Hospital General Docente "Aleida Fernández Chardiet". Güines, Provincia Habana

Fenotipos alfa-1 antitripsina en pacientes cubanos con artritis reumatoidea

Dr. Francisco Menéndez Alejo,¹ Dra. Ibis Menéndez Alejo,² Dra. Aracely Mederos Oviedo,³ Lic. Jesús Castro Marrero⁴ y Lic. Bárbara Barrios García⁵

1. Especialista de I Grado en Reumatología. Hospital General Docente "Aleida Fernández Chardiet".
2. Especialista de II Grado en Genética Clínica. Hospital Pediátrico Docente "William Soler".
3. Especialista de I Grado en Laboratorio Clínico. Hospital General Docente "Aleida Fernández Chardiet".
4. Licenciado en Bioquímica. Centro Nacional de Genética.
5. Licenciado en Bioquímica. Jefe del Laboratorio de Errores Congénitos del Metabolismo. Centro Nacional de Genética.

RESUMEN

Se determinaron los fenotipos alfa-1-antitripsina en 35 pacientes adultos cubanos con artritis reumatoidea y se compararon con los de 50 individuos sanos que conformaron el grupo control. Hubo incremento significativo de los fenotipos no MM en pacientes con artritis reumatoidea con respecto al grupo control (p = 0,003). Las comparaciones entre ambos grupos de pacientes (MM y no MM) mostraron que la presencia del factor reumatoideo se asoció significativamente (p = 0,0273) en los MM y que la inflamación articular persistente (p = 0,04) y la ausencia de remisión al tratamiento con sales de oro (p = 0,001), a los no MM. Es probable que los individuos con fenotipos alfa-1-At no MM sean susceptibles a la artritis reumatoidea en nuestro medio y en casos con la enfermedad tales fenotipos deficientes pueden desempeñar un papel en la severidad inflamatoria y en la mala respuesta al tratamiento.

Palabras clave: FENOTIPO ALFA-1-ANTITRIPSINA/deficiencia; ARTRITIS REUMATOI- DEA/sangre.

INTRODUCCION

La alfa-1-antitripsina (alfa-1-At) desempeña un papel importante en la limitación del daño hístico que producen las proteasas de los leucocitos durante los procesos inflamatorios, por eso se le considera su inhibidor principal en el suero humano.1 Por la naturaleza inflamatoria de la artritis reumatoidea (AR) se ha especulado mucho acerca del posible papel patogénico de la alfa-1-At en esta enfermedad. Algunos investigadores encontraron asociaciones entre la artritis del adulto con variantes S y Z de alfa-1-At,2-7 mientras que otros no.8-11

Se desconocen las frecuencias y los efectos de los fenotipos alfa-1-At en pacientes cubanos con artritis reumatoidea. En este estudio se investigan, por primera vez en nuestro medio, estas posibles asociaciones y se describe el comportamiento de la enfermedad según los fenotipos encontrados.

MATERIAL Y METODO

Estudiamos 35 pacientes adultos con artritis reumatoidea y una edad promedio de 55 años; 31 del sexo femenino y 4 del masculino. Todos provenían de la Consulta Externa de Reumatología del Hospital General Docente "Aleida Fernández Chardiet". Los criterios diagnósticos utilizados fueron los de ARA 198712 y de Pinal13 para evaluar la remisión.

Consideramos remisión total si cumplían 5 ó más de los criterios de Pinal y parcial si sólo cumplían 4 y la inflamación inicialmente poliarticular se redujo a 1 ó 2 articulaciones. Consideramos inflamación articular persisten te cuando se encontró en 3 o más articulaciones de manera permanente y sin variaciones, a pesar del tratamiento utilizado.

Todos los pacientes fueron tratados con sales de oro, al menos durante 1 año, según esquema habitual.14 El tiempo promedio de evolución de la enfermedad fue de 7,2 años.

El grupo control estuvo constituido por los sueros de 50 donantes voluntarios sin antecedentes personales de enfermedades hepáticas, pulmonares o reumáticas, del Banco de Sangre de Provincia Habana.

Determinamos los fenotipos alfa-1-At, en pacientes y controles, por focalizacilón isoeléctrica en geles ultrafinos de poliacrilamida (450V; 12 mA y 7W), según técnica de Barrios et al.15,16 Los fenotipos se clasificaron en MM (normal), MS y MZ (deficientes intermedios) y ZZ y ZS (deficientes severos). A todos los pacientes se les determinó además factor reumatoideo, proteina C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG).17

Los pacientes se subclasificaron según los fenotipos alfa-1-At en MM (normales) y no MM (deficientes). Se establecieron comparaciones entre ambos grupos con respecto a investigaciones de laboratorio (factor reumatoideo + o - ; proteína C reactiva + o - y VSG, normal o acelerada), presencia de nódulos reumatoideos (sí/no), inflamación articular (sí/no) y remisión al tratamiento con sales de oro (sí/no).

El análisis estadístico (test de chi-cuadrado y test de la probabilidad exacta de Fisher) se llevó a cabo en una computadora IBM-PC/XT, para lo cual se utilizó el software estadístico comercial MICROSTA.18 El nivel de significación se fijó para p = 0,05.

RESULTADOS

La distribución en número y porcentaje de los diferentes fenotipos alfa-1-antitripsina séricos en pacientes y controles pueden observarse en la tabla 1. Todos los controles y el 82,8 % de los pacientes presentaron fenotipo alfa-1-At MM.

La presencia de los fenotipos no MM en los individuos afectos fue significativamente mayor (p = 0,003) con respecto a los controles. Los fenoti pos no MM encontrados en los pacientes fueron MS, SZ y ZZ (figura).

La presencia de factor reumatoideo positivo se asoció significativamente (p = 0,02) a los pacientes con fenotipo MM. En el comportamiento de la proteína C reactiva, en la VSG y en la presencia de nódulos reumatoideos no se constataron diferencias importantes entre los pacientes con fenotipos MM y no MM (tablas 2 y 3), pero la inflamación articular persistente fue más frecuente comparativamente (p = 0,046) en los no MM. El 72 % de los individuos MM afectos remitieron total o parcialmente al año de tratamiento con sales de oro y en los que tenían fenotipo no MM fue altamente significativa (p = 0,001) la ausencia de respuesta a este tipo de tratamiento (tabla 4).

DISCUSION

Similar a lo explicado en algunos trabajos,2-7 nosotros observamos un incremento de las frecuencias de los fenotipos no MM en pacientes cubanos con artritis reumatoidea, con cierto predominio de los MS (50 % de los no MM) y hasta un caso con la variante rarísima SZ. Ollier et al. consideran a los fenotipos MS los más susceptibles a esta enfermedad.7 No conocemos de reportes de este tipo realizados en poblaciones latinoamericanas.

La artritis reumatoidea es una enfermedad crónica que se caracteriza por inflamación y dolor en las articulaciones que dan lugar a deformidades en las mismas. Algunos la caracterizan como un grupo heterogéneo de enfermedades cuya manifestación principal es la inflamación en múltiples articulaciones.19

Las variantes S y Z de alfa-1-At se asocian con una disminución de la síntesis de esta proteína, la cual está regulada genéticamente por un sistema proteasa inhibidor del que se conocen más de 23 alelos. En estos fenotipos deficientes se incrementa el efecto de las enzimas proteolíticas y algunos han señalado, en particular, el papel de la elastasa leucocitaria en la destrucción del cartílago articular en casos con esta enfermedad.7 Pensamos que tales mecanismos explican la severidad de la inflamación articular en los no MM de nuestra muestra.

La presencia de nódulos subcutá neos no guardó relación con los diferentes fenotipos alfa-1-At, como ya reporta ron Pasanders et al.9 La no existencia de diferencias significativas entre los pacientes MM y no MM con respecto a la VSG y la PCR pudiera estar relacionado con lo reconocido por varios autores, que no los consideran parámetros que reflejen la intensidad del cuadro inflamatorio articular en la artritis reumatoidea.17

No conocemos ningún trabajo en el que se analice la respuesta al tratamiento con sales de oro según los fenotipos alfa-1-At que presentan los pacientes. En este estudio, los que tenían fenotipo MM fueron los que mejor respondieron al tratamiento. Es posible que los estados de deficiencia de esta proteína hayan influido en la respuesta inadecuada que presentaron los no MM al tratamiento con sales de oro, y que este tipo de paciente requiera variaciones en el esquema de tratamiento. Esto puede ser motivo de un trabajo ulterior.

Sin ser definitivamente concluyentes, porque nuestra muestra es pequeña, parece probable que los individuos con fenotipos alfa-1-At no MM son susceptibles a la artritis reumatoidea en nuestro medio. En casos con la enfermedad, los fenotipos no MM parecen desempeñar un papel en la severidad inflamatoria articular, ya reconocida por otros investigadores3 y en la ausencia de remisión con el esquema habitual de tratamiento con sales de oro, encontrada por nosotros. Pensamos que la determinación de los fenotipos alfa-1-At puede ayudar a conocer el pronóstico de la enfermedad en estos pacientes.

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Recibido: 14 de febrero de 1995. Aprobado: 9 de mayo de 1995.

Dr. Francisco Menéndez Alejo. Hospital General Docente "Aleida Fernández Chardiet" Ave. 103 s/n entre 70 y 72, Güines, Provincia Habana, Cuba. CP 33900.