De la Prensa Médica Extranjera

El tratamiento de mieloma múltiple¹

Raymond Alexanian, Meletios Dimópoulos

1. Tomado de: New England J Med 1994;330(7):484-9.

El mieloma múltiple es responsable del 10 % de los cánceres hematológicos y mata a, aproximadamente, 10 000 norteamericanos cada año. La enfermedad es más común en los ancianos, los negros son 2 veces más afectados que los blancos. La causa del mieloma múltiple se desconoce y su extensión, complicaciones, sensibilidad a los medicamentos y evolución clínica varían grandemente entre la población de pacientes. Puesto que muchos aspectos sobre la biología de esta enfermedad se han discutido recientemente en otros artículos,1 esta revisión se centrará en el tratamiento.

PLASMOCITOMA SOLITARIO OSEO

Aproximadamente el 3 % de los pacientes tiene una sola lesión ósea, sin evidencias de plasmocitosis de la médula ósea. El 50 % de esos pacientes presentan bajas concentraciones de inmunoglobulina monoclonal en suero o en la orina, y la resonancia magnética de la columna torácica y lumbar no muestra defectos intramedulares que son característicos del mieloma.2,3 El tratamiento intensivo con el uso de la radioterapia con, por lo menos, 4 500 cGy erradica el tumor en, virtualmente, todos los pacientes.2 El mieloma generalizado se desarrolla subsiguientemente en las dos terceras partes de estos pacientes, usualmente dentro de un período de 3 años del diagnóstico inicial, presumiblemente como resultado de enfermedad oculta no detectada originalmente. En el otro tercio de los pacientes la proteína mielomatosa que estaba presente, desaparece, lo cual sugiere que la radioterapia ha erradicado completamente la enfermedad.

MIELOMA MULTIPLE ASINTOMATICO

En aproximadamente el 20 % de los pacientes, el mieloma múltiple se diagnostica por casualidad en ausencia de síntomas, usualmente después de realizar exámenes de laboratorio donde se revela un aumento de las concentraciones séricas de proteína.4,5 La mayoría de estos pacientes presentan un número bajo de células malignas y la quimioterapia se debe detener hasta que aparezca algún peligro de complicaciones. El mieloma progresa un año después del diagnóstico, en la mayoría de los pacientes que presentan una o más lesiones óseas líticas al inicio sin embargo, la enfermedad usualmente se mantiene estable durante más de 5 años, en aquellos pacientes que no presentan lesiones óseas ni proteinuria de Bence Jones, o en los que tienen bajas concentraciones séricas de la proteína mielomatosa (< 3 g/dL).6 Independientemente de un estudio esquelético normal, la resonancia magnética de la columna vertebral muestra anormalidades en el 40 % de los pacientes asintomáticos. Entre grupos comparables de pacientes el tratamiento sistémico resulta igualmente efectivo tanto si se administra en el momento de realizado el diagnóstico como muchos meses más tarde, esto sugiere que el aplazamiento del tratamiento no conlleva al crecimiento de células tumorales resistentes a los medicamentos.6,7

MIELOMA MULTIPLE TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES MAS COMUNES

Las complicaciones más frecuentes del mieloma múltiple son las fracturas patológicas dolorosas, la anemia, la hipercalcemia, la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes. La presencia de uno o más de estos problemas es con frecuencia la primera pista que lleva a su diagnóstico y se deben tratar conjuntamente con la enfermedad. En pacientes con mieloma diagnosticado recientemente y sintomático, la quimioterapia no se debe retrasar para tratar las complicaciones, aunque esto puede ser necesario en caso de una operación de urgencia por una fractura patológica o por necesidad de un tratamiento intensivo con antibióticos para controlar la sepsis. Ya que el tratamiento de las complicaciones específicas ha sido discutido en otros artículos,8 en este trabajo sólo se considerarán algunos problemas seleccionados.

Se debe sospechar de la presencia de hipercalcemia en aquellos pacientes con mieloma que presenten náuseas, fatiga, confusión, poliuria o estreñimiento. Un tratamiento rápido y combinado que incluya un glucocorticoide e hidratación será el mejor método para revertir rápidamente la hipercalcemia y la azotemia. Generalmente no son necesarias otras medidas para controlar la hipercalcemia, como por ejemplo la administración de un bifosfonato, nitrato de galio o calcitonina.

El dolor de las fracturas vertebrales por compresión puede ser aliviado con quimioterapia, pero la radiación local combinada con una gran dosis de glucocorticoides será necesaria si el dolor es severo. Deben reconocer tempranamente los signos de compresión de la columna vertebral debido a un plasmacitoma extradural. Es necesario realizar examen con resonancia magnética de urgencia para localizar el área de compresión medular. La radioterapia inmediata y una alta dosis de glucocorticoides generalmente alivian la compresión y evitan así la necesidad de realizar una laminectomía.

La anemia grave es con frecuencia multifactorial, causada por infiltración de la médula, insuficiencia renal, enfermedad crónica, o por una combinación de todos esos problemas. El tratamiento con eritropoyetina puede ser útil si su concentración sérica es baja en relación con el grado de anemia.9

La insuficiencia renal ocurre en aproximadamente, el 25 % de los pacientes con mieloma múltiple y en un porcentaje más alto de los que tienen la enfermedad avanzada.10 La deshidratación se debe controlar o prevenir, especialmente en los pacientes con proteinuria de Bence Jones quienes presentan riesgo de desarrollar una nefropatía. La quimioterapia del mieloma revierte la insuficiencia renal ligera en aproximadamente el 50 % de los pacientes. En aquellos que presentan insuficiencia renal grave, será necesaria la hemodiálisis para ofrecer una oportunidad de tratar el mieloma. Se debe sospechar de la presencia de amiloidosis o enfermedad por depósitos de inmunoglobulina que pueden causar o contribuir a la insuficiencia renal en algunos pacientes, si se observa una albuminuria substancial.11

Las infecciones bacterianas recurrentes son la causa principal de morbilidad en pacientes con mieloma y son más comunes en aquellos pacientes que presentan enfermedad avanzada o granulocitopenia causada por la quimioterapia.12 Estas infecciones están comúnmente asociadas con el mieloma debido a la combinación de hipogammaglobulinemia, granulocitopenia y una baja inmunidad mediada por las células. Los pacientes que tienen fiebre y granulocitopenia grave deben ser hospitalizados inmediatamente y recibir antibióticos de amplio espectro.

QUIMIOTERAPIA PRIMARIA

El tratamiento intermitente con melfalán y prednisona ha sido la quimioterapia estándar para los pacientes con mieloma múltiple durante años,13 ambos medicamentos se administran en dosis orales diarias durante 4 días: el melfalán en una dosis de 8 mg por metro cuadrado de superficie corporal antes del desayuno y la prednisona en una dosis de 60 mg por metro cuadrado de superficie corporal después del desayuno. Debido a que la absorció intestinal del melfalán es impredecible,14 se debe confirmar la presencia de granulocitopenia ligera (1 000 a 2 000 granulocitos por milímetro cúbico) o de trombocitopenia (100 000 plaquetas por milímetro cúbico) 3 semanas después de la administración del medicamento para garantizar que el paciente haya recibido una dosis efectiva. Si el mieloma no responde y no existe mielosupresión, se deberá aumentar la dosis en incrementos del 20 %. El tratamiento se debe repetir a intervalos de 4 a 6 semanas durante por lo menos 3 ciclos de tratamiento antes de que se pueda confirmar la remisión o presencia de resistencia.

En aproximadamente el 40 % de los pacientes con mieloma de diagnóstico reciente, el tratamiento intermitente de melfalán y prednisona induce una remisión, definida como, por lo menos, el 75 % de reducción en la producción de proteína mielomatosa en suero, el 95 % de reducción en la proteinuria de Bence Jones, y por menos del 5 % de plasmocitos en la médula.13,15 La duración promedio de la remisión es de aproximadamente 2 años, y la tasa media de supervivencia de, aproximadamente, 3. Menos del 10 % de los pacientes viven más de 10 años, y no existen evidencias de cura ni incluso en un pequeño subgrupo de pacientes (figura 1). Por lo tanto, el problema principal es la resistencia al medicamento, con una baja frecuencia de remisión completa y la recidiva inevitable a menos que ocurra la muerte del paciente por otra enfermedad no relacionada o una leucemia secundaria.

Se han evaluado muchas otras formas de tratamiento, como por ejemplo las combinaciones de diferentes agentes alquilantes y otras que incluyen la vincristina, doxorubicina o nitrosourea. La mayoría de los estudios, así como el meta-análisis de estos16 no han demostrado que tales combinaciones sean superiores al melfalán o a la prednisona (tabla 1).

También se ha estudiado la combinación de vincristina, doxorubicina (adriamicina) y dexametasona (VAD) en pacientes con mieloma diagnosticado recientemente.23,25 En este tipo de régimen, la vincristina (0,4 mg al día) y la doxorubicina (9 mg por metro cuadrado de superficie corporal al día) se administran como una infusión continua a través de un catéter venoso central durante 4 días, con 3 cursos de dexametasona (20 mg por metro cuadrado de superficie corporal todas las mañanas por vía oral durante 4 días, empezando los días 1, 9 y 17). La tasa de respuesta fue 15 % mayor y el comienzo de la remisión más rápido en los pacientes tratados con VAD que en los tratados con las otras combinaciones de medicamentos previamente mencionadas, pero ni la remisión ni la supervivencia se prolongaron con esos medicamentos. La remisión más temprana es una ventaja en los pacientes con hipercalcemia o insuficiencia renal, y el régimen con VAD es más seguro en estos últimos, pues estos medicamentos no se excretan por el riñón. Un régimen similar con dexametasona sola también ha provocado una rápida remisión, pero la tasa de respuesta fue 15 % más baja que la alcanzada con VAD.26 Debido a la rápida remisión inducida por la combinación de VAD o por la dexametasona sola, usualmente no son necesarios más de 2 cursos para determinar si el mieloma está respondiendo o no al tratamiento. La dexametasona en una dosis alta, es el agente más eficaz para el tratamiento del mieloma, y es útil cuando se requiere radioterapia para las fracturas patológicas de la columna o por compresión medular y cuando se debe evitar la severa mielosupresión con quimioterapia. Es necesario realizar estudios para comparar el tratamiento estándar con melfalán y prednisona, el tratamiento intermitente con una dosis alta de dexametasona, y el melfalán combinado con una alta dosis intermitente de dexametasona.

El interferón alfa inhibe el crecimiento de los plasmocitos in vitro y puede inducir una remisión en aproximadamente el 20 % de los pacientes no tratados previamente.27,28 La combinación de interferón con un régimen estándar de un agente alquilante y un glucocorticoide no resultó más eficaz que el melfalán combinado con la prednisona en un estudio,29 pero se asoció con una mayor respuesta en otro, aunque la tasa de supervivencia no se mejoró.30

Algunos grupos europeos han usado la combinación de VAD seguido por un tratamiento mieloablativo intensivo con transplante autólogo de médula en pacientes jóvenes (tabla 2). En comparación con los resultados del tratamiento convencional, las frecuencias de una respuesta y la remisión completa fueron mayores, pero la frecuencia de muerte temprana también fue mayor y, por lo tanto, la supervivencia no se prolongó sustancialmente. Se requieren estudios controlados para establecer la función del tratamiento intensivo de consolidación e identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse con este método.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

En los pacientes que responden al tratamiento, el objetivo primario es prolongar la duración de la remisión con el menor número de efectos secundarios posible. En un estudio de pacientes que habían tenido respuesta con el melfalán y la prednisona, la tasa de supervivencia fue similar sino continuaron recibiendo tratamiento o si recibieron melfalán y prednisona o carmustina y prednisona a intervalos mensuales. Muchos de los pacientes que no recibieron más tratamiento presentaron una recaída más temprana y luego mostraron una respuesta al reanudar el tratamiento con melfalán y prednisona, pero la tasa general de supervivencia no se prolongó.35

Entre los pacientes que respondieron al tratamiento convencional no se ha esclarecido si el tratamiento de mantenimiento con interferón (aproximadamente 3 millones de unidades administradas subcutáneamente 3 veces por semana) prolonga la remisión en comparación con los pacientes que no reciben ningún tratamiento de mantenimiento (tabla 3). El tratamiento de mantenimiento no prolonga la supervivencia, pero el interferón ofrece una alternativa al régimen con melfalán y prednisona, que causa mielodisplasia secundaria y leucemia aguda en el 2 % de los pacientes.17,39 El tratamiento a largo plazo con interferón es costoso y presenta efectos secundarios tales como fatiga, depresión mental y anorexia, a los que los pacientes de edad avanzada son más susceptibles. Es necesario realizar una comparación del interferón con el melfalán y la prednisona como tratamiento de mantenimiento, con puntos finales que incluyan la calidad de la vida, la incidencia de leucemia y el costo del tratamiento.

MIELOMA QUE NO RESPONDE AL TRATAMIENTO O RECURRE

Los pacientes con mieloma múltiple pueden no responder al tratamiento primario con un agente alquilante combinado con un glucocorticoide o presentar recidiva después de la remisión a pesar del tratamiento continuado. Para el caso de la enfermedad recurrente, la combinación VAD (vincristina, doxorubicina y dexametasona) es el tratamiento de elección pues induce una remisión en aproximadamente el 40 % de los pacientes. Tanto la combinación con VAD como la dexametasona en alta dosis indujeron una remisión en aproximadamente 25 % de los pacientes con enfermedad que era resistente al tratamiento primario.40,41 La supervivencia se prolongó en un año en los pacientes que habían respondido; la adición de interferón no mejoró los resultados.42

MIELOMA RESISTENTE A LA COMBINACION DE VINCRISTINA, DOXORUBICINA Y DEXAMETASONA (VAD)

Para los pacientes con mieloma resistente a la combinación VAD, las opciones de tratamiento eficaz son limitadas. La resistencia a la combinación VAD es atribuida en parte al perfeccionamiento del gen de resistencia a la multidroga, cuyo producto es una glicoproteína de membrana celular de 170-kd que aumenta el escape de doxorubicina y vincristina de las células neoplásicas.43 El verapamil es un bloqueador de los canales del calcio que cambia o invierte la expresión del gen resistente a la multidroga in vitro. La combinación del verapamil y VAD indujo respuestas cortas en 5 de 22 pacientes con mieloma resistente a la combinación VAD.44 La ciclosporina combinada con VAD también ha resultado eficaz.45

Otro tipo de tratamiento para los pacientes con mieloma resistente a la combinación VAD es la administración de dosis altas de agentes alquilantes. La administración intravenosa de melfalán en una dosis aproximadamente 5 veces más alta que la dosis estándar indujo una remisión que duró como promedio 4 meses en aproximadamente un tercio de los pacientes con mieloma resistente a la combinación VAD.46,47 Nosotros administramos una combinación de una dosis alta de ciclofosfamida (3 g por metro cuadrado de superficie corporal), etoposide (900 mg por metro cuadrado de superficie corporal) y factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos en 65 pacientes con mieloma resistente a la combinación VAD; la tasa de mortalidad precoz fue del 6 %, la tasa de respuesta fue del 35 %, y la duración media de la remisión fue de 8 meses. Una supervivencia más larga era más probable en pacientes que presentaban una concentración baja de lactato deshidrogenasa en suero (< 300 U por litro) o que recibieran tratamiento mieloablativo subsiguiente.

TRATAMIENTOS MIELOABLATIVOS

Durante los últimos 10 años, muchos pacientes con mieloma en diferentes etapas han recibido tratamiento mieloablativo con trasplante alogénico o autólogo de médula ósea. Un grupo europeo ha reportado los resultados de un tratamiento intensivo combinado con trasplante alogénico de médula en 90 pacientes.49 Siete de los pacientes han estado en remisión durante 4 o más años. La curva de supervivencia sugiere la posibilidad de cura en algunos pacientes, tal vez por un efecto adicional "injerto contra mieloma". El trasplante alogénico de médula ósea está actualmente limitado al 4 % de los pacientes con mieloma menores de 50 años de edad y que tengan un hermano HLA compatible. En vista de la alta tasa de mortalidad (40 %) asociada con el trasplante alogénico, este se debe realizar en centros con una gran experiencia en la atención de la enfermedad injerto contra huésped y se debe reservar para los pacientes con un mal pronóstico después de recibir un tratamiento estándar.

El trasplante autólogo de médula ósea en apoyo al tratamiento se ha usado mucho más ampliamente a pesar de la reinfusión de las células tumorales.50 Incluso cuando la médula ósea que ha recibido una reinfusión se ha purgado de plasmocitos con el uso de anticuerpos monoclonales, la frecuencia de recidiva se mantiene sin modificación.51 Los resultados de una quimioterapia con alta dosis sin irradiación corporal total también resultan prometedores.52 Con la terapia mieloablativa apoyada por la infusión de médula no purgada, el mieloma respondió en el 60 % de los pacientes con enfermedad recurrente, pero el período de remisión fue muy corto (figura 2). El mal pronóstico se atribuyó a una inadecuada reducción de la masa tumoral junto con un nuevo crecimiento de los subclones resistentes.

La mayoría de los expertos concuerdan en que el trasplante de células autólogas para apoyar el tratamiento con alta dosis no es adecuado para los pacientes mayores de 65 años de edad o que tengan otros problemas médicos mayores o enfermedad recurrente. Los pacientes más jóvenes y con más posibilidades de beneficiarse con este método son aquéllos que presentan la enfermedad en etapa avanzada y son resistentes a los tratamientos primarios que han incluido VAD o regímenes de dexametasona en altas dosis. El tratamiento intensivo se debe administrar desde el inicio, antes que las células progenitoras se encuentren comprometidas por un tratamiento prolongado con agentes alquilantes, o se desarrollen complicaciones serias por el mieloma, y antes de que se desarrolle resistencia incluso al propio tratamiento intensivo.53

Cuando no se puede realizar un trasplante autólogo (debido a infiltración por el tumor o un cultivo inadecuado), las células blastodérmicas de la sangre colectadas por leucoferesis ofrecen un sustituto excelente y menos tóxico y permiten el tratamiento efectivo de los pacientes que de otro modo se consideran intratables.54 Para los pacientes que han respondido adecuadamente al tratamiento estándar, se requieren estudios controlados para establecer el papel que desempeña el tratamiento mieloablativo con trasplante autólogo de células blastodérmicas (blastocitos) en comparación con el tratamiento estándar de mantenimiento.

CONCLUSIONES

La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple que responden al tratamiento continúan presentando proteína M mieloblastosa detectable en el suero o en la orina. La persistencia de la enfermedad indica una carga residual de aproximadamente 1 x 1010 de células tumorales y sugiere que las diferencias entre la enfermedad resistente y la que responde al tratamiento son biológicamente pequeñas, aunque clínicamente importantes. De esa forma, aunque no existe virtualmente ningún prospecto de cura con los tratamientos actuales, el beneficio de supervivencia significa mucho para los pacientes que responden al tratamiento. Consecuentemente, uno de los objetivos realistas de tratamiento es alcanzar una respuesta parcial o completa que pueda ser sostenida durante un largo período con pocos efectos secundarios, seguido por el tratamiento de la enfermedad recurrente con otros que están asociados con una baja mortalidad y morbilidad. Este enfoque requiere un seguimiento vigilante y elecciones periódicas entre el tratamiento estándar y el tratamiento más intensivo. Las opciones que se encuentran en fase de investigación incluyen las combinaciones de medicamentos que puedan inhibir el fenotipo resistente a las multidrogas, altas dosis de agentes alquilantes combinadas con factor de crecimiento hematopoyético y terapias mieloablativas con trasplante de médula ósea o de blastocitos sanguíneos.

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