ARTÍCULOS ORIGINALES

 

Metodología para elaborar el Plan Maestro de Validación de los procesos de producción del Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria

 

 

Methodology to design the Master Plan of Validation of production processes of National Center of Agricultural Health

 

 

Nivian Montes de Oca^I; Alejandra Villoch Cambas^II; Esnayra Roque Piñero^III

^IDoctora en Ciencias. Licenciada en Microbiología. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). La Habana, Cuba.
^IIDoctora en Ciencias. Licenciada en Farmacia. CENSA. La Habana, Cuba.
^IIIIngeniera Industrial. CENSA. La Habana, Cuba.

---

RESUMEN

La metodología para la elaboración del Plan Maestro de Validación de los procesos de producción del Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria, se diseñó a partir de los requisitos contenidos en la Regulación 16 del 2006 de Buenas Prácticas de Fabricación de medicamentos. Abarcó la política de la organización para la actividad de validación su estructura organizativa, las instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar; el formato de la documentación a utilizar; la planificación y calendario de cada actividad; los resultados de cada protocolo ejecutado, el control de los cambios que se generan; un resumen de las validaciones anteriores; cumplimiento del plan propuesto; las conclusiones donde se precisan de forma resumida si los procesos validados están bajo control, los resultados más relevantes, así como las acciones correctivas y preventivas a tomar; por último se define la distribución de toda la información generada, conformando así el Plan Maestro de Validación. Este sistema de validación se muestra a través de procedimientos, protocolos y registros aplicados en el proceso de fabricación de Surfacen^®, medicamento para uso humano que se fabrica en el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria.

Palabras clave: Surfacen^®, surfactante pulmonar, validación de procesos, Plan Maestro de Validación.

---

ABSTRACT

The methodology to design the Validation Master Plan the production processes of National Center of Agricultural Health was created from the requirements present in the Regulation 16, 2006 of Good Practices of drugs manufacture including the organization policy for validation activity of its organizing structure, installations, systems, equipments and processes to be validated, documentation format used, planning and calendar of each activity; the results from each protocol performed, the generating changes control, abstract of prior validations, fulfillment of proposed plan, conclusions where are determined in a summarized way if the validated processes are under control, the more relevant results, as well as how the corrective and preventive actions executed, and lastly, the distribution of all the generated information is defined, thus creating the validation of Master Plan. This validation system is showed thorough procedures, protocols and registries applied in manufacturing process of Surfacen® a human use drug manufactured in the National Center of Agricultural Health.

Key words: Surfacen®, pulmonary surfactant, processes validation, Validation Master Plan.

---

 

 

INTRODUCCIÓN

El Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA) dentro de sus misiones tiene la fabricación y comercialización nacional e internacional de productos para uso animal, vegetal y humano. Dentro de estos productos se destacan como los de mayor impacto social, vigencia y niveles de producción el Surfacen^®, STABILAK^®, FemPure^®, CENMAST^®, y los productos derivados del mangle rojo (Rizhofora mangle L.). Todos han sido evaluados y aceptados para su registro por las Autoridades Regulatorias Cubanas.^1,2

Uno de los principales requisitos que deben ser cumplidos en la fabricación de estos productos es la validación, que no es más que la acción documentada que demuestra, de acuerdo con los principios de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema realmente brinda los resultados esperados y para ello cada organización productora de medicamentos tiene que elaborar y ejecutar un Plan Maestro de Validación (PMV), donde se recojan todos los procesos, operaciones o procedimientos que deben ser validados.³

En este trabajo se presenta la metodología para elaborar el PMV del CENSA y su aplicación en el proceso de fabricación de Surfacen^®, medicamento natural de uso humano.

MÉTODOS

Para el diseño de la metodología del PMV se siguieron los requisitos recomendados en la Regulación 16: 2006 de Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos³ y lo regulado dentro del Sistema de Gestión de la Calidad del CENSA.

RESULTADOS

Metodología para elaborar y ejecutar el Plan Maestro de Validación de procesos del CENSA

Partes componentes:

1. Política de validación y revalidación: Declaración concisa de lo que se persigue con la validación. Incluirá una descripción, misión y visión del CENSA, su ubicación y las plantas de producción con que cuenta. Definirá los diferentes objetivos que se tienen en el centro desde el punto de vista productivo y de investigación, destacando la importancia de sus producciones y destino de estas. Se hará referencia a la política de calidad declarada en el Manual de la Calidad del CENSA.

Estos datos parecerán en la primera página del PMV y se actualizarán anualmente.

2. Estructura organizativa de las actividades de validación: Define la estructura y responsabilidades de las personas en cargos relacionados con la actividad de validación.

La actividad de validación en el CENSA está organizada a través de una comisión central donde se discute el PMV y todos los recursos para su cumplimiento (cuadro 1).

3. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar: Describe el objetivo de cada proceso a prevalidar, validar, revalidar o calificar y se identifican por un código de cuatro dígitos del consecutivo y el año como se muestra en el cuadro 2.

 

Cuadro 2. Ejemplo de las actividades, de revalidación, validación, revalidación y calificación del PMV del 2008 para el producto Surfacen^®

Actividad	Objetivo	Código
Prevalidación
Limpieza y desinfección de la centrifuga de flujo continuo	Comprobar a través de los ensayos de TOC y conductividad que el procedimiento de higienización de la centrífuga de flujo continuo es válido	01/08
Limpieza e higienización del vestuario	Comprobar a través de la prueba de esterilidad que el procedimiento de higienización del vestuario es válido	02/08
Condiciones de traslado del IFA	Comprobar a través de la medición de la temperatura que las condiciones de traslado es válido	03/08
Condiciones de traslado del producto final	Comprobar a través de la medición de la temperatura que las condiciones de traslado son válidas	04/08
Validación
Remoción viral	Demostrar la capacidad del proceso de remover virus	05/08
Revalidación
Limpieza e higienización del área aséptica	Validar que los procedimientos de limpieza e higienización cumplen los indicadores establecidos para este tipo de área a través de los controles ambientales y de superficies	06/08
Calificación
Sistema de clima y filtración de aire de la Planta de Inyectables	Calificar que se cumplen los indicadores establecidos de temperatura, presión, velocidad, integridad, clase, caudal, iluminación y nivel de ruido, entre otros	07/08
Equipos generadores de frío utilizados en la producción, control y almacenamiento de los productos intermedios y finales	Calificar que se cumple que los equipos generadores de frío garantizan la conservación de los productos intermedios, finales y muestras testigos	08/08
Clima de los locales de centrifugación	Calificar que se cumple con las condiciones de temperatura y humedad requerida para los locales donde se realiza la operación de centrifugación de los lavados pulmonares de cerdos	09/08
Calificación de la campana de extracción utilizada en el proceso de obtención del IFA	Calificar que se cumplen los indicadores establecidos de presión, velocidad, iluminación, nivel de ruido	10/08

A partir de este punto la metodología para elaborar el PMV será mostrada a través de la calificación del sistema de clima y filtración de aire del área aséptica de la Planta de Inyectables, utilizada en estos momentos para el montaje de la prueba de Esterilidad del producto final Surfacen^®.

4. Documentación, personal y capacitación: Se definen todos los procedimientos, registros y protocolos para cada actividad del PMV y todo el personal y su capacitación.

Todos los documentos serán elaborados teniendo en cuenta los requisitos y formatos del sistema de documentación del CENSA.

La actividad de validación en el CENSA se rige por 6 procedimientos básicos que son:

• Metodología para la elaboración del PMV: Este procedimiento establece la metodología para elaborar el PMV de los procesos (como el de fabricación, limpieza, esterilización, llenado estéril, liofilización, entre otras), instalaciones y equipos vinculados con la fabricación de los productos del CENSA. No aplica para la validación de técnicas analíticas.

• Procedimiento para elaborar los protocolos e informes de validación: Establece el formato y contenido de los protocolos de trabajo e informes de resultados de validación.

• Procedimiento para la prevalidación de los procesos: Establece las bases sobre las cuales se puede efectuar la prevalidación de los procesos del CENSA, con el objetivo de conocer el estado actual del sistema y el cumplimiento de los prerrequisitos para la validación.

• Calificación de la operación: Define cómo proporcionar una verificación documentada de que el sistema y los subsistemas empleados en un proceso u operación unitaria específica se comportan de la forma esperada dentro de los límites y tolerancia previstos por sus suministradores y conforme a las especificaciones de diseño del productor farmacéutico.

• Calificación del desempeño: Proporcionar una verificación documentada de que el proceso hace lo que de él se espera de una manera efectiva y reproducible.

• Calificación de la instalación: Verificación documentada de que todos los aspectos clave de la instalación concuerdan con las intenciones de diseño aprobadas y que las recomendaciones del fabricante han sido tenidas en cuenta.

En el caso de los protocolos tienen aspectos bien definidos como son: título, datos generales, participantes, introducción, objetivos, diseño experimental (materiales generales, métodos, muestreos, muestras y tareas), documentación, criterios de evaluación, modificaciones o desviaciones, cronograma y bibliografía. El informe final de los protocolos también está estandarizado, el cual recoge los siguientes aspectos: título, código dentro del PMV, tipo de actividad (prevalidación, validación, revalidación o calificación), fecha de ejecución, condiciones del ensayo, resultados, conclusiones, cambios que se proponen, recomendaciones, reporte de modificaciones o desviaciones y anexos.

El PMV declara a través de un registro el personal que recibió capacitación para ejecutar los protocolos y procedimientos que interviene en cada validación.

Todos los que participan en la actividad de validación y calificación tienen anualmente que aprobar el curso de BPF y la capacitación especializada la cual se diseña anualmente y se registra su cumplimiento.

5. Calificación y verificación: Se listan todos los equipos, sistemas, instrumentos que intervienen en las actividades del PMV.

El responsable de Metrología del CENSA, organiza la actividad anualmente y a través de contratos con las diferentes instituciones se realiza la planificación de los servicios de verificación y calificación. Los certificados correspondientes se archivan en los expedientes técnicos de los equipos e instrumentos que se utilizan.

6. Mantenimiento: El mantenimiento se realiza según planificación en el Plan Anual de Mantenimiento del CENSA.

El CENSA cuenta con un sistema de mantenimiento asistido por computadora (MAC) que permite programar el mantenimiento planificado y controlar el mantenimiento correctivo (contra averías). A la vez que se actualizan los expedientes técnicos individuales por equipos. En el caso de la calificación del sistema de clima y filtración de aire, se planifican todos los locales y equipos de forma concentrada en un período que se hace coincidir con la parada de la producción y después se realiza la recalificación.

El MAC emite mensualmente las órdenes de trabajo de mantenimiento planificado para cada equipo según corresponda en su planificación anual, que es el documento donde se registra las operaciones de mantenimiento realizado. Esta orden lleva un código o número de serie que permite la trazabilidad de esta actividad. Todo esto se archiva en el expediente individual del equipo.⁴

En el PMV aparecerá en un registro, que recogerá las órdenes de mantenimiento ejecutadas y los trabajos realizados. El responsable de validación del CENSA supervisa la trazabilidad de la documentación y las fechas planificadas y reales de la ejecución del mantenimiento.

7. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar o calificar.

La Planta de Inyectables del CENSA fue diseñada y construida en 1996, según los requerimientos vigentes de BPP de productos estériles.⁵ Cuenta con los locales y equipos que se muestran en el cuadro 3 y que anualmente reciben mantenimiento constructivo y calificación.

Las características técnicas de los equipos son las siguientes: Split modificado fabricado en frioclima, formado por unidad condensadora de 3 Tr, 220 v, 60 Hz, 3 f

, módulo de ventilación, cajón con filtros HEPA de un 99,99 % de eficiencia y ventilador centrífugo para la extracción. Banco de trabajo modelo KB6 horizontal y un flujo laminar vertical de techo modelo BV 24 que garantiza clase 100 dentro de cortinas.

8. Planificación y calendario: Cada actividad de validación, revalidación o calificación se planificará desde inicio del año, describiendo un cronograma detallado de aprobación, ejecución y conclusiones de cada actividad. Aparecerán claramente las fechas, tiempo de duración, responsable y entrega de la documentación.

A través de un contrato establecido con el Grupo Nacional de Validación se planifican las fechas y actividades que requieren ser calificadas anualmente.

9. de identificar cambios se seguirá lo establecido en el procedimiento y registros que están aprobados dentro del Sistema de Gestión de la Calidad del CENSA. En el PMV se podrán listar a partir del informe final de resultados y se recogerán los cambios por cada una de las etapas o actividades de validación.

En caso de identificar cambios se debe proceder a la toma de acciones correctivas y su seguimiento.

10. Referencia de los resultados de validaciones anteriores: Definirá todos los documentos relacionados con la actividad de validación y calificación previas al PMV vigente.

11. Cumplimiento: Recogerá si lo planificado en el PMV se cumplió, las desviaciones y causas de estas con el nivel de aprobación adecuado.

12. Conclusiones: Permitirá conocer de forma resumida si los procesos validados están bajo control, y los resultados más relevantes. Deberá precisar la realización de acciones correctivas y preventivas, las que se documentan según procedimientos y registros específicos del Sistema de Gestión de la Calidad del CENSA y se da seguimiento por la Comisión Central de Validación.

Este aspecto se redacta en forma de texto claro y conciso, de manera que permita conocer si se cumplieron o no los objetivos y el análisis de los incumplimientos. Este resultado es transferido a la Revisión Anual de Producto (RAP).

13. Tribución: Establecerá y registrará a quienes se les circula el PMV y sus conclusiones.

DISCUSIÓN

El CENSA desde el 2000 cuenta con un Sistema de Validación de Procesos que abarca desde la elaboración del PMV como documento rector de la actividad, hasta la aprobación y emisión del certificado de Validación.⁶

A partir del 2006 se aprueba una nueva edición de las "Directrices sobre buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos" (Reg 16:2006), donde se definen por primera vez los elementos clave que debe contener el PMV.

Actualmente en el ámbito nacional estos requisitos se exigen solo para los medicamentos de uso humano, por lo que en el CENSA el PMV se concentra fundamentalmente en el producto Surfacen.

Anualmente se diseña y ejecuta un PMV que permite demostrar la capacidad de proporcionar de forma continuada y reproducible, que todos los lotes de Surfacen son homogéneos de acuerdo con sus especificaciones de calidad.⁷ El PMV es elaborado, revisado y aprobado por el Responsable de Validación, Director de Calidad y Director General respectivamente en la página inicial de cada uno de los documentos que lo componen como se exige en los requisitos de la documentación del Sistema de Calidad del CENSA.

Esta nueva metodología para elaborar y ejecutar el PMV ha sido imprescindible para profundizar en el conocimiento del proceso de fabricación, logrando detectar y tener bajo control los puntos críticos que puedan incidir en la calidad del producto final.

En conclusión, el CENSA cuenta con una metodología para la elaboración del Plan Maestro de Validación para el diseño y ejecución de las validaciones de los procesos de producción según plantean las Buenas Prácticas de Fabricación, teniendo en cuenta las exigencias actuales.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Díaz E, Alfonso W, Montes de Oca N, Travieso MC, Abeledo MA, Blanco O. Surfacen^®;: Desarrollo a ciclo completo de un producto farmacéutico cubano. Premio anual de la salud 2006. 31^a. La Habana: Editorial Ciencias Médicas (Ecimed); 2007. p. 72-82.

2. Ceballos M, Tizol G, Martín AI, Clergé L, Montes de Oca N. La investigación y la obtención de productos tangibles al servicio de la salud animal, vegetal y humana en el CENSA. Rev Salud Animal. 2009;1.

3. CECMED: Regulación 16: 2006. Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos Farmacéuticos. La Habana: CECMED; 2006. p. 57.

4. Roque E. Diseño e implantación de un Sistema de Calidad en la Dirección Tecnológica del CENSA. Tesis de Maestría en Calidad. La Habana: ISPJAE; 1998. p.70.

5. CECMED. NC 26-211: 1992. Buenas Prácticas de Producción. Normas Cubanas. 1992.

6. Cruz S, Villoch A, Roque E, Gómez JR. Validación de procesos en el CENSA. Rev Salud Animal. 2000;22(2):116-21.

7. Riverón Y, Montes de Oca N, Travieso MC, Alfonso W, Díaz E, González D, et al. Validación de puntos críticos en la producción de Surfacen. Rev Cubana Farm  [revista en la Internet]. 2009  Ago [citado  2010  Ene 10] ;  43(2): Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152009000200008&lng=es

Recibido: 8 de diciembre de 2009.

Aprobado: 14 de enero de 2010.

Dra. C. Nivian Montes de Oca Martínez. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA). Apartado 10, San José de las Lajas, La Habana, Cuba. Correo electrónico: [e-mail]