ARTÍCULOS ORIGINALES

 

 

Análisis del reporte de los eventos adversos en ensayos clínicos cubanos

 

Analysis of the adverse event report in Cuban clinical assays

 

 

Maikel Abreu Alvarez^I; Yudexi Mendoza Rodríguez^II; Mayté Amoroto Roig^III; María Acelia Marrero Miragaya^IV; Carmen Viada González^V

^I Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana, Cuba.
^II Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Aspirante a Investigadora. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana, Cuba.
^III Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Agregada. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana, Cuba.
^IV Especialista en Cirugía. Asistente. Investigadora Agregada. CENCEC.
^V Master en Ciencias, Estadística y Probabilidades. Licenciada en Matemática. Instructor. Investigador Auxiliar. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana, Cuba.

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RESUMEN

La seguridad de un medicamento constituye un asunto de vital importancia, por lo que el reporte de eventos adversos en los ensayos clínicos se considera un eslabón primordial. Se evaluó la calidad de estos reportes en 34 informes finales de estudios coordinados por el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos entre 1993-2002 y en 43 publicaciones de ensayos clínicos realizados en Cuba. Se recogieron en un cuestionario características del estudio y del reporte de eventos adversos, los que se clasificaron en: adecuado, parcialmente adecuado o inadecuado. Se encontró que existen dificultades en el reporte aunque la calidad fue mayor en los informes finales que en las publicaciones. Los mayores problemas fueron: la omisión de datos de intensidad y/o eventos adversos graves y la poca realización de análisis de causalidad. Este trabajo permitió identificar las principales problemáticas que afectan el reporte de seguridad, por lo que se recomienda la realización de entrenamientos metodológicos sobre la temática así como la revisión de las normas y procedimientos establecidos a tal efecto.

Palabras clave: Eventos adversos, ensayo clínico, causalidad.

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ABSTRACT

Drug safety is very important, so the report of adverse events in the clinical assays is considered an essential link. The quality of these reports was evaluated in 34 final reports of studies coordinated by the National Coordinating Centre of Clinical Assays between 1993 and 2002, and in 43 publications of clinical assays carried out in Cuba. In a questionnaire, there were collected characteristics of the study and of the adverse event report that were classified into adequate, partially adequate or inadequate. Some difficulties were found in the report, although the quality was better in the final reports that in the publications. The greatest problems were the omission of intensity data and/or severe adverse events and the little analysis of causality. This paper allowed to identify the main problems affecting the safety report. That's why, it was recommended to conduct methodological trainings on the topic, as well as to review the norms and procedures established to this end.

Key words: Adverse events, clinical assay, causality.

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INTRODUCCIÓN

La realización de los ensayos clínicos (EC) de nuevos productos es de suma importancia puesto que minimiza el riesgo de que medicamentos ineficaces o peligrosos sean ampliamente acepta dos y consumidos. Sin los EC con la calidad, rigor científico y metodológico adecuado los productos no pueden ser registrados y por tanto, comercializados para el bienestar y el beneficio de salud de la población.¹ En la actualidad se emplean a nivel mundial más de 10 000 entidades químico-farmacéuticas con finalidades terapéuticas. Esto ha provocado un crecimiento vertiginoso en el consumo de medicamentos, el cual se ha triplicado solo en los últimos 10 años, por lo que es necesario que se compruebe o se demuestre con gran rigor la eficacia y seguridad de un producto antes de su comercialización.²

El conocimiento sobre la probabilidad que tiene un determinado medicamento de producir eventos adversos (EA) concierne a médicos y pacientes para asegurar los riesgos particulares que puede ofrecer una determinada terapia. Los EC constituyen una oportunidad casi única, para establecer la eficacia de un determinado producto, así como la frecuencia y severidad con que se presentan los EA.^3,4 Aunque la información sobre la seguridad de un medicamento constituye un asunto de vital importancia, existen evidencias actuales de que los reportes de EA en los EC son a menudo inadecuados, lo que hace extremadamente difíciles las búsquedas sistemáticas de reacciones adversas o incluso que sea casi imposible hacer comparaciones entre EC diferentes.⁵

Teniendo en cuenta lo planteado anteriormente nos propusimos: evaluar la calidad del reporte de los EA en una muestra de informes finales y publicaciones de EC realizados en Cuba, identificando los aspectos que influyen desfavorablemente en el correcto reporte de seguridad.

 

MÉTODOS

Se revisaron 34 informes finales de EC coordinados por el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC) entre 1993-2002. Se excluyeron del análisis de la calidad del reporte de los EA los informes de aquellos EC donde no se presentaron EA, debido a la imposibilidad de hacer una evaluación real de este tipo de reporte, así quedaron 27 informes finales entre los que no refirieron nada sobre el tema y los que reportaron afirmativamente la ocurrencia de EA.

Para la búsqueda de las publicaciones cubanas sobre EC se revisaron en el 2003 todas las revistas cubanas presentes en la base de datos de INFOMED, independientemente de la especialidad, seleccionándose 43 artículos referentes a EC de productos cubanos. Es importante señalar que aunque algunos artículos no hacían mención al término EC se trataba de investigaciones en seres humanos encaminadas a determinar el efecto de nuevos productos por lo que fueron considerados en el análisis. En este caso se excluyeron similarmente los artículos de aquellos EC donde no ocurrieron EA y quedaron 40 publicaciones para valorar.

Para la recolección y análisis de la información se elaboró un cuestionario que recogía datos generales del ensayo (año de confección o publicación, fase del ensayo, diseño del estudio, entre otros) y las características seleccionadas para el análisis de la calidad del reporte de EA (tipo, frecuencia, intensidad y ocurrencia de EA graves). El registro de los EA se analizó cualitativamente, sobre la base de criterios previamente definidos y utilizados por Ioannidis y Lau,³ de acuerdo con lo cual se clasificaron los reportes en: adecuado, parcialmente adecuado o inadecuado. Además se valoró en cada caso la realización o no de análisis de causalidad y se consideró para los informes finales el uso del algoritmo de la FDA⁶ (establece 4 tipos: remota, posible, probable y muy probable), mientras que para las publicaciones se valoró como positivo cuando hubiera al menos algún tipo de asociación del EA con el producto en estudio.

Para el manejo de los datos se crearon 2 bases en el sistema EPI-INFO Versión 5.0 sobre MSDos con el objetivo de introducir los datos de los 2 cuestionarios. El procesamiento estadístico se realizó en el Software SPSS 9.0 sobre Windows.

 

RESULTADOS

De los 34 informes finales revisados, el 67,6 % fue confeccionado después de 1997 aunque la mayoría de los protocolos fueron elaborados antes de esta fecha. Los 43 artículos examinados fueron publicados en revistas cubanas entre 1995 y el 2002, con predominio de los años 1999 y 2000. El resto de las características se presentan en la tabla 1.

En el 100 % de los informes finales se hizo referencia sobre la ocurrencia o no de EA, mientras que en las publicaciones esto sólo ocurrió en el 65,1 %, para un registro de EA en el 79,4 y el 58,1 %, respectivamente. El 100 % de los estudios que reportaron EA especificaron el tipo y frecuencia de estos, con detalles separados por grupo de estudio en todos los casos que procedía. Sin embargo, no ocurrió lo mismo para la intensidad, de la cual el 29,6 % de los informes finales y el 80,0 % de las publicaciones no hicieron mención alguna. La referencia sobre la ocurrencia o no de EA graves se comportó de forma diferente entre informes finales y publicaciones, ya que en los primeros todos los ensayos que reportaron EA informaron sobre
esto, mientras que en los segundos fue solo el 48 %. Ocurrieron EA graves en el 33.3% de los informes finales y en el 25,0 % de las publicaciones, lo que se comunicó en ambos casos separadamente del resto de los eventos. El análisis de causalidad se realizó sólo en un 25,9 % de los informes finales; por el contrario, para las publicaciones fue efectuado en un 76 %.

El reporte de seguridad, según los criterios pre-establecidos, se realizó adecuadamente en la mayoría de los informes finales revisados (70,4 %) sin que se calificara ninguno de ellos como inadecuado, lo que no sucedió así para el caso de las publicaciones donde la mayor proporción de los reportes se realizaron inadecuadamente (37,5 %), lo cual estuvo dado por las 15 publicaciones que no hicieron mención alguna sobre EA (tabla 2).

 

DISCUSIÓN

La evaluación efectuada demuestra cuan a menudo puede ser inadecuado el reporte de EA ya que con frecuencia se olvida información clave que pudiera tomar espacios mínimos. Estos resultados son similares a los presentados por otros autores en estudios anteriores acerca del tema.^3,4,7 Para ambos casos se registraron reportes más adecuados en aquellos elaborados más recientemente, lo cual está dado por el progreso que en este sentido se ha ido desarrollando a escala mundial, al perfeccionarse guías y estándares sobre el tema. Para el caso de los informes finales esto también pudiera relacionarse con el hecho de que precisamente a finales de 1996 es que se comienzan a poner en práctica los procedimientos normalizados de trabajo (PNT) del CENCEC,^8,9 con los cuales se obtuvo una herramienta importante para unificar y asegurar un mejor reporte de EA en los EC coordinados por este centro en el país.

En cuanto a las publicaciones, a pesar que existen también recomendaciones internacionales, como la declaración CONSORT, desafortunadamente estas no son lo suficientemente explícitas con respecto al tema de seguridad.^3,4,7 Por otra parte, parece ser que los editores de las revistas analizadas tampoco son lo suficientemente exigentes en este sentido y centran su atención en los resultados sobre eficacia terapéutica más que en las conclusiones sobre seguridad y tolerancia del producto bajo investigación. Considerando las implicaciones que los EA pueden tener en la práctica clínica, y las limitaciones incluso de las guías más recientes, es importante determinar cómo los autores presentan esta información en los reportes de EC.⁷

En los informes finales el análisis de causalidad se realizó aproximadamente solo en una cuarta parte de la muestra, sin embargo, hay que tener en cuenta que se establecieron criterios de evaluación más rigurosos que para las publicaciones. La falta de conocimiento sobre este aspecto así como de su importancia, sustentada en que solo mediante este análisis podemos confirmar la asociación o no entre el EA y el producto en estudio, pudieran ser las razones clave que influyeron en la omisión de este necesario método. También pudo haber influido el hecho de que algunos de los informes finales fueron elaborados antes de la implementación de los PNT en el CENCEC, momento en que comienza a establecerse la utilización de este análisis.

No obstante, debemos considerar que el tema de la investigación clínica en Cuba es un tema muy joven en el que se comienza a profundizar a partir de la década de los ´90,¹⁰ lo cual influye en que sea poca la experiencia práctica con que cuentan nuestros especialistas, por lo que se deben encaminar esfuerzos para mejorar el conocimiento que, sobre esta temática, tiene el personal que participa en este tipo de investigación.

 

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Existen dificultades en el reporte de EA en EC cubanos aunque la calidad de este es mucho mayor en los informes finales elaborados en el CENCEC que en las publicaciones, lo que demuestra la importancia de la experiencia adquirida por esta institución como centro nacional coordinador de EC. No obstante, se debe velar porque los autores de estos informes finales se adhieran a los PNT establecidos, fundamentalmente en cuanto al adecuado reporte de la intensidad de los EA y el análisis de causalidad. Por otra parte, se considera que deberían ser revisados exhaustivamente los requisitos establecidos por las revistas cubanas para la publicación de los resultados de EC con el objetivo de que se preste similar atención a los resultados de eficacia y seguridad.

Además, la implementación de cursos, talleres, diplomados, boletines sobre esta temática podrían constituir el punto de partida para la erradicación de estas dificultades, teniendo en cuenta que los investigadores participantes en EC deben contar con la formación y experiencia necesarias para asumir la responsabilidad del correcto desarrollo del ensayo y del cumplimiento de las Normas de Buenas Prácticas Clínicas.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Laporte JR. Principios básicos de investigación clínica. Madrid: Ediciones Ergon; 1993.

2. Bermúdez Y. Caracterización metodológica de los ensayos clínicos realizados en Cuba para el registro de medicamentos entre 1993 y 2000. Trabajo de Diploma para optar por la Licenciatura en Farmacia. La Habana; 2000.

3. Ioannidis JP, Lau J. Completeness of safety reporting in randomized trials. An evaluation of 7 medical areas. JAMA. 2001;285:437-43.

4. Ioannidis JP, Contopoulos-Ioannidis DG. Reporting safety data from randomized trials. Lancet. 1998;352:1752-3.

5. Derry S, Loke YK, Aronson JK. Incomplete evidence: the inadequacy of database in tracing published adverse drug reactions in clinical trials. BMC Med Rese Methodol. 2001;1:7.

6 . Turner WM. The Food and Drug Administration Algorithm. Drug Inf J. 1984;18:259-66.

7. Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA, Collins SL. Reporting of adverse events in clinical trials should be improved: lessons from acute postoperative pain. J Pain Symptom Management. 1999;18:427-37.

8. CENCEC. Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT). Reporte de Eventos Adversos. Versión 4; Jul 2002.

9. CENCEC. Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT). Elaboración de Informe Final de Ensayo Clínico. Versión 4; Dic 2002.

10. Orta SD, Pascual MA. La investigación clínica en seres humanos en Cuba. En: Acosta JR. Bioética desde una perspectiva cubana. La Habana: Centro Félix Varela; 1997:79-91.

 

 

Recibido: 9 de noviembre de 2007.
Aprobado: 10 de diciembre de 2007.

 

 

Lic. Yudexi Mendoza Rodríguez. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Calle 200 esq. 21, Rpto. Atabey, Playa, La Habana, Cuba. Correo electrónico: [e-mail]