patofisiológica entre un medicamento y el estado de un nutriente, un nutriente en sí mismo, múltiples nutrientes o los alimentos en general. Una interacción se considera significativa desde una perspectiva clínica si altera la respuesta terapéutica o compromete el estado nutricional. El riesgo de experimentar interacciones significativas puede depender de varios factores. Los pacientes con una enfermedad crónica que utilizan múltiples medicamentos, particularmente aquellos con un restringido rango terapéutico están en particular riesgo de interacciones. Los pacientes de muy avanzada edad, así como aquellos con variantes genéticas en el metabolismo del medicamento, función orgánica deteriorada o pobre estado nutricional también tienen una susceptibilidad resaltada a las interacciones entre medicamentos y nutrientes. El estado nutricional deficiente se define como una función o composición orgánica alterada, consecuencia de un desbalance entre los requerimientos de nutrientes y su ingestión. El consumo dietético se considera deficiente cuando es significativamente diferente de los lineamientos aceptados. Las alteraciones en la absorción de nutrientes, el metabolismo o pérdidas debidas a enfermedad o tratamiento pueden también conducir a un estado nutricional deficiente.

Las interacciones medicamento-nutriente parecen no ser muy tomadas en cuenta por parte de muchos clínicos, excepto algunas interacciones que afectan la absorción de un medicamento (ej., los productos que contienen calcio y la tetraciclina) y otras pocas interacciones clásicas bien descritas (ej., los inhibidores de monoamino oxidasa con los alimentos que contienen tiramina). Esto sería similar a restarle importancia a las interacciones medicamento-medicamento y verlas como nada más que una tableta y una cápsula uniéndose en el lumen intestinal, lo que por consiguiente altera la absorción, una vez más con excepción de unos pocos ejemplos clásicos (el consumo de fenobarbital con grandes cantidades de alcohol). Por supuesto, las interacciones medicamento-medicamento son ampliamente reconocidas y evaluadas como parte de los procesos de aprobación de los medicamentos, sean las interacciones farmacéuticas, farmacocinéticas o farmacodinámicas por su naturaleza. La misma atención es necesario que se le preste a las interacciones medicamento-nutriente.

Los farmacéuticos necesitan incrementar su nivel de alerta en cuanto a las interacciones medicamento-nutriente y los clínicos no puede conformarse con conocer unos pocos ejemplos aislados –los antidepresores pueden causar ganancia de peso, los diuréticos pueden causar hipomagnesemia o una pobre anticoagulación de warfarina puede provenir de cambios en la ingestión de vitamina C. Para maximizar los beneficios de los medicamentos a la vez que se minimizan sus efectos adversos, es necesario reconocer las interacciones medicamento-nutriente como parte de las revisiones de los regímenes de medicamentos.

Proceso de evaluación

Se necesita de una aproximación racional para evaluar las interacciones medicamento-nutriente existentes con vistas a poder hacer recomendaciones apropiadas. Esto ofrecería también un marco de referencia para la constitución de una base de datos sobre muchas interacciones aún no identificadas, evaluadas o documentadas. La clasificación de los muchos tipos de interacciones en unas pocas categorías diferenciadas (cuadro 1), cada una con un factor precipitante identificado y la causa de la interacción provee un punto de partida. Este puede resultar un esquema útil para la identificación de las interacciones medicamento-nutriente y el desarrollo de apropiadas estrategias de manejo. Las interacciones bien reconocidas (ej., la vitamina C sobre el efecto de la warfarina, la isoniazida sobre el estado de la piridoxina) encajan perfectamente en estas categorías. Las interacciones recientemente identificadas, aún no reconocidas en las fuentes de referencia pueden ser categorizadas utilizando este esquema de clasificación también. Además, las categorías satisfacen el propósito de guiar la evaluación de los agentes recientemente aprobados en cuanto a potenciales interacciones medicamento-nutriente. Cada interacción individual puede entonces describirse mecánicamente, incluyendo su ubicación.

Cuadro 1. Clasificación de las interacciones medicamento-nutriente

Factor precipitante	Causa de la interacción	Consecuencia potencial
Estado nutricional alterado	Medicamento	Fracaso del tratamiento o toxicidad del medicamento
Alimento o componente del alimento	Medicamento	Fracaso del tratamiento o toxicidad del medicamento
Nutriente específico u otro ingrediente del suplemento dietético	Medicamento	Fracaso del tratamiento o toxicidad del medicamento
Medicamento	Estado nutricional	Estado nutricional alterado
Medicamento	Nutriente específico	Estado nutricional alterado

Para evitar y manejar de forma efectiva las interacciones medicamento-nutriente clínicamente significativas, los clínicos primero necesitan ser capaces de reconocerlas e identificarlas. Esto requiere de familiarización con las más comunes interacciones medicamento-nutriente basada en el sistema de clasificación. La identificación de las interacciones medicamento-nutriente debe ocurrir como parte de una valoración abarcadora de la historia del paciente y del examen físico. Si la eficacia terapéutica de un régimen de medicamento resulta diferente a la esperada, el clínico debe determinar si esta circunstancia se relaciona con el estado nutricional del paciente, sus hábitos dietéticos, un nutriente en específico o el consumo de otro suplemento dietético. De manera similar, si ocurre un cambio en el estado nutricional general del paciente o en el estado de un nutriente específico o de un biomarcador, la contribución del régimen de medicamento del paciente debe ser estrictamente evaluado. Las consecuencias adversas de las interacciones medicamento-nutriente (ej., disminución en la eficacia, incremento en la toxicidad, estado nutricional alterado) no se diferencian entre instituciones de atención.

Con el sistema de clasificación que se muestra en el cuadro 1, los farmacéuticos pueden utilizar los datos sobre las interacciones medicamento-nutriente que se hallan en los libros de texto, los manuales, los asistentes digitales personales o los servicios basados en Internet para evaluar la probabilidad de una interacción medicamento-nutriente. Para los agentes más recientes, será necesaria una búsqueda tradicional en el prospecto del estuche, pero probablemente los clínicos también necesiten buscar en la literatura artículos de revisión, ensayos clínicos e informes de caso. Al igual que en las interacciones medicamento-medicamento, la significación clínica y la severidad de las interacciones medicamento-nutriente pueden variar. Parece razonable clasificar la significación de las interacciones como aquellas con reconocidas consecuencias clínicas que deben evitarse de ser posible, aquellas con consecuencias clínicas que deben enfrentarse mediante el ajuste del régimen o un monitoreo cerrado o aquellas donde es probable que no tengan consecuencias clínicas o sobre las que los datos son insuficientes. La severidad de una interacción pudiera entonces ser clasificada como máxima, moderada o mínima. De esta forma, todas las interacciones medicamento-nutriente pudieran ser evaluadas y sistemáticamente caracterizadas, en lugar de hacerlo solo con las más serias. Esto presupone que haya datos suficientes para clasificar las interacciones de acuerdo con a su significación clínica y severidad. Por el contrario de lo que sucede con las interacciones medicamento-medicamento, no se realizan esfuerzos concertados para identificar interacciones medicamento-nutriente en los procesos de desarrollo o aprobación de los medicamentos; de este modo, la documentación es menos común. Nosotros utilizamos como ejemplos de trabajo un grupo de medicamentos recientemente aprobados y administrados para un manejo a corto o largo plazo de enfermedades infecciosas o malignas de cómo nuestro sistema de clasificación puede ser utilizado para valorar las interacciones medicamento-nutriente (cuadro 2).

Cuadro 2. Indicaciones aprobadas para los medicamentos usados en nuestro sistema de clasificación

Medicamento	Indicación aprobada
Aprepitante	Evita las náuseas y vómitos agudos y demorados, inducidos por la quimioterapia
Bortezomib	Tratar el mieloma múltiple refractario
Daptomicina	Tratar infecciones de piel complicadas
Emtricitabina	Tratar la infección por el virus de inmunodeficiencia humano como parte de un régimen multimedicamentos
Gemifloxacino mesilato	Tratar la neumonía adquirida en la comunidad
Palonosetron clorhidrato	Evita las náuseas y vómitos quimioterapia-inducidos

Influencia del estado nutricional

La mayoría de los datos sobre la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos en poblaciones especiales de pacientes pertenecen al deterioro renal y la disfunción hepática. Menos datos apuntan hacia la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos en los ancianos y estas características de los medicamentos se abordan solo muy raramente con respecto a pacientes malnutridos. La escasez de información acerca de la influencia del estado nutricional (ej., malnutrición proteína-caloría, obesidad y deficiencias de micronutrientes) sobre los medicamentos resulta sorprendente, dado que tanto la malnutrición proteína-caloría como la obesidad, se conoce sobradamente que influye en la disposición y efecto de los medicamentos. Varios micronutrientes son componentes activos de los sistemas enzimáticos de los microsomas utilizados para el metabolismo de los medicamentos, con capacidad reducida en estados deficitarios.

Es notable cuán infrecuentemente se describe el estado nutricional de los pacientes en los ensayos clínicos, particularmente en los de medicamentos utilizados a menudo para trastornos en los que la malnutrición es común. La descripción del índice de masa corporal (BMI en inglés) de los sujetos en estudio hubiera resultado útil. Muchos ensayos de fase 1, específicamente excluyen a los participantes que están un 15 % por debajo o por encima de su peso corporal ideal. La distribución y depuración del medicamento es más probable que se vean influidos por la malnutrición que la absorción del medicamento.

Influencia de los alimentos o componentes de alimentos

La ingestión concurrente de alimentos con un medicamento puede alterar la condición físico-química del tracto gastrointestinal y posiblemente afecte el índice y/o alcance de la absorción del medicamento. Lo último es a menudo más clínicamente significativo y varía con las propiedades del medicamento (solubilidad, permeabilidad, forma de dosificación) y las características de las comidas (volumen, carga calórica, tipo). El contenido de nutrientes de una comida u otros constituyentes bioactivos hallados en un alimento pueden tener efectos sobre la absorción o metabolismo de un medicamento más allá de la influencia física del alimento en general. La United States Food and Drug Administration (FDA) recomienda que las pruebas que se realicen a las comidas para evaluar el impacto del alimento sobre la biodisponibilidad de nuevos medicamentos evalúen escenarios de peores casos. La comida recomendada contiene aproximadamente de 800 a 1 000 kcal, con alrededor del 50 % de las calorías en forma de grasa. Dado el efecto adverso de tal comida sobre la reactividad vascular y su pobre relevancia para la absorción en la práctica, se pueden utilizar otras comidas.

Influencia de nutrientes específicos u otros ingredientes de los suplementos dietéticos

Aunque limitados en cantidad y calidad, hay datos disponibles sobre las interacciones documentadas y potenciales que se derivan de nutrientes específicos y suplementos dietéticos. Los nutrientes individuales, las hierbas y otros ingredientes botánicos, no nutrientes y no herbarios de los suplementos dietéticos pueden influir en la disposición y efecto de los medicamentos. Mecánicamente, esto puede producirse como resultado de una transportación intestinal alterada o del metabolismo. Estos efectos pueden derivarse también de la influencia de los ingredientes de los suplementos dietéticos sobre el metabolismo sistémico y la excreción. Pueden existir efectos farmacodinámicos aditivos, sinergísticos o antagonísticos.

Influencia de los medicamentos sobre el estado nutricional

Los cambios medicamento-inducidos en el estado nutricional general o en el estado de un nutriente específico pueden ser multifactoriales. Los medicamentos pueden influir en el ingreso, la digestión y la absorción de los alimentos y pueden también afectar la distribución, el metabolismo y la excreción. Un medicamento puede alterar el ingreso por efectos que no involucran al tracto gastrointestinal (ej., trastornos cognitivos, cambios visuales, anomalías en la locomoción). Los medicamentos tienen potencial para causar perturbaciones en la función gastrointestinal que, de ser significativos, pueden deteriorar la capacidad del paciente para mantener o mejorar su estado nutricional. Los medicamentos también pueden asociarse con una función metabólica alterada o el estado de los macronutrientes (ej., pancreatitis, osteoporosis, hiperglicemia, hiperlipidemia, ganancia de peso). El estado de los micronutrientes puede ser influido también por los medicamentos como en el caso de un estado alterado de las vitaminas, los minerales o los electrólitos.

Un medicamento puede disminuir la capacidad del paciente para obtener, preparar o ingerir los alimentos; puede también cambiar la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los nutrientes. Algunos efectos adversos de los medicamentos pueden estar directamente relacionados con una influencia sobre el estado de un nutriente; tales efectos no pueden enfrentarse siempre con una suplementación de nutrientes. Por ejemplo, la carbamazepina altera el estado de la biotina mediante la disminución de su absorción y el incremento de su depuración. La pérdida de esta vitamina reduce la depuración de compuestos endógenos neurotóxicos que pueden desempeñar una función; en los efectos adversos del medicamento o conducir a poco control de las convulsiones. Un resultado clínicamente significativo de un cambio medicamento-inducido en el estado nutricional es paciente-específico, no necesariamente medicamento-específico.

Implicaciones para la práctica farmacéutica

La mayor familiarización con las interacciones medicamento-nutriente más comunes, basado en el sistema de clasificación presentado, ayudará a los farmacéuticos en el manejo de los pacientes. La valoración nutricional sería valiosa antes de recomendar o dispensar un medicamento con potencial para un efecto de alteración en pacientes con obesidad o malnutrición proteína-caloría. Además, mejoraría el monitoreo de un paciente que recibe un medicamento con potencial impacto sobre su estado nutricional.

Los esfuerzos se pueden concentrar en los medicamentos más comúnmente usados a largo plazo, especialmente aquellos con un restringido índice terapéutico y/o metabolitos activos. Debe prestársele atención a los agentes que es probable sean usados en los ancianos, los críticamente enfermos o aquellos que reciben apoyo nutricional. La predicción de una interacción potencial medicamento-nutriente mejorará en la medida que sean identificados más factores predisponentes (ej., sexo, genética yestados de enfermedad). Las interacciones medicamento-nutriente necesitan ser investigadas como relevancia clínica por parte de los clínicos, incluso aunque los investigadores evalúen las mismas interacciones mecánicamente. Además de examinar la información prescrita para cada medicamento, es necesaria la continua evaluación de los datos postmarketing para interacciones medicamento-nutriente, especialmente en el caso de los más nuevos agentes terapéuticos (cuadro 3).

Cuadro 3.

Factor precipitante	Causa de la afectación	Hallazgo	Significación	Severidad	Recomendación
Estado nutricional alterado
Obesidad	Daptomicina	(Incrementado)  volumen de      distribución	2	2	Dosificar utilizando el peso corporal real
		(Incrementada)   depuración
Alimento o componentes de los alimentos
Comida rica en grasa	Gefitinib	¯ Biodisponibilidad	3	3	Tomar sin importar el tipo de alimento
	Gemifloxacino	¯ Biodisponibilidad	3	3	Tomar sin importar el tipo de alimento (mantener la consecuencia con los horarios y contenidos de las comidas)
Nutrientes específicos o suplementos dietéticos
Minerales multivalentes	Gemifloxacino	¯ Biodisponibilidad	1	1	Separar las dosis de 2 a 3 h
Medicamento
Aprepitante	Estado GI	Anorexia, constipación, diarrea	3	3	Monitorear el estado GI
Bortezomib	Estado GI	Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, constipación	2	2	Monitorear estado GI
	Estado del volumen	Edema	3	3	Monitorear estado del volumen
	Estado de los electrólitos	¯ Sodio, potasio, magnesio, calcio en suero	3	3	Monitorear electrólitos en suero
Daptomicina	Estado GI	Náusea, vómitos, diarrea, constipación	3	3	Monitorear estado GI
	Estado de los electrólitos	¯ Potasio, magnesio en suero	3	3	Monitorear electrólitos en suero
Emtricitabina	Estado GI	Náusea, diarrea, dolor abdominal	2	3	Monitorear estado GI
	Perfil glicémico	Hiperglicemia	3	3	Monitorear glucosa en suero
	Perfil de lípidos	Hipertrigliceridemia	3	3	Monitorear triglicéridos en suero
Gefitinib	Estado GI	Anorexia, estomatitis, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea	1	2	Monitorear, considerar reducción de la dosificación o loperamide
	Estado de hidratación	¯ Hidratación	3	3	Mantener el estado de hidratación
	Estado de los electrólitos	¯ Potasio en suero, (incrementado) calcio en suero	3	3	Monitorear electrólitos en suero
Gemifloxacino	Estado GI	Diarrea	3	3	Monitorear estado GI
	Perfil glicémico	Hperglicemia	3	3	Monitorear glucosa en suero
	Estado de los electrólitos	¯ Potasio en suero	3	3	Monitorear electrólitos en suero
Palonosetron	Estado GI	Constipación, diarrea	3	3	Monitorear estado GI

¯ = disminuido.
Significación clínica: 1 = consecuencia clínica potencialmente severa; evitar de ser posible 2= consecuencia clínica, ajustar el régimen y monitorear; 3= consecuencia clínica improbable o datos insuficientes.
Severidad de la interacción := importante; 2 = moderada; 3= de poca importancia o datos insuficientes.

*Santos CA y Boullata JI. An aproach to evaluating drug-nutrient interactions. Pharmacotherapy 2005;25 (12):1789-800. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/518759?src=mp