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Centro de Investigaciones Clínicas

Regresión de la aterosclerosis humana. Ensayos clínicos con el uso prolongado de hipolipemiantes

Dres. Juan F. Batista Cuéllar y Dr. Rodolfo J. Stüsser Beltranera

RESUMEN

En esta revisión se expone una síntesis de más de 20 resultados de los principales ensayos clínicos realizados entre los años 1967 y 1995, que han propiciado los conocimientos actuales sobre el hecho científico de la regresión de la aterosclerosis en los lechos vasculares coronario, femoral y, más recientemente, carotídeo. En los mismos, la regresión de esta enfermedad, medida con métodos invasivos, no invasivos y clínico-epidemiológicos, es obtenida con el uso prolongado de drogas y medidas hipolipemiantes y la acción sobre otros factores causales relacionados con el estilo de vida. Se integran en la misma, lo fundamental de las bases de ideas y datos que existen sobre este importante logro para la salud humana en el mundo y la experiencia del Centro de Investigaciones Clínicas con varios años de trabajo en ensayos pilotos de regresión clínico-funcional de esta enfermedad de tan elevadas morbilidad y mortalidad de la población y afectación de la calidad de la vida del individuo.

Palabras clave: ATEROSCLEROSIS; ENSAYOS CLINICOS; AGENTES ANTILIPEMICOS/uso terapéutico; CORAZON/cintigrafía; ULTRASONIDO.

INTRODUCCION

Desde hace muchos años, la medicina clínica estableció el inexorable desarrollo o progresión de la aterosclerosis humana, enfermedad que se expresa por medio de complicaciones como la isquemia coronaria, la isquemia cerebrovascular y la aterosclerosis obliterante de miembros inferiores, entre otras. Sus más graves consecuencias siguen siendo el infarto del miocardio (IM) y la muerte súbita, la trombosis cerebral y la gangrena isquémica y/o amputación del miembro afectado.

Entre 1930 y 1960, sobre la base de observaciones clínico-patológicas, clínico-experimentales y clínico-epidemiológicas, se estableció la hipótesis lipídica de la etiología de la aterosclerosis y la base científica de su regresión con hipolipemiantes.^1-6 Desde esta década se redujo la incidencia de IM, en países desarrollados, por disminución del hábito de fumar, del colesterol en la dieta, y aumento del ejercicio físico, que retardaban la progresión de la enfermedad cardíaca coronaria (EAC), así como por la medicación vasodilatadora y antiagregante plaquetaria usada para tratar los síntomas y evitar su complicación final: la trombosis. Entre 1967 y 1995 se realizaron los ensayos clínicos con drogas y otras medidas hipolipemiantes, se avanzó progresivamente, hasta obtener con parámetros de métodos invasivos, no invasivos, y de morbilidad y mortalidad, resultados halagüeños, también en cuanto a la regresión de la aterosclerosis humana.^7-17

En 1987, se describió el sistema de las endotelinas, con sustancias peptídicas que segrega el endotelio vascular, que cuando disminuye el flujo sanguíneo por estenosis, responde con vasoconstricción compensatoria, mientras que si se reduce mínimamente la estenosis o la carga lipídica endotelial, produce una relajación arterial que aumenta el lumen vascular.¹⁸ Este aporte y otros, permitieron desde los 90, explicar por qué los hipolipemiantes usados por tiempo prolongado mejoraban los síntomas, la perfusión miocárdica y el flujo sanguíneo - regresión funcional-, mucho antes de que las técnicas de imágenes anatómicas pudieran evidenciar que la placa de ateroma se había reducido -regresión estructural-, e incluso todavía sin ocurrir ésta última, por restauración de la función endotelial.^19,20

El objetivo de este artículo es revisar los antecedentes, conceptos y resultados de los ensayos de regresión aterosclerótica con parámetros de métodos invasivos, no invasivos y de morbilidad y mortalidad, incluyendo los del grupo de trabajo sobre regresión de la aterosclerosis del Centro de Investigaciones Clínicas.

ANTECEDENTES DE LOS ENSAYOS DE REGRESION ATEROSCLEROTICA

Anitsckow, en 1933, definió la "regresión de la aterosclerosis", restringiendo la ingestión de colesterol en animales, como la reducción evolutiva de la enfermedad,¹ poco tiempo después que Bürger y Grütz habían publicado un caso de hiperquilomicronemia primaria.² Müller, en 1938, reconoció el carácter familiar de una entidad caracterizada por xantomas, aterosclerosis coronaria prematura e hipercolesterolemia.³ Hahn, un lustro después, pone de manifiesto la acción hipolipemiante de la heparina.²¹ Después de la Segunda Guerra Mundial, la regresión de esta enfermedad fue reportada en necropsias de enfermos que sufrieron inanición.⁴ Keyes en 1953, identifica la relación entre la reducción de colesterol y la EAC.⁵ Altschul, Hoffer y Stephen en 1955, descubren el efecto hipolipemiante del ácido nicotínico.²² La importancia de la hiperlipidemia (HPL) en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas en seres humanos, es aceptada con los resultados del estudio de Keyes, en 1953,⁵ y de Dawber y Kannel sobre el Estudio de Framingham en 1957 y 1963.⁶ Fredrickson, Levy y Lees en 1967, clasifican las HPL como hiperlipoproteinemias.²³

PRINCIPIOS CONCEPTUALES DE LOS ENSAYOS DE REGRESION ATEROSCLEROTICA

La progresión de la aterosclerosis comienza después de la concepción, antes del nacimiento, con la proliferación de la íntima producto de la acción de múltiples factores causales -desconocidos y conocidos, genéticos y adquiridos-, con un orden de importancia de acuerdo con el lecho vascular afectado.^24,25 Se considera un fenómeno inherente al desarrollo de la vida humana, desde sus mismos inicios, pues al año de edad hay cambios celulares precursores en las paredes arteriales del 100 % de los niños, y cerca del 25 % de los jóvenes entre 15 y 20 años están afectados por placas no obstructivas y silentes.²⁶ Desde el nacimiento, comienza la fase de progresión más o menos lenta y ligera, fase de quietud, hasta los 50 años en que comienza generalmente la fase de las complicaciones, por una progresión más rápida y severa, y el desarrollo de las enfermedades isquémicas. En el aceleramiento de la progresión influyen además de la aparición de la HPL, también la hipertensión, el hábito de fumar, la diabetes, el estrés, la obesidad, el sedentarismo y otros factores causales.^6,24 Se han observado en encuestas epidemiológicas y en grupos controles de ensayos clínicos, procesos de estabilización y hasta de regresión espontánea de lesiones estenóticas -mientras otras continúan progresando-, sin la mediación de intervención hipolipemiante.^27,28 Esto se explica por el equilibrio dinámico, interacción y modificación continua de la exposición a los múltiples factores causales de la enfermedad.^25,26 La regresión de la aterosclerosis en un lecho vascular vinculado con la irrigación sanguínea de un órgano o región anatómica es la reversión parcial o total de los síntomas, signos y sucesos clínicos de la enfermedad isquémica, por la disminución estructural -comúnmente angiográfica o ultrasónica- de las estenosis, causantes del cuadro clínico, y/o la mejoría de las alteraciones funcionales -generalmente escintigráficas o flujométricas-, efectos de éstas.^29-31 Con los resultados de los ensayos de regresión de la aterosclerosis con hipolipemiantes, se ha visto realizada la aspiración de la ciencia médica actual, de disminuir la incidencia de complicaciones por las enfermedades vasculares que todavía dan muerte a la mitad de la población anualmente en los países desarrollados. Existe aún el enorme reto de impedir la formación de las primeras lesiones, desde edades tempranas de la vida, su progresión e incluso, lograr su regresión total.

PRINCIPALES ENSAYOS DE REGRESION DE LA ATEROSCLEROSIS CON ANGIOGRAFIA

Öst y Sténson, en 1967, citados por Loscalzo, realizaron el primer ensayo angiográfico no controlado con el ácido nicotínico en pacientes con HPL, para lograr regresión de la ateroesclerosis periférica.⁴ Le continuaron otros trabajos en los cuales en 1970 se sometieron 6 pacientes a dieta y clofibrato, que produjo incremento del pico reactivo hiperémico del flujo sanguíneo de 20 a 31 mL/m/100 g de tejido, lo cual sugirió regresión de la placa de ateroma.⁷ Barndt Blankenhorn et al., en 1977 citados por Bilheimer añadieron a ese tratamiento, neomicina y ácido fíbrico, incorporaron el ajuste individual de las dosis a las respuestas de los lípidos, y controlaron la hipertensión de los pacientes. Así encontraron evidencias de regresión en aterosclerosis periférica en 9 de 25 pacientes, en los cuales el colesterol total (CT) descendió 21 %.⁷ Obtuvieron estos resultados por mediciones angiográficas computadorizadas de lesiones ateroscleróticas calibradas con autopsias, de alta correlación entre el contenido de colesterol de la pared arterial y la representación de las imágenes computadorizadas generadas por Blankenhorn en 1974, según Hodis. Este reporte recibió atención, pero también escepticismo, y la reversibilidad de la aterosclerosis coronaria continuó puesta en duda.⁸ En 1983, se le añadió la colestiramina a ese tratamiento, y se realizó el primer ensayo aleatorizado de 24 pacientes con claudicación intermitente, y en 19 meses mostró con angiografía femoral una disminución de la progresión en el grupo tratado vs. el control, e incluso regresión, además de limitar el incremento de la media del área de la placa en mm²/segmento arterial/año, junto con la reducción de CT y de LBD.⁹

Brensike et al. en 1984, trataron de evitar la aterosclerosis de los injertos venosos en las derivaciones aorto-coronarias, realizando un ensayo aleatorizado doble ciego de intervención con dieta y colestiramina en 59 pacientes frente a 57 pacientes con placebo, con HPL tipo II. Fue el primer estudio que dio evidencias de que podía haber progresión y regresión de diferentes lesiones en el mismo paciente. En todos los casos, la reducción de LBD y el ascenso de lipoproteína de alta densidad (LAD), se correlacionó inversamente con el riesgo de progresión.¹⁰ Ornish et al., en 1990, en un ensayo con modificación de los estilos y hábitos de vida -entiéndase dieta, dejar de fumar, atención del estrés y ejercicio moderado- en 28 pacientes, al año encontró disminución del diámetro de la estenosis y aumento del flujo coronario en el grupo tratado y lo contrario con el grupo placebo.³²

Blankenhorn et al. publicaron estudios pilotos orientados a proyectar tamaños de muestras en 1981. En los cortes de un ensayo aleatorizado en 1987 y 1990, con 162 hombres no fumadores, con HPL moderada y EAC que requirió desvío con injerto, dieta, colestipol y niacina en las dosis requeridas, en 2 y 4 años: redujeron el CT en el 26 % y el 27 % y la LBD en el 43 % y el 57 %, así como incrementaron significativamente en el 16 % y el 18 % la regresión en el grupo con drogas, respecto al 3,6 % y 6 % en el grupo placebo, y redujeron significativamente la progresión y la iniciación de lesiones en las arterias nativas e injertos de los desvíos, así probaron concluyentemente que la regresión de la aterosclerosis coronaria podía ser obtenida con drogas.^12,13 Se estima que fue con los resultados de 1987, la primera vez que se pudo evidenciar la regresión de la aterosclerosis humana de una manera convincente.⁸ En 1993 reportó resultados del ensayo de regresión monitoreada de la aterosclerosis,¹⁶ donde midió con ultrasonido-modo-B la aterosclerosis carotídea y periférica en etapas muy tempranas de la enfermedad⁸ y desarrolló la detección y análisis automatizado de imágenes de ultrasonido, para medir en la pared carotídea el grosor de la íntima-media.(GIM) Mostró que este parámetro en carótida puede ser reducido con hipolipemiantes y que se correlaciona bien con los parámetros angiográficos carotídeos y coronarios.^8,16

Brown et al., en 1990, realizaron un ensayo angiográfico doble ciego con 146 hombres ? 62 años, con historia familiar de trastornos cardiovasculares prematuros y apolipoproteína B > 125 mg/dL/ e historia personal documentada de EAC, que se asignaron aleatoriamente a 1 de 3 tratamientos: lovastatina-colestipol (L-C), niacina-colestipol (N-C) o tratamiento usual con placebo (o dosis baja de colestipol si la LBD estaba alta), los caules se siguieron por 2 1/2 años. Encontraron pequeños cambios en el grupo placebo en la LBD y LAD, diferente significativamente con las grandes mejorías de los grupos L-C y N-C, con diferencias significativas en las medias de los cambios de porcentajes (%) de estenosis medidos por otro sistemal, de 2,1 + 3,9 en el placebo frente a -0,7 + 5,3 en el L-C, y -0,9 + ? 3,0 en el N-C, y diferencias significativas en los porcentajes de progresión sola y regresión sola en el grupo placebo, frente a superiores de la L-C y la N-C, con el criterio de regresión o progresión ante un cambio de + 10 % o mayor, del diámetro de la estenosis. La reducción de la apolipoproteína B, LBD y tensión sistólica, y la elevación de la LAD en 120 pacientes que terminaron el estudio, correlacionaron univariable y ligeramente con la regresión de las lesiones coronarias y también multivariablemente, lo que fue otra prueba de la regresión de la EAC con los hipolipemiantes.¹⁴ Kane et al. en 1990, en un ensayo angiográfico de intervención con diferentes regímenes de drogas combinadas en 72 pacientes con HPL familiar heterozigótica, no obtuvo diferencias significativas de progresión ni de regresión en el grupo con drogas con respecto al placebo, pero observó un cambio medio del área de estenosis de -1,53 % en el grupo tratado, significativamente mayor que +0,80 del control. La correlación de la regresión de las lesiones (porcentaje de cambio de estenosis) fue pequeña, pero significativa con la LBD, y más pequeña y no significativa con la LAD (ambas postratamiento) e independiente del grupo de tratamiento.³³ Buchwald et al; 1990, en su programa de control de HPL con cirugía de desvío parcial del íleo en pacientes con un primer IM, redujeron los trastornos coronarios e influyeron favorablemente la evolución de la aterosclerosis coronaria con su regresión durante un seguimiento superior a 10 años.³⁴

Watts et al; en 1992, en un ensayo aleatorizado de regresión de la aterosclerosis, mostraron con análisis cuantitativo de angiogramas de 90 pacientes con angina o IM previo en 3 grupos, los efectos de la regresión de la aterosclerosis coronaria por la reducción del colesterol por dieta hipograsa con mucha fibra y por dieta hipograsa más colestiramina frente al tratamiento usual con placebo, seguidos durante 39 meses. Obtuvieron mayor progresión en el grupo placebo, mayores y significativos incrementos del diámetro del lumen en los grupos experimentales, los que correlacionaron independiente y significativamente con la concentración del LAD y el índice de LBD: LAD durante el ensayo, y reducción de la frecuencia de afecciones cardiovasculares.³⁵ Haskell et al., en 1994, reportaron un ensayo de reducción de los riesgos de EAC con dieta hipograsa, ejercicio, pérdida de peso, cese de fumar y drogas hipolipemiantes (colestipol, niacina, gemfibrozil o lovastatina en los últimos 2 años) o tratamiento usual en 300 hombres y mujeres durante 4 años. Concluyeron que ese régimen alteró favorablemente la tasa de estrechamiento luminal de las arterias coronarias y decrecieron las hospitalizaciones por problemas cardíacos.³⁶ Waters et al., 1994, reportaron sobre un ensayo en aterosclerosis coronaria, que la lovastatina en 2 años de tratamiento redujo los niveles de CT y LBD, enlenteció la progresión de lesiones de acuerdo con el diámetro mínimo luminal e inhibió el desarrollo de nuevas lesiones coronarias.³⁷ Jukema et al., en 1995, reportaron en su ensayo, regresión del desarrollo de la aterosclerosis coronaria, en hombres sintomáticos con CT normal a moderadamente elevado, menor progresión y disminución de las afecciones cardiovasculares, en el grupo con pravastatina en relación con el grupo placebo.³⁸

PRINCIPALES ENSAYOS DE REGRESION DE LA ATEROSCLEROSIS CON ESCINTIGRAFIA Y ULTRASONIDO

Ornish et al., en 1977 y 1980, midieron por primera vez, exclusivamente con parámetros de respuesta no invasivos (mejoría en factores de riesgo, status funcional, perfusión miocárdica con gammagrafía planar, y función del ventrículo izquierdo), los efectos a corto plazo de los cambios en el estilo de vida (dietas vegetarianas y tratamiento del estrés), en la EAC, así se inició la era de la evaluación funcional de la regresión de la aterosclerosis.^32,39 Schuler et al., 1992, hicieron los primeros ensayos randomizados angiográficos estructurales, los correlacionaron con técnicas funcionales: tomografía computadorizada de emisión de fotón único (SPECT) con ²⁰¹talio, y además ergometría, para probar los efectos del ejercicio físico y la dieta hipograsa, en pacientes con angina de pecho estable. El primero fue con 18 tratados experimentalmente y 12 tratados usualmente. En el experimental, obtuvieron regresión significativa en 7 de 18 pacientes, y no cambio en 11. En el control, hubo regresión en sólo 1 paciente y no cambio o progresión en 11. Hubo significativa reducción de la isquemia inducida por estrés, no limitada a los pacientes con regresión anatómica de la EAC, y que la mejoría de la perfusión miocárdica se puede observar independientemente de que pueda objetivarse la regresión anatómica de las lesiones estenóticas.⁴⁰ En el otro ensayo, un grupo de 56 enfermos fue sometido a la misma intervención y tuvo al año: reducciones de los diámetros mínimos y relativos de las lesiones medidas por sustracción digital (progresión 23 %, no cambio 45 % y regresión 32 %), la isquemia miocárdica inducida por estrés decreció concurrentemente, lo cual indicó mejoría de la perfusión miocárdica, la capacidad física mejoró 23 %, el consumo de O₂ y el doble producto 10 %, bajó el peso corporal 5 %, el CT 10 %, los triglicéridos 24 % y subió 3 % la LAD, todo con significación estadística. En el grupo de 57 controles con tratamiento habitual, las variables metabólicas y hemodinámicas permanecieron sin cambio; la progresión fue del 43 %, el no cambio del 35 % y la regresión del 17 %.¹⁵

Gould en 1988, utilizó la tomografía de emisión de positrones (PET) en la medición de los trastornos metabólicos y de perfusión en la isquemia coronaria y la correlacionó con la coronariografía.⁴¹ Además publicó, en 1994, los resultados de un ensayo piloto no controlado de 12 pacientes seguidos 90 días con PET en reposo y tratamiento hipolipemiante, encontró mejoría de la perfusión miocárdica antes de evidenciarse regresión anatómica de la estenosis.⁴² Cheitlin, Garson Jr. et al., en 1995, plantean que en un estudio de Bonow, Berman, Gibbons et al. de 1991, el PET no resultó superior al SPECT en exactitud diagnóstica para detectar y estimar la severidad de la EAC, y que sólo estudios con mayor número de pacientes pudieran aclarar la superioridad de uno sobre el otro para estos fines.⁴³ Asímismo en 1995, Gould, Ornish, Scherwitz et al. publicaron un ensayo randomizado con 20 pacientes de EAC con modificación de exposición a varios factores de riesgo (dieta vegetariana hipograsa, ejercicio ligero a moderado, atención del estrés y apoyo de grupo) y 15 controles con terapia básicamente antianginosa durante 5 años. La magnitud de los cambios en tamaño y severidad de las anormalidades de perfusión por PET fue comparablemente mayor que la de los cambios en el porcentaje del diámetro de la estenosis, del área absoluta estenótica y de la reserva de flujo estenótica, documentada por arteriografía coronaria. Se concluyó que la modesta regresión de las estenosis coronarias después de modificar la exposición, estuvo asociada con la disminución del tamaño y severidad de las anormalidades de la perfusión, y que la progresión o regresión de la EAC debe ser seguida con angiografía, y además, con mediciones funcionales.⁴⁴

Eichstad et al., en 1995, obtuvieron una mejoría de la perfusión miocárdica con fluvastatina en EAC en 22 pacientes con HPL tratados por 1 año con 40 u 80 mg diarios hasta obtener el 30 % de reducción de LBD. Los resultados preliminares con SPECT de ²⁰¹talio cuantitativo en 17 hombres con 60 años como edad promedio fueron: En los segmentos isquémicos, la perfusión aumentó 30 % los conteos por matriz, significativamente, y en los segmentos normales aumentó 5 % y el cambio de la tasa de perfusión entre los segmentos isquémicos y normales fue significativo, por lo cual concluyeron que la reducción de LBD con la terapia mejoró la perfusión miocárdica, especialmente en las áreas de isquemia, y sugirieron que la mejoría pudo ser debida a la restauración funcional del endotelio coronario, más que a la regresión anatómica que se puede observar a mayor plazo.⁴⁵

Algo similar encontró el grupo de trabajo de regresión de la aterosclerosis con policosanol del Centro de Investigaciones Clínicas en 1995, en un ensayo aleatorizado con 45 pacientes con IM previo no reciente y/o áreas de isquemia documentada con SPECT de ²⁰¹talio, después de asignarlos a 3 grupos de tratamiento: con 10 mg de policosanol y 125 mg de aspirina, y con placebo y aspirina, seguidos con SPECT, ergometría máxima en plataforma rodante y ecocardiografía bidimensional por 20 meses. En 41 pacientes que terminaron el seguimiento, 37 de éllos con IM previo y 38 con HPL, la proporción de no progresión funcional de los segmentos isquémicos en los grupos con policosanol (0,75) y policosanol-aspirina (0,73) fueron sustancialmente superiores al de placebo-aspirina (0,36), muy cercanos a la significación estadística. El cambio medio de la diferencia de los segmentos isquémicos por paciente mejoró significativamente en los grupos de policosanol y policosanol-aspirina, mientras empeoró en el placebo-aspirina (-0,08 + 1,3, -0,60 + 2,8 vs. 0,71 + 2,6). En los grupos con policosanol se evidenciaron mejorías significativas en el consumo máximo de O₂ y la fracción de eyección. La mejoría de los lípidos estuvo asociada con el decrecimiento de los segmentos isquémicos, lo cual sugiere un mecanismo de acción de su efecto benéfico.⁴⁶

En cuanto a la enfermedad carotídea, Hennirici et al., en 1991, estudiaron 17 placas por 18 meses en 7 pacientes con HPL heterozigótica durante la eliminación o precipitación de la LBD del plasma inducida con heparina, y observaron la reducción o regresión de la placa de ateroma con el ultrasonido tridimensional, junto a marcada reducción del CT, LBD y fibrinógeno sérico.⁴⁷ Crouse III y Byington et al. en 1995, reportaron un estudio de pravastatina, lípidos, aterosclerosis en las carótidas, en 151 pacientes coronarios randomizados a placebo o pravastatina, seguidos 3 años, que las concentraciones de CT y LBD fueron menores en el tratamiento activo que en el placebo y la concentración de LAD subfracción 2, fue superior. El hipolipemiante redujo en un 12 % la progresión de la media-máxima del GIM de 0,068 a 0,059 mm/año, y en un 35 %, significativamente, la progresión del GIM de la carótida común, pero no en la bifurcación ni en la carótida interna y también se asoció significativamente con la reducción de eventos coronarios fatales y no fatales, incluyendo IM.⁴⁸ Furberg et al. en 1994, encontraron en un estudio de progresión en enfermos asintomáticos con aterosclerosis carotídea, que en hombres y mujeres con LBD elevada moderadamente, la lovastatina revierte la progresión del GIM en las carótidas y parece reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares mayores y de mortalidad.⁴⁹ Salonen et al., en 1995, en el primer ensayo de prevención primaria de la aterosclerosis carotídea y femoral, mostraron que la pravastatina enlentecía la progresión de la aterosclerosis carotídea. Los beneficios eran más pronunciados en la carótida común que en el bulbo carotídeo, y en la aterosclerosis femoral no observaron mejorías. El efecto del tratamiento fue mayor en los fumadores y en aquéllos con bajos niveles de alfa-tocoferol en el plasma, por lo que parte del mismo pudo ser debido a mejoría del estrés oxidativo.⁵⁰

El grupo de trabajo de regresión de la aterosclerosis con policosanol del Centro de Investigaciones Clínicas, publicó en 1995 un ensayo aleatorizado a doble ciegas de 22 pacientes con ligera aterosclerosis carótido-vertebral, incluyendo 12 pacientes con HPL tipo II, que hicieron tratamiento con dieta hipograsa y 10 mg de policosanol diario o placebo por 1 año y usó la flujometría con Doppler. En el grupo con policosanol, la progresión y estabilización funcional estuvo ausente, la respuesta mixta (progresión y regresión) fue menor, y la regresión funcional fue 6 veces más frecuente (6 de 11 pacientes), muy cercana a la significación estadística en relación con el placebo. La razón de progresión: regresión en el grupo con policosanol, tuvo una media (0,5) 2 veces menor que en el grupo control, (1,2) y el decrecimiento de esa razón estuvo asociado independientemente con un moderado porcentaje de reducción del índice LBD: LAD, que sugiere el beneficio del policosanol en la enfermedad cerebrovascular - extracraneal.⁵¹

Gould, desde 1994, plantea que el conocimiento actual y la experiencia práctica demuestran que el tratamiento integral no invasivo de la EAC basado en el PET y el tratamiento para revertir la aterosclerosis es una alternativa efectiva a los enfoques invasivos para diagnosticar y tratar la EAC, con una reducción del costo entre el 20 y el 50 % comparado con la práctica cardiológica habitual con énfasis en la arteriografía, dilatación con balón y cirugía de desviación.⁵²

PRINCIPALES ENSAYOS DE REGRESION DE LA ATEROSCLEROSIS CON MORBILIDAD-MORTALIDAD

Existen resultados publicados de ensayos de prevención primaria y secundaria que modifican la exposición a factores causales de la aterosclerosis para reducir la incidencia y la mortalidad por complicaciones cardiovasculares. En prevención primaria, las clínicas de investigación de lípidos estudiaron aleatoriamente a doble ciegas 3 806 hombres de edad media con riesgo de tener EAC, con dieta y colestiramina o dieta y placebo por 7,4 años. El grupo tratado redujo el CT y la LBD en 11,8 % y 18,9 % respectivamente, comparado con el placebo que disminuyó 5,0 y 8,6 % mientras que las reducciones del experimental en relación con el control en IM no fatales fueron de 19 y 24 % en muertes cardiovasculares, con significación estadística marginal.¹¹ En el estudio de corazón de Manninen et al., en 1988, se reportó que en 4 081 hombres entre 40 y 55 años, asignados aleatoriamente a gemfibrozil o placebo, el primero redujo en el 10 % el CT y en el 11 % la LBD, e incrementó la LAD en 11 %, asociados estos cambios a la reducción del 34 % en el parámetro final combinado: muerte por EAC + + IM no fatal + IM fatal, en un seguimiento de 5 años. El incremento del LAD resultó el mejor predictor de la reducción de afecciones cardiovasculares.⁵³ En prevención secundaria, el ensayo randomizado de reducción de lípidos en 4 444 pacientes de EAC con simvastatina, publicado en 1994, mostró que la reducción de CT disminuyó la mortalidad total en 30 % y las complicaciones coronarias en 42 % en 5,4 años.¹⁷ Shepherd et al. concordaron con estos resultados en un ensayo de prevención primaria de la EAC en 6 595 hombres con HPL en 4,9 años con pravastatina, cuyo beneficio respecto a afecciones coronarias fatales y la ausencia de incremento en las muertes por otras causas llevaron a reducir en el 22 % el riesgo relativo de muerte por cualquier causa.⁵⁴

Entre las últimas revisiones sistemáticas sobre la regresión de la aterosclerosis por efecto de drogas hipolipemiantes,^55-57 la mayor y última, de Holme en 1995, hace un análisis de metarregresión de 45 ensayos, entre la reducción neta de CT de los grupos de cada ensayo y el riesgo de mortalidad total o de incidencia de EAC y encontró una relación dosis-respuesta, que se fortalece con los ensayos de las estatinas, y que una reducción apreciable del riesgo de mortalidad total se puede esperar de la reducción masiva de CT, al menos en poblaciones de moderado y alto riesgo.⁵⁸

En conclusión, la regresión de la aterosclerosis humana con el uso prolongado de drogas hipolipemiantes y otras medidas de control de los factores causales, en la prevención primaria y la secundaria de esta enfermedad, es una realidad probada por numerosos resultados convincentes: 1. reducción de la incidencia y mortalidad por complicaciones cardiovasculares hace 17 años, y cerebrovasculares hace 3 años; 2. reversión estructural de la placa ateromatosa por visualización angiográfica del incremento del lumen vascular coronario hace 9 años; 3. remisión funcional por el aumento de la perfusión miocárdica por gammagrafía, y el aumento del flujo y la disminución del grosor de la placa ateromatosa carotídea por ultrasonido Doppler, hace 4 años y 4. reducción significativa de la incidencia y mortalidad por complicaciones coronarias e incluso de la mortalidad general hace 1-2 años. No están dadas aún todas las explicaciones de los mecanismos de acción de las drogas y medidas hipolipemiantes sobre la patogenia y fisiopatología de la enfermedad, en la que existe compleja influencia no sólo de los lípidos, sino también de infinidad de factores causales conocidos y desconocidos. La regresión de la aterosclerosis con hipolipemiantes, parecer ser un proceso de la vida que hay que enfrentar en un contexto más multifactorial con más tareas desde la fase preconcepcional, con un enfoque de prevención primaria además que secundaria, que influya la niñez y la juventud para impedir la formación de las primeras lesiones desde edades tempranas de la vida, su progresión e incluso, lograr su regresión total. Es un tema que continúa abierto al descubrimiento de nuevas drogas y sus combinaciones, sus acciones simultáneas sobre otros factores causales, la invención o innovación de nuevas técnicas de imágenes, la racionalización e integración del uso de las existentes, y las nuevas aproximaciones a la medición clínico-epidemiológica de la enfermedad, que reflejen en toda su magnitud los cambios dinámicos de las placas de ateroma y sus consecuencias para la vida del hombre.

SUMMARY

A brief report of more than 20 results from the main clinical trials performed from 1967 to 1995 is presented in this review. The above-mentioned clinical trials have resulted in the acquisition of the current knowledge about the scientific event related to the regression of atherosclerosis in the coronary vascular, femoral beds, and more recently in the carotid bed. The regression of this disease, measured by invasive, non-invasive, and clinical and epidemiological methods, is achieved with the use of antilipidemic drugs and measurements, as well as the action over other causal factors associated with the life-style. Also included in this report are the main ideas and databases available about this important achievement for human health worldwide, and the experience gained by the Center for Clinical Research during several years in the performance of pilot trials of clinical and functional regression of atherosclerosis which accounts for high mortality and morbidity rates within the population affecting the quality of life.

Key words: ATHEROSCLEROSIS; CLINICAL TRIALS; ANTILIPIDEMIC AGENTS/therapeutic use; HEART/radionuclide imaging; ULTRASONICS.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Recibido: 9 de febrero de 1996. Aprobado: 18 de marzo de 1996.
Dr. Juan F. Batista Cuéllar. Centro de Investigaciones Clínicas. 34 #450 e/ 45 y 47, Reparto Kohly, Playa, 4501 Ciudad de La Habana, Cuba.