Instituto Superior de Medicina Militar. "Dr. Luis Díaz Soto". Servicio de Nefrología

Elementos de predicción en la nefropatía por inmunoglobulina A

Dr. Orestes Benítez Llanes, Dr. Juan Alberto Henrry Pavier, Dr. Juan Castañer Moreno y Dr. Jorge Fuentes Abreu

RESUMEN

Se realizó un análisis clinicopatológico de todas las biopsias renales efectuadas entre octubre de 1988 y mayo de 1993, donde se demostró la presencia de nefropatía por inmunoglobulina A (NIgA), para conocer su incidencia en nuestro medio e identificar, por sus manifestaciones clínicas, sus posibles indicadores pronósticos. Con excepción de las enfermedades sistémicas (por funcionar un grupo de estudio multidisciplinario en nuestra Institución), la indicación más frecuente para realizar una biopsia renal fue la presencia de alteraciones del sedimento urinario (57/161; 35,4 %), principalmente hematuria (38/161; 23,6 %). El diagnóstico histológico fue realizado en 51 (89,4 %) de 57 pacientes con alteraciones del sedimento urinario, 14 (30,4 %) tenían NIgA, otro presentó un cuadro de nefritis aguda y azotemia que no requirió de tratamiento dialítico, posteriormente mantuvo cuadro de hematuria microscópica persistente. La NIgA representó el 9,3 % (15/161) del total de biopsias realiza-das y el 17 % (15/88) de las enfermedades glomerulares primarias. Se evaluaron los hallazgos clinicohistológicos y las modificaciones de la función renal en los 15 pacientes con NIgA, 14 de los cuales tenían un aclaramiento de creatinina mayor de 70 mL/min en el momento de la biopsia renal. Se concluye que la presencia de hipertensión arterial, proteinuria y patrón histológico de proliferación mesangial difusa representan un mal pronóstico en la evolución de esta enfermedad.

Palabras clave: BIOPSIA CON AGUJA. GLOMERULONEFRITIS POR IgA/diagnóstico.

INTRODUCCION

La nefropatía por depósito mesangial de IgA fue descrita por Berger y Hinglais en 1968, aunque Bodian había llamado la atención de la presencia de inmunoglobulinas en el glomérulo de aquellas enfermedades renales que interesaban esta zona de la nefrona.^1,2

Posteriormente, se han efectuado numerosas investigaciones relacionadas con la NIgA, sin embargo, en reconocimiento a los que la describieron por vez primera se le conoce con el nombre de enfermedad de Berger, glomerulopatía mesangial de IgA o nefropatía por IgA.

La NIgA es una enfermedad con rasgos clínicos y patológicos bien definidos^1,2 que afecta a todas las edades, pero es más frecuente en la segunda y tercera décadas de la vida^2,3 y en el sexo masculino.³

El interés en ella se ha incrementado en los últimos años al hacerse evidente que es la enfermedad glomerular más frecuente en muchos países, que tiene en algunos casos un curso progresivo que los conduce, en un período variable, a la pérdida de las funciones renales.⁴ La incidencia de NIgA ha sido calculada sobre la base de su frecuencia en estudios de biopsia renal. Tales estudios muestran una amplia variación en la incidencia de NIgA: aproximadamente del 11 al 42 % de biopsias realizadas en pacientes con enfermedades glomerulares primarias en series de Francia, Australia, España, Singapur, Japón e Italia muestran NIgA mientras la incidencia es mucho más baja en Norteamérica, Gran Bretaña, Canadá y Holanda.^1,2,5-10

Estudios realizados en Australia y Nueva Zelandia han mostrado que el 10 % de la población de pacientes que se encuentran en diálisis de mantenimiento tienen como origen una NIgA.¹¹ Se estima que del 2 al 3 % de los pacientes con NIgA desarrollarán insuficiencia renal cada año.¹²

Lee et al.¹³ señalan que es la causa más común de las glomerulonefritis primarias en Corea del Sur; constituye el 27,5 % de éstas, sin embargo, esta enfermedad fue demostrada sólo en el 4 % de 630 biopsias renales hechas en 2 hospitales londinenses.¹⁴ En un trabajo retrospectivo de todas las biopsias renales realizadas en el nordeste de Escocia, donde la principal razón para realizar una biopsia renal en el 55 % de los casos fue una hematuria microscópica asintomática, la NIgA representó el 21,8 % de todas las enfermedades glomerulares primarias.¹⁵

Dado que las manifestaciones clínicas de la NIgA son frecuentemente ligeras o están ausentes, es posible que la enfermedad, la cual es diagnosticada a través de la biopsia renal, no sea detectada en un gran número de individuos afectados.

En Japón, donde la enfermedad tiene una alta incidencia,^16,17 los estudios periódicos de orina a una población saludable de diferentes grupos etarios y el estudio subsecuente de aquellas personas con alteraciones del sedimento urinario han permitido el diagnóstico temprano de los casos con NIgA en quienes las alteraciones del sedimento urinario son solamente la única carta de presentación de la enfermedad.

Algunos estudios han reportado la incidencia de la enfermedad en miem-bros de una familia e indican su infrecuencia,¹⁸ aunque en los últimos años otras investigaciones^19,20 señalan que la ocurrencia de estos casos familiares es más frecuente de lo que pensamos.

Este trabajo reporta los resultados de un análisis clínico-patológico de todas las biopsias renales efectuadas durante el período comprendido de octubre de 1988 a mayo de 1993, donde se demostró la presencia de NIgA en un intento por conocer la incidencia de esta entidad en nuestro medio y a través de sus manifestaciones clínicas identificar sus posibles indicadores pronósticos.

MATERIAL Y METODO

Analizamos 171 biopsias renales durante el período comprendido entre octubre de 1988 a mayo de 1993, 8 fueron realizadas en pacientes trasplantados por lo cual fueron excluidas y 2 no fueron útiles para diagnóstico, por tanto, quedaron 161. Establecimos un registro para cada paciente donde reflejamos edad, sexo, raza, manifestaciones clínicas, formas de presentación de la enfermedad y diagnóstico anatomopatológico.

De los 15 pacientes con NIgA estudiados, 15 pertenecían a la raza blanca, y 10 eran del sexo masculino. La edad promedio fue de 21 años, con un rango entre 16 y 43.

Diagnosticamos hipertensión cuando la presión sanguínea fue mayor de 150/90 mmHg, en estado de reposo. Consideramos altos los niveles séricos de IgA mayores de 2,00 g/L. Demostramos la hematuria y la proteinuria a través del conteo de Addis (8 horas) y proteinuria de 24 horas, respectivamente, y los valores recogidos fueron los constatados en los días previos a la biopsia renal.

Definimos como normal el filtrado glomerular (aclaramiento de creatinina endógena) cuando su valor fue superior a 70 mL/min. Realizamos todas las biopsias renales a través del circuito televisado.

El diagnóstico de nefropatía por IgA estuvo basado en el hallazgo de depósito de IgA de ubicación, preferiblemente mesangial, que debía cumplir los siguientes requisitos:

1. Que en la escala de gradación semicuantitativa de intensidad de la inmunofluorescencia de 0 a 4, los depósitos de IgA fueran iguales o mayores a 2.
2. Si existían depósitos de IgG que fueran de intensidad inferior o a lo sumo iguales a los de IgA.
3. Si existían depósitos de Clq que sólo fueran débiles (no más de 1).

Adoptamos la siguiente clasificación morfológica:

1. Lesiones mínimas: normal a la microscopia óptica.
2. Cambios menores: Engrosamiento mesangial y aumento de la celularidad hasta 3 células por área mesangial en la periferia de los penachos glomerulares.
3. Glomerulonefritis segmentaria y fo-cal: Menos del 50 % de los glomérulos. Se observan áreas de esclerosis, proliferación celular mesangial o, infrecuentemente, necrosis del penacho lobular o aneurismas capilares segmentarios. Los glomérulos residuales muestran cambios menores.
4. Proliferación mesangial difusa: Pre-senta grados variables de hipercelularidad, clasificados como ligero, moderado y severo. Se subdividen en:

1. Proliferación mesangial pura.
2. Proliferación mesangial difusa: como lesión fundamental, con lesiones glomerulares de esclerosis, adherencias capsulares, crescientes e infrecuentemente trombosis y necrosis segmentaria de los penachos lobulares o aneurismas capilares glomerulares.

5.Glomerulonefritis esclerosante difusa: Afecta a más del 80 % de los glomérulos. Con excepción de las enfermedades sistémicas (para éstas existe un equipo multidisciplinario en la institución), la indicación más frecuente de biopsia renal fue la presencia de alteraciones del sedimento urinario (38/161:23,6 %) (tabla 1). TABLA 1. Indicaciones para biopsia renal en pacientes estudiados

Indicaciones	No.	%
Síndrome nefrótico	23	14,3
Hipertensión arterial	3	1,9
Glomerulonefritis aguda	6	3,7
Insuficiencia renal aguda	2	1,2
Alteraciones del sedimento urinario
Hematuria	38	23,6
Hematuria más proteinuria	7	4,3
Proteinuria	12	7,4
Enfermedad sistémica	70	43,6
Total	161	100,0

Se realizaron pruebas de significación estadística (chi cuadrado, prueba exacta de Fisher y prueba Q de porcentajes) con el 95 % de confiabilidad (a = 0,05).

RESULTADOS

La NIgA representó el 9,3 % (15/161) del total de biopsias realizadas y el 17 % (15/88) de las enfermedades glomerulares primarias.

El diagnóstico histológico fue realizado en 51 (89,4 %) de los 57 pacientes con alteraciones del sedimento urinario, de ellos, 14 (27,4 %) tenían NIgA. Un caso presentó un cuadro inicial de nefritis aguda y azotemia que no requirió de tratamiento dialítico, luego presentó hematuria microscópica persistente.

En la tabla 2 se muestra que el signo clínico más común fue la hematuria. En 10 pacientes el cuadro dominante fueron los episodios recurrentes de hematuria macroscópica seguidos de hematuria microscópica persistente. En 5 (33,4 %) de estos pacientes se pudo demostrar la relación entre la aparición de la hematuria y el esfuerzo físico, y 3 (20 %) tenían antecedentes de episodios de hematuria macroscópica precedidos de sepsis orofaríngea. La asociación de hematuria microscópica y proteinuria estuvo presente en 3 (20 %) pacientes y en los 2 (13,3 %) restantes fue demostrada una proteinuria aislada.

TABLA 2. Elementos clínicos y de laboratorio destacables en pacientes con NIgA en el momento de la biopsia renal

		Casos
Elemento		No.	%
Hipertensión	(+)	3/15	20
	( - )	12/15	80
Proteinuria (g/día)	< 1,0	13/15	86,7
	> 1,0	2/15	13,3
Hematuria	Macroscópica	10/15	66,7
	Microscópica	3/15	20
	Negativa	2/15	13,3
IgA sérica	< 2,0 g/L	13/15	86,7
	> 2,0 g/L	2/15	13,3

En 3 de los casos estudiados encontramos cifras tensionales elevadas y en 2, elevación de la IgA sérica.

La tabla 3 muestra los hallazgos al microscopio de luz en la NIgA, se observa que el patrón histológico más frecuente fue la glomerulonefritis proliferativa mesangial ligera.

TABLA 3. Hallazgos al microscopio de luz en pacientes con NIgA

	Casos
Hallazgos	No.	%
Cambios menores	4	26,7
GN proliferativa mesangial ligera	8	53,3
GN proliferativa mesangial difusa severa	1	6,7
GN proliferativa segmentaria y focal	2	13,3

Leyenda: GN: Glomerulonefritis.

Una paciente con proteinuria mayor de 1 g/día (pero sin llegar a rango nefrótico), asociada a hematuria microscópica y cifras tensionales elevadas y en la cual el patrón histológico de la biopsia arrojó glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa severa presentó un deterioro progresivo de su función renal, con cifras actuales de creatinina sérica de 256 mmol/L. El resto de los pacientes no mostró cambios en su función renal.

DISCUSION

La NIgA es una de las formas más comunes de glomerulopatía primaria.^21,22 En nuestro estudio, representó el 9,3 % (15/161) del total de biopsias realizadas y el 17 % (15/88) de las enfermedades glomerulares primarias.

La incidencia de NIgA muestra una amplia variación pues su frecuencia ha sido calculada sobre la base de estudios de biopsia renal realizados, lo cual depende de los criterios a tener en cuenta para realizar dicha investigación. Es, por el momento, difícil afirmar si estos estimados divergentes reflejan diferencias reales en la incidencia de la enfermedad en las distintas áreas geográficas o al criterio de indicación para realizar la biopsia renal, diferencias en la población de pacientes o en la frecuencia y extensión de las investigaciones inmunohistoquímicas actualmente empleadas.

Hay, sin embargo, evidencia de que la enfermedad es relativamente infrecuente en los EE.UU. Pardo et al.²³ describieron 65 pacientes con hematuria asintomática persistente, 38 con episodios de hematuria macroscópica, quienes fueron sometidos a biopsia renal. Solamente 10 (22 %) de los 44 pacientes en que se obtuvo un fragmento adecuado, tenían depósitos mesangiales de IgA. Tomando en consideración la baja ocurrencia de NIgA en las distintas series de biopsia de los EE.UU.,⁹ parece haber una incidencia más baja en este país, lo cual puede ser explicado por una política en la selección de pacientes que deben ser sometidos a esta técnica.

La enfermedad tiene su mayor incidencia en la segunda y tercera décadas de la vida^3,24 y afecta a los varones con una frecuencia 3 veces mayor que a las hembras³ lo cual puede apreciarse en nuestro estudio, pues la edad promedio de nuestros pacientes fue de 21 años, con límites entre los 16 y 43, 10 de los cuales pertenecían al sexo masculino, para una proporción de 2:1.

Se ha reportado una mayor incidencia entre los individuos de la raza blanca en los EE.UU., pero esto pudiera estar en relación con estudios basados en un número pequeño de pacientes.¹⁵ Llama la atención que en nuestro estudio, 14 (92,6 %) de los 15 pacientes pertenecían a la raza blanca, no obstante, esto pudiera ser explicado por la razón antes expuesta.

Algunos autores han reportado que la hipertensión puede reflejar un peor pronóstico.^25,26 En nuestro trabajo, 3 (20 %) de los 15 pacientes eran hipertensos, 1 de ellos sufrió un deterioro progresivo de la función renal durante el período de seguimiento (55 meses) y se requirió de un plazo mayor de evolución, pues aproximadamente el 30 % de los pacientes pueden evolucionar hacia el estadio final de la enfermedad renal en un plazo de 10 a 20 años.⁵

En los últimos años, algunas publicaciones han dado a conocer que pacientes con severa proteinuria tienen peor pronóstico.²⁷ En nuestra investigación, de los 15 pacientes con función renal normal, 2 presentaban proteinuria mayor de 1 g/día en el momento de la biopsia renal, y de estos últimos, 1 ha evolucionado lentamente hacia la insuficiencia renal crónica.

Algunos autores han reportado esporádicamente casos de hematuria macroscópica que presentaron un descenso de la función renal.^4,8 Clarkson et al³ señalan que los niños y adolescentes presentan con más frecuencia la hematuria macroscópica como síntoma inicial, mientras que la hipertensión, la proteinuria y la azotemia son más frecuentes en los pacientes de mayor edad.

En nuestro estudio, el paciente de más edad (43 años) presentaba proteinuria menor de un gramo, le siguieron en orden de frecuencia 2 pacientes de 26 años, en uno se encontró la asociación de hematuria microscópica, proteinuria mayor de 1 g/día e hipertensión arterial, en el otro encontramos proteinuria aislada menor de 1 g/día. Es significativo que tanto las edades mayores, así como la presencia de proteinuria, asociada o no a hematuria microscópica pertenecieran a pacientes del sexo femenino.

En 2 (13,3 %) de los 15 pacientes se detectó elevación de los niveles séricos de IgA, pero sin elemento alguno que permitiera relacionarlo con su evolución clínica, lo cual concuerda con otros reportes.¹⁴ Se ha reportado que la presencia de IgM en el glomérulo denota un peor pronóstico.²⁸ Al parecer esta deposición puede ocurrir durante el curso de la enfermedad como un fenómeno secundario. En nuestra investigación fue posible demostrar depósito de IgM en los glomérulos de la paciente con merma de la función renal, no así en el resto de los casos.

Clarkson et al.²⁹ intentaron tratar la NIgA con fenitoína, pero no lograron una mejoría en los hallazgos clínicos e histológicos a pesar de una reducción significativa en los niveles séricos de IgA. Recientemente, otros autores han ensayado otros esquemas terapéuticos^30,31 con reducción significativa de la proteinuria y detención en la declinación de la función renal.

En los estudios clinicopatológicos, se considera que la proliferación mesangial difusa asociada con esclerosis segmentaria o global, adhesión y formación de crecientes, y/o severos cambios tubulointersticiales indican un peor pronóstico.³² En nuestra investigación, 1 paciente de 26 años en la que el estudio histológico arrojó este patrón asociado a un cuadro clínico dominado por cifras tensionales elevadas, hematuria microscópica y proteinuria mayor de 1 g/día (sin rango nefrótico) presentó un descenso progresivo de la función renal. Esto confirma la fuerte tendencia actual a considerar que la NIgA es una enfermedad de evolución progresiva,²⁶, al menos en algunos pacientes, y que una proporción significativa de ellos desarrollará insuficiencia renal si son seguidos en su evolución por tiempo suficiente.

Los pacientes que presentan proteinuria e hipertensión como forma de presentación de la enfermedad son más propensos al desarrollo de insuficiencia renal,¹⁶ pero esto también pudiera significar que hayan sido diagnosticados en un estadio más tardío. Por tanto, el examen del sedimento urinario de estos pacientes así como la biopsia renal podrán establecer el diagnóstico y proveerán la información necesaria de esta glomerulopatía primaria.

En fin, aunque el número de pacientes estudiados no es lo suficientemente grande, es evidente que la NIgA ocupa un lugar destacado entre las enfermedades glomerulares primarias en nuestro medio y que la presencia en estos pacientes de proteinuria, hipertensión arterial y glomerulonefritis proliferativa difusa severa comporta un índice de mal pronóstico.

Se requiere de un estudio cooperativo y un seguimiento a largo plazo para conocer con exactitud el comportamiento evolutivo de esta enfermedad.

SUMMARY

A clinical and pathological analysis of all renal biopsies performed between October, 1988 and May, 1993, was made and the presence of IgA nephropathy was evidenced. The objective of this study was to know the incidence of the disease in our environment and identify possible prognostic indicators by clinical manifestations. With the exception of systemic diseases (since there is a multidisciplinary study group in our institution), the most frequent indication for a renal biopsy was the presence of alterations of the urinary sediment (57/161; 35.4 %), mainly hematuria (38/161; 23.6 %). The histologic diagnosis was performed in 51 (89.4 %) out of 57 patient presenting with alterations of the urinary sediment, 14 (30.4 %) had IgA nephropathy, another patient presented with acute nephritis and azotemia not requiring dialytic treatment who subsiquently maintained a clinical picture of persistent microscopic hematuria. IgA nephropathy accounted for 9.3 % (15/161) of the total number of biopsies and 17 % (15/18) of all primary glomerular diseases. Clinical and histological findings were evaluated, as well as modifications of the renal function in all 15 patients presenting with IgA nephropathy, 14 of them presenting with creatinine clearance greater than 70 mL/min at the moment of the renal biopsy. It is concluted that the presence of arterial hypertension, proteinuria, and the histologic pattern of diffuse mesangial proliferation represent a bad prognosis in the course of the disease.

Key words: BIOPSY. NEEDLE. GLOMERULONEPHRITIS, IgA/diagnosis.