EDITORIAL

 

 

Efecto de la mangiferina y su interacción con hierro sobre la transición de permeabilidad mitocondrial*

 

Effect of mangiferin and its interaction with iron on the transition of mitochondrial permeability

 

 

 

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Los polifenoles naturales son compuestos ampliamente estudiados y reconocidos principalmente por sus propiedades antioxidantes. Se considera que junto a las vitaminas y sus precursores, son los principales responsables de los efectos beneficiosos de frutas, vegetales y otros alimentos sobre la salud humana.¹ Sin embargo, el consumo excesivo ya no de sus reservorios naturales sino de los compuestos aislados por medio de suplementos nutricionales y alimento funcionales, ha generado un amplio debate en la comunidad científica, pues numerosos reportes confirman las propiedades pro-oxidantes y citotóxicas de estos compuestos.² Se ha observado que aquellos que presentan en su estructura una agrupación catecólica, al actuar como antioxidantes, forman derivados quinónicos de oxidación con la capacidad de reaccionar covalentemente con grupos sulfidrilos (SH) (proteicos o no) y afectar la función celular.^3,4

La función mitocondrial es muy sensible a modificaciones del estado redox de sus grupos sulfidrilos debido a la carencia de actividad catalasa, la incapacidad de sintetizar de novo glutatión (GSH) y la no existencia de un sistema de transporte al citoplasma del glutatión oxidado.⁵ Uno de los mecanismos que explica la disfunción mitocondrial asociada con disturbios en la homeostasis redox de los grupos SH es la transición de permeabilidad mitocondrial (TPM).^6,7 Este es un proceso que ocurre debido a la apertura de poros o canales de naturaleza proteica en la membrana interna mitocondrial, que originan su permeabilización, disipación del potencial eléctrico y disminución de la capacidad de síntesis de ATP. El establecimiento de un estrés oxidativo en el organelo favorece la ocurrencia de cambios conformacionales en determinadas proteínas de las membranas mitocondriales que producen a su vez la TPM.^6,7

Los polifenoles naturales muestran un comportamiento complejo en relación con la TPM. Por una parte pueden inducir este proceso, aspecto que se relaciona con sus mecanismos de citotoxicidad, pero también lo inhiben, sobre todo cuando se asocia con un estrés oxidativo provocado por la participación catalítica del hierro en la formación de especies reactivas de oxígeno (ERO).

Para esclarecer los mecanismos de inducción/inhibición de la TPM por los polifenoles catecólicos, se estudiaron los efectos de la mangiferina y su interacción con hierro sobre la función mitocondrial. Se utilizó como sistema experimental fundamental, mitocondrias aisladas del hígado de ratas Wistar expuestas a un daño oxidativo provocado por un exceso de Ca²⁺, condición donde no existe participación aparente del hierro en la generación de ERO; o provocado por una sobrecarga de hierro. También se realizaron experimentos en sistemas libres de mitocondrias para esclarecer la interacción de este polifenol con hierro, a través del sistema desoxirribosa-Fe(III)/EDTA-citrato/ascorbato. Se demuestra por primera vez la capacidad de la mangiferina de potenciar la TPM inducida por calcio, efecto asociado con su actividad antioxidante sobre el organelo, probablemente debido a la capacidad de sus productos de oxidación de disminuir el contenido de glutatión (GSH) y grupos tiólicos proteicos mitocondriales.^8,9 Sin embargo, esta xantona (mangiferina) inhibió eficazmente la TPM inducida por Fe(II)/citrato. Se plantea como un novedoso mecanismo de esta protección la capacidad de estimular la oxidación del Fe(II) a Fe(III) y de formar un complejo estable con este último, incapaz de ser reducido nuevamente a Fe(II) por reductores biológicos potentes como el ácido ascórbico.^10,11 Estudios en sistemas libres de mitocondria mostraron además una potente actividad inhibitoria de la oxidación de la desoxirribosa inducida por Fe(III) y ascorbato, en presencia de diferentes ligandos como el EDTA y el citrato, aun a concentraciones del metal que excedían la capacidad estructural de la mangiferina para coordinarlo.

Se demostró que en aquellos sistemas donde participa el hierro en la formación catalítica de ERO, la actividad antioxidante de la mangiferina se produce preferentemente por medio de la inactivación del metal, más que por el secuestro directo de las ERO.^12,13 Estudios posteriores mostraron un incremento de la actividad antioxidante de la mangiferina después de interactuar con Fe(III) (2:1), así como un mejoramiento de la actividad citopretoctora en hepatocitos sometidos a un daño oxidativo por anoxia/reoxigenación.^14,15 La interacción con hierro también previno la capacidad del polifenol de inducir la TPM y de reducir las concentraciones de GSH y SH proteicos, e inhibió dicho proceso (TPM) provocado por inductores clásicos de este. Lo que se demostró mediante el estudio de la influencia de la mangiferina y su complejo con Fe(III) sobre la ocurrencia de la TPM en mitocondrias aisladas¹⁶. Los resultados en su conjunto permitieron proponer un nuevo mecanismo de regulación de la TPM por parte de la mangiferina y el hierro, aplicable a otros polifenoles de estructura catecólica.¹⁶ También sugieren nuevas potencialidades terapéuticas para este polifenol y extractos naturales que lo contienen y al mismo tiempo constituyen un llamado de atención sobre los posibles efectos tóxicos de estos productos.

Gilberto Lázaro Pardo Andreu y René Delgado Hernández
Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Centro de Química Farmacéutica

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior R. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128:2383-90.

2. Galati G, O'Brien PJ. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radic Biol Med. 2004;37:287-303.

3. Bast A, Haenen GR. The toxicity of antioxidant and their metabolites. Environ Toxicol Pharmacol. 2002;11:251-8.

4. Monks TJ, Lau SS. Pharmacology and toxicology of polyphenolic-glutathione conjugates. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38:229-55.

5. Griffith OW, Meister A. Origin and turnover of mitochondrial glutathione. Proc Natl Acad Sci USA. 1985;82:4668-72.

6. Kowaltowski AJ, Castilho RF, Vercesi AE. Mitochondrial permeability transition and oxidative stress. FEBS Lett. 2001;495:12-5.

7. Bernardi P, Krauskopf A, Basso E, Petronilli V, Blalchy-Dyson E, Di Lisa F, et al. The mitochondrial permeability transition from in vitro artefact to disease target. FASEB J. 2006;273:2077-99.

8. Pardo-Andreu G, Delgado R, Velho JA, Curti C, Vercesi AE. Mangiferin, a natural occurring glucosyl xanthone, increases susceptibility of rat liver mitochondria to calcium-induced permeability transition. Arch Biochem Biophys. 2005;439:184-93.

9. Pardo-Andreu GL, Junqueira-Dorta D, Delgado R, Cavalheiro RA, Santos AC, Vercesi AE, et al. Vimang (Mangifera indica L. extract) induces permeability transition in isolated mitochondria, closely reproducing the effect of mangiferin, Vimang's main component. Chemico-Biol Interact. 2006;159:141-8.

10. Andreu GL, Delgado R, Velho JA, Curti C, Vercesi AE. Iron complexing activity of mangiferin, a naturally occurring glucosylxanthone, inhibits mitochondrial lipid peroxidation induced by Fe2+-citrate. Eur J Pharmacol. 2005;513:47-55.

11. Pardo-Andreu G, Delgado R, Velho J, Inada NM, Curti C, Vercesi AE. Mangifera indica L. extract (Vimang) inhibits Fe2+-citrate-induced lipoperoxidation in isolated rat liver mitochondria. Pharmacol Res. 2005;51:427-35.

12. Pardo-Andreu GL, Delgado R, Núñez-Sellés AJ, Vercesi AE. Dual mechanism of mangiferin protection against iron-induced damage to 2-deoxyribose and ascorbate oxidation. Pharmacol Res. 2006;53:253-60.

13. Pardo Andreu G, Delgado R, Núñez-Sellés AJ, Vercesi AE. Mangifera indica L. extract (Vimang) inhibits 2-deoxyribose damage induced by Fe (III) plus ascorbate. Phytother Res. 2006;20:120-4.

14. Pardo-Andreu G, Sánchez-Baldoquín C, Ávila-González R, Delgado R, Naal Z, Curti C. Fe(III) improves antioxidant and cytoprotecting activities of mangiferin. Eur J Pharmacol. 2006;547:31-6.

15. Pardo-Andreu GL, Sánchez-Baldoquín C, Ávila-González R, Suzuki Yamamoto ET, Revilla A, Uyemura SA, et al. Interaction of Vimang (Mangifera indica L. extract) with Fe (III) improves its antioxidant and cytoprotecting activity. Pharmacol Res. 2006;54:389-95.

16. Pardo-Andreu GL, Cavalheiro RA, Naal Z, Vercesi AE, Curti C. Fe(III) shifts the mitochondria permeability transition-eliciting capacity of mangiferin to organelle's protection. J Pharmacol Exper Ther. 2006;320:646-53.

 

 

* Trabajo presentado en opción al grado científico de Doctor en Ciencias Farmacéuticas, junio 2007.