De la Prensa Médica Extranjera

Trombosis venosa profunda

Eran E. Weinmann y Edwin W. Salzman

Los créditos para los estudios fundamentales que llevan a nuestro conocimiento actual sobre trombosis venosa profunda se deben dar a Bauer, quien empleó la flebografía para diagnosticar las trombosis venosas profundas asociadas a fracturas de tibia¹ y a Sevitt y Gallager por sus estudios de la prevalencia de trombolismo venoso en autopsias de pacientes fallecidos por otras causas.^2,3 El desarrollo de métodos objetivos para diagnosticar la trombosis venosa profunda ha facilitado la investigación de su evolución y ha proporcionado una base lógica para su prevención y tratamiento.

DIAGNOSTICO

La mayoría de los trombos venosos no tienen manifestaciones cuando se detectan por primera vez mediante métodos objetivos,^2,4 probablemente porque no obstruyen totalmente la vena^1,5 y debido a la existencia de circulación colateral.⁶ Incluso dentro de la pequeña fracción de pacientes con trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores que tienen síntomas, menos de un tercio se presenta con el clásico síndrome de malestar en la pierna, edema, distensión venosa, y dolor a la dorsiflexión forzada del pie (signo de Homan).^7,8 Cuando inicialmente se atribuyen los síntomas clínicos a la trombosis venosa profunda, la valoración mediante métodos objetivos muestra que ésta es correcta en menos de la mitad de las veces.^9,10

El diagnóstico diferencial de la trombosis venosa profunda incluye afecciones en la rodilla o la pantorrilla que dan lugar a una pierna con dolor e inflamación. Entre 87 pacientes consecutivos con trombosis venosa profunda sospechada clínicamente, pero con un flebograma normal, 37 tenían una causa musculoesquelética; 12, flujo venoso o linfático deteriorado y 4, quistes poplíteos inflamatorios (quistes de Baker).¹¹ Por lo tanto, el diagnóstico que se sospecha clínicamente debe ser confirmado por una prueba diagnóstica sensible y específica (tabla 1).

Tabla 1. Pruebas usadas en el diagnóstico de la trombosis venosa profunda

Prueba	Trombosis venosa profunda Sensibilidad Especificidad		Trombosis venosa profunda Sensibilidad Especificidad		Area anatómica	Comentario
Flebografía	Estándar para la comparación		Estándar para la comparación		Pelvis, rodilla área poplítea, pantorrilla	Invasiva: Arroja resultados equívocos en casos de trombosis venosa profunda recurrente; no se repite fácilmente
Fletismografía con impedancia	92	95	22	98	Muslo, área poplítea	Para el diagnóstico provisional de la trombosis venosa profunda proximal primaria o recurrente. Insensible para los trombos de la pantorrilla y para los trombos proximales no-oclusivos
Ultrasonido con modo-B o duplex	97	97	59	98	Muslo, área poplítea	Prueba confirmatoria más sensible para la trombosis venosa profunda sintomática
Velocidad del flujo de Doppler	88	88	-	-	Muslo, área poplítea	Se puede usar en las extremidades en tracción o con yeso. La interpretación es subjetiva, requiere habilidad
Prueba	Trombosis venosa profunda X 2 Sensibilidad Especificidad		Trombosis venosa profunda X 3 Sensibilidad Especificidad		Area anatómica	Comentario
Venografía por resonancia magnética	96	100	-	-	Vena cava inferior, pelvis, muslo	Puede diferenciar la oclusión aguda de la crónica. Puede identificar las anomalías asociadas. No es invasiva, es costosa; disponibilidad limitada

* Se tomaron los datos de los resultados acumulativos resumidos por Lensing et al.⁶ No se incluyeron datos de la gammagrafía con fibrinógeno marcado con I¹²⁵, porque ya no se dispone de esa prueba.

Hace tiempo se usó ampliamente la gamma con fibrinógeno marcado con I¹²⁵ para la confirmación objetiva del diagnóstico de trombosis venosa profunda. Sin embargo, la prueba tenía faltas graves,¹⁴ incluyendo poca sensibilidad para los trombos venosos por encima de la parte media del muslo. Este punto es discutible, pues el fibrinógeno marcado con I¹²⁵ fue retirado del mercado por temor a la transmisión de agentes infecciosos mediante la transfusión de productos derivados de la sangre. El fibrinógeno recombinante podría ser una alternativa atractiva si estuviera disponible.

La prueba diagnóstica estándar para la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores es la flebografía ascendente realizada de acuerdo con el método de Rabinov y Paulin.¹⁵ La flebografìa puede detectar los trombos distales (en las venas de la pierna, un lugar común de incepción de la trombosis venosa profunda) y los trombos proximales (en las venas poplítea, femoral e ilíaca), que son la fuente de la mayoría de los grandes émbolos pulmonares.³ La flebografía tiene efectos secundarios molestos incluyendo la trombosis inducida por el medio de contraste en las venas periféricas en el 2 ó 3 % de los pacientes, una complicación desagradable en los pacientes que de otra forma no necesitarían tratamiento para la trombosis venosa.^11,16

Los estudios recientes no han confirmado la superioridad de los agentes iso-osmolares no iónicos modernos de contraste para la flebografía sobre los agentes iónicos de contraste con respecto a los efectos secundarios.^17,18 La flebografía es costosa, especialmente en términos de tiempo para los técnicos y los radiólogos, y no se puede repetir poco tiempo después; es una mala opción para monitorear a los pacientes con exámenes seriados. Se considera de costo efectivo cuando el diagnóstico de la trombosis venosa profunda requiere la confirmación en los pacientes sintomáticos, cuando se sospecha la trombosis venosa profunda recurrente o cuando es necesario valorar a los pacientes con operaciones previas de la cadera para diagnosticar este tipo de trombosis, pero los métodos menos invasivos carecen de sensibilidad.²⁰ En tales casos, el costo de la flebografía es sustancialmente menor que el costo de la hospitalización y el tratamiento de una enfermedad incorrectamente diagnosticada.

Otros métodos objetivos de diagnóstico incluyen la pletismografía de impedancia²¹ y varias formas de ultrasonido en modo B de tiempo real,²² la mayoría de los cuales son más sensibles para detectar la trombosis proximal que la distal. Con la pletismografía, se mide la resistencia eléctrica entre 2 electrodos sujetos alrededor de la pantorrilla. La obstrucción venosa proximal a los electrodos disminuye la resistencia a medida que la pierna se llena de sangre, un conductor eléctrico, y demora el aumento característico en la resistencia de la pierna cuando se desinfla el torniquete del muslo.^21,23

En los pacientes con trombosis venosa profunda sospechada, se reportó combinación de los resultados normales en la pletismografía de impedancia y la gammagrafía con el fibrinógeno⁹ o simplemente los exámenes pletismográficos de impedancia normales, re-petidos,^24-26 eran tan sensibles y específicos que se puede considerar de manera segura que los pacientes con estos hallazgos no tienen trombosis venosa profunda y por lo tanto, no hay necesidad de tratamiento anticoagulante; por lo que la flebografía confirmatoria no es necesaria. Sin embargo, recientemente se observó que la sensibilidad de la pletismografía con resistencia para detectar los trombos proximales en los pacientes sintomáticos era inferior a la previamente reportada.¹² Cuando se usa como una prueba de valoración en los pacientes asintomáticos con alto riesgo de trombosis venosa profunda, la pletismografía con resistencia carece de sensibilidad porque se pueden pasar por alto los trombos que no son totalmente oclusivos.²⁰ Por lo tanto, el método carece de especificidad también, pues cualquier proceso que causa la obstrucción venosa en la pelvis (por ejemplo, nódulos linfáticos agrandados o el embarazo) puede ser interpretado como trombo venoso. La pletismografía parece ser más conveniente para identificar trombos proximales en los pacientes sintomáticos cuyo estado se puede monitorear con exámenes repetidos.

La introducción de la ultrasonografía modo B de tiempo real ofrece una alternativa prometedora en relación con la pletismografía, con una sensibilidad para los trombos proximales que se acerca al 100 % en los pacientes con trombosis venosa profunda sintomática.^22,27 Se dispone de una útil revisión de la ultrasonografía vascular.²⁸ La visualización de un trombo venoso es casi siempre posible, pero no es esencial para el diagnóstico.²⁹ El hallazgo más sensible es la insuficiencia venosa para colapsarse bajo presión externa suave, la llamada compresión ultrasonográfica.^29,30 En los pacientes externos sintomáticos con trombosis venosa sospechada, la ultrasonografía seriada con compresión proporcionó un valor pronosticador positivo del 94 %, superior al valor pronosticador positivo del 83 % en la pletismografía seriada con resistencia.¹³

En el ultrasonido duplex, el modo B de tiempo real es suplementado por la imagen ultrasonográfica Doppler con detección del flujo, lo cual permite detectar el flujo sanguíneo en cualquier vaso. En los pacientes sintomáticos con trombosis venosa profunda proximal, su sensibilidad total en un meta-análisis de 4 estudios bien diseñados fue del 93 %, con una especificidad del 98 %.³¹ La sensibilidad del ultrasonido duplex para detectar los trombos distales es mucho menos satisfactoria por la deficiente visualización de las venas de la pantorrilla. Se exige mayor exactitud para la ultrasonografía Doppler a color, pero esto solo se puede lograr en los estudios no comprometidos técnicamente.³² La evaluación inicial de los pacientes sintomáticos con la ultrasonografía duplex solamente (es decir, sin flebografía suplementaria) es suficiente para confirmar o desaprobar los casos sospechosos de trombosis venosa profunda, siempre que el examen negativo sea seguido por la prueba repetida no invasiva para detectar la extensión proximal.^31,33

Al igual que la pletismografía con resistencia, la ultrasonografía modo B de tiempo real es menos satisfactoria para valorar a los pacientes asintomáticos con alto riesgo de trombosis venosa profunda. Los resultados existentes de 6 estudios de este tipo mostraron una sensibilidad total para la detección de la trombosis venosa profunda proximal de solo el 59 %, aunque la especificidad era del 98 %.⁶ De manera similar, en un estudio prospectivo de tratamiento profiláctico antitrombótico en pacientes ortopédicos, la ultrasonografía Doppler fue un detector deficiente (sensiblidad del 38 %) de la trombosis venosa profunda asintomática de las venas proximales de la pierna.³⁴ El tamaño pequeño y la naturaleza no oclusiva de los coágulos en tales pacientes podría dar razón de los resultados desalentadores. Aparentemente no se ha dicho la última palabra en relación con el diagnóstico ultrasonográfico de la trombosis venosa profunda.

La tomografía computadorizada puede detectar las venas trombosadas en el abdomen y la pelvis³⁵ y se considera superior a la flebografía convencional³⁶ para visualizar las grandes venas, identifica los trombos intraluminales, distingue los trombos nuevos de los viejos y delinea las anomalías adyacentes (por ejemplo, la compresión extrínseca de la vena).³⁷

Dos estudios prospectivos recientes^38,39 de la venografía con resonancia magnética reportaron el 100 % de sensibilidad y alrededor del 96 % de especificidad para el diagnóstico de la trombosis venosa profunda. En un estudio,³⁹ la sensibilidad de esta trombosis en la pantorrilla o pierna fue del 87 %, y la especificidad del 97 %. Dado su alto costo y disponibilidad limitada,⁴⁰ la venografía con la resonancia magnética no es conveniente para el diagnóstico de rutina, pero puede ser de mucha ayuda en casos excepcionales, tales como aquéllos en que se puede demostrar el detalle anatómico con este método y se puede proporcionar una información decisiva relevante para seleccionar el tratamiento.

Están en desarrollo otros medios de diagnóstico. La venografía con radionúclidos⁴¹ puede detectar un trombo marcándolo con varias proteínas,⁴² plaquetas⁴³ o hematíes.⁴⁴ Los anticuerpos monoclonales específicos para la función de la fibrina con unión cruzada tanto como vehículos para los activadores plasminógenos⁴⁵ y, si se marcan con radioisótopos, pueden detectar externamente. Las concentraciones de dímero plasmático, un producto de la digestión de la plasmina de la fibrina madura de unión cruzada, están elevadas en los pacientes con trombosis venosa profunda⁴⁶ o émbolos pulmonares.⁴⁷ La sensibilidad del dímero D medida por inmunoabsorción enzimática es del 97 %. No es probable que la trombosis venosa esté presente si las concentraciones de dímero D no están,⁴⁸ pero el resultado positivo exige la confirmación mediante pruebas más específicas mediante imágenes.⁴⁹

En pocas palabras, la prueba diagnóstica objetiva definitiva para la trombosis venosa profunda, tanto sintomática como asintomática, sigue siendo la flebografía. En los pacientes con trombosis venosa profunda sospechada, si los resultados de la ultrasonografía modo B de tiempo real es normal en exámenes repetidos, se puede retirar el tratamiento anticoagulante. Un estudio ultrasonográfico anormal justifica el tratamiento. La voloración de los pacientes asintomáticos no es satisfactoria con las pruebas no invasivas de que se dispone. El diagnóstico de la trombosis venosa profunda recurrente depende en gran medida de la disponibilidad de los resultados de los estudios previos no invasivos para la comparación. Desafortunadamente, los métodos no invasivos para detectar el embolismo pulmonar no son tan sensibles o específicos como las técnicas para diagnosticar la trombosis venosa profunda.^50,51

EPIDEMIOLOGIA CLINICA DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Se pueden esperar, por lo menos, 30 casos de trombosis venosa profunda identificables con la flebografía¹⁰ en 100 pacientes con intervenciones quirúrgicas generales de moderada envergadura si no son tratados con profilaxis antitrombótica perioperatoria.⁵² La mayoría de los trombos posoperatorios surgen en las pantorrillas,^1,10 especialmente en los senos de la planta del pie o en las grandes venas que drenan los músculos gastrocnemius, pero en por lo menos el 20 % de los pacientes con procedimientos quirúrgicos generales¹⁰ y del 40 % al 50 % de los pacientes con traumatismos del esqueleto,^3,53-55 los trombos se pueden originar en venas más proximales. Los trombos aislados en la pantorrilla son casi siempre asintomáticos.⁸ Si no son tratados, del 20 % al 30 % pueden extenderse hacia venas más grandes, más proximales,^10,56,57 un hecho que da lugar a la mayoría de los embolismos pulmonares de importancia clínica, y virtualmente todos son fatales.^3,58 Entre estos 100 pacientes, se reconocen 4 casos de embolismos pulmonares,¹⁰ 1 ó 2 de los cuales pueden ser fatales.⁵⁹ Uno ó 2 casos adicionales de embolismos pulmonares, probablemente se detectan en el primer mes después del alta hospitalaria.⁶⁰ Muchos más son los pacientes con embolismos pulmonares no reconocidos clínicamente.^61-63 La incidencia real se desconoce, pero el hecho de que Freiman et al.⁶⁴ observaron evidencia de embolismos pulmonares subclínicos en el 64 % de las autopsias consecutivas entre las personas con diferentes causas de muerte implica que este estado es común.⁶⁵ En un estudio más reciente que usó la ecocardiografía transesofágica intraoperatoria, se observaron profusiones de material ecogénico intravascular que presumiblemente reflejaba la embolización u obstrucción en 29 pacientes consecutivos de alto riesgo y a quienes se les hacía la artroplastia total de la rodilla.⁶⁶

En una revisión retrospectiva, Dalen et al. concluyeron que en 1968 el tromboembolismo pulmonar causó aproximadamente 200 000 muertes en los Estados Unidos, una cifra que sería compatible con un cálculo total de 630 000 casos de obstrucciones pulmonares sintomáticas.^67,68

En un estudio retrospectivo de una comunidad definida, Anderson et al.⁶⁹ descubrieron una incidencia anual promedio de 48 casos iniciales y 36 recurrentes de trombosis venosa profunda (el 86 % confirmado objetivamente) más 23 casos de embolismo pulmonar por 100 000 de población (54 % confirmado objetivamente). La extrapolación de sus datos arrojó un cálculo total de 170 000 episodios iniciales y 90 000 episodios recurrentes de tromboembolismo venoso en los Estados Unidos cada año. La incidencia real es probablemente superior porque no todos los casos se diagnostican, posiblemente sea de 600 000 casos por año.

Los métodos perfeccionados de diagnóstico también han hecho posible verificar la asociación de muchos factores de riesgo propuestos con el tromboembolismo venoso (tabla 2). Su reconocimiento debe ayudar a identificar los pacientes con alto riesgo que particularmente se beneficiarán con el tratamiento profiláctico antitrombótico.^{52,76,109-111}

Tabla 2. Factores de riesgo para la trombosis venosa profunda*

Factor de riesgo	Comentario	Referencia
Edad avanzada	Aumento exponencial por encima de 50 años de edad	Anderson et al.^69
Inmovilización	Riesgo elevado en las extremidades con parálisis de los pacientes con accidente vascular encefálico.	Warlow et al.^70
	Aumento bilateral en las piernas de los pacientes con paraplejia.	Bors et al.^71
Trombosis venosa profunda previa	Riesgo elevado de 2 a 3 veces si la trombosis venosa profunda se confirma mediante métodos diagnósticos objetivos	Anderson et al.^69   Nicolaides and Irving^22
Anestesia	Mayor riesgo para la anestesia general que la local	Poikolainen and Hendolin^73 McKenzie et al.^74
Cirugía	Alto riesgo en las operaciones abdominales mayores (general, vascular, urológica, ginecológica), operación ortopédica mayor, neurocirugía y operación por lesiones múltiples.	Collins et al.^59 Walsh et al.^75, Sue-Ling et al.,^76   Olin et al.,^77, Salzman et al.,^78, Haake and Berkman,^79, Weingarden^80
	Bajo riesgo en las operaciones menores, breves y no complicaciones tales como las transuretrales o transvaginales, artroscopia de la rodilla.	Walsh et al.,^75 Mebust et al.,^81   Stringer et al.^82
Embarazo	Riesgo elevado en el período posparto comparado con el riesgo normal durante el embarazo	Friend and Kakkar,^83 Drill and Calhoun,^84
Enfermedad Maligna
- Cáncer diagnosticado		Trousseau,^85 Walsh et al.,^75 Dvorak^86 Goldberg et
- Cáncer oculto (2,7 veces para los pacientes de todas las edades, 19 veces para los pacientes por debajo de50 años de edad)		al.,^87 Griffin et al.^88
- Durante la quimioterapia		Levine et al.^89
Factor de riesgo	Comentario	Referencia
Estados hipercoagulables
- Deficiencia de la antitrombina III		Thaler and Lechner,^90 Egeberg, ^91 Gitel et al.^92
- Deficiencia de la proteína C		Griffin et al.,^93 Broze and Miletich,^94
- Deficiencias de la proteína S		Broze and Miletich,^94 Comp et al.,^95 D'Angelo et al.^96
- Resistencia a la proteína C activada		Dahlbäck et al.,^97 Koster et al.,^98 Svensson and Dahlbäck,^99 Dahlbäck and Hildebrand^100
- Síndrome antifosfolípido
- Inhibidor excesivo del activador de plasminógeno		Lockshin,^101 Vianna et al.^102 Paramo et al.,^103 Tabernero et al.^104
- Policitemia vera		Berk et al.^105
Eritrocitosis  Traumatismos del tejido (activación de la coagulación y traumatismo directo a los vasos sanguíneos)		Lowe and Forbes^105 Hirsh et al.,^107 Sorensen et al.^108

* Es equívoca la evidencia de riesgo elevado para la trombosis venosa profunda asociada con la obesidad, venas varicosas, uso de contraceptivos orales o sustitución de estrógenos después de la menopausia y la trombocitosis.⁵²

TRATAMIENTO

Gracias a los métodos modernos de diagnóstico, es posible re-evaluar muchos aspectos del tratamiento de la trombosis venosa profunda que forman parte del saber clínico, a veces incluso sin haber sido sujeto a estudios controlados. En un paciente con trombosis venosa profunda proximal, los objetivos del tratamiento son la prevención del embolismo pulmonar y la restauración del carácter patente de las venas y la función valvular a fin de prevenir el síndrome posflebítico. En los pacientes con trombosis venosa profunda confinada a la pierna, el propósito del tratamiento no es diferente, pero se usa en un estadio diferente de la enfermedad. La anticoagulación debe ser el tratamiento de primera línea para los pacientes con trombosis venosa profunda distal así como para aquéllos con afectación venosa proximal. En un estudio prospectivo controlado del tratamiento con anticoagulantes para los embolismos pulmonares clínicamente diagnosticados, ningún paciente tratado murió, comparado con el 26 % de los pacientes que no recibieron anticoagulación.¹¹² A pesar de muchas dificultades en el diseño, este estudio parece ser decisivo y probablemente nunca se repetirá.

El tratamiento de la trombosis venosa profunda debe comenzar con un agente que tenga un efecto anticoagulante inmediato (por ejemplo, la heparina),¹¹³ administrada en una dosis adecuada.¹¹⁴ La deficiencia en alcanzar la intensidad prescripta de anticoagulación en las primeras 24 horas de tratamiento aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en 15 veces.¹¹⁴

El tratamiento puede ser iniciado con una infusión intravenosa continua o inyecciones subcutáneas de heparina.¹¹⁴ La vía subcutánea es más conveniente para los pacientes externos.^115,116 Siempre que se mantenga el tiempo activado de tromboplastina parcial en el rango terapéutico prescripto (de 1,5 a 2,5 veces el valor de control), las 2 vías de administración son igualmente efica-ces.^117,118 Con las infusiones intravenosas continuas o las subcutáneas de heparina, hubo sangramiento grave en menos del 6 % de los pacientes, comparados con el 14 % de los pacientes con inyecciones intravenosas intermitentes.^117,118

Recientemente se valoraron los preparados de herapina de peso molecular relativamente bajo en el tratamiento de la trombosis venosa proximal^119-121 y en el embolismo pulmonar submasivo.¹²² Esta heparina fue tan eficaz como la heparina estándar para la prevención de la extensión de un trombo existente^121,122 o del tromboembolismo recurrente^119,120 y trajo como resultado el mismo grado de sangramiento o menor.¹²⁰ Otros aspectos de la heparina de bajo peso molecular se discutirán posteriormente.

Por lo general, 5 días de tratamiento con heparina seguidos de administración oral de un antagonista de la vitamina K (por ejemplo, warfarina⁴) es eficaz contra la trombosis venosa profunda y se considera como tratamiento convencional.¹²³ Sin embargo, la extensión asintomática de la trombosis venosa profunda hacia las venas proximales o embolismos pulmonares se pueden esperar en el 8 % de los pacientes tratados así.¹¹³ Embolismos pulmonares sintomáticos pueden ocurrir en el 0,5 % de los casos.¹²⁴ No es beneficioso extender el ciclo de heparina (por ejemplo 10 días) antes de inciar el tratamiento con warfarina.^124,125 Por el contrario, cuanto más corto es el tratamiento con heparina, menos frecuente es la trombocitopenia inducida por la heparina.¹²⁶ Sin embargo, el tratamiento de la trombosis venosa profunda mediante los anticoagulantes solos (sin heparina) no es una alternativa satisfactoria. Es seguido por la extensión o recurrencia sintomática de la trombosis venosa en el 20 % de los pacientes.¹¹³

Por lo general, el tratamiento con warfarina se ajusta de acuerdo con el tiempo de protrombina, que ahora se puede expresar con referencia a un estándar internacional. La proporción internacional oficial (INR) es el resultado de un esfuerzo internacional por mejorar la uniformidad de los resultados.¹²⁷ Aunque los objetivos del sistema de INR son loables, su éxito es discutible. Un valor de la INR entre 2,0 y 3,0 se recomienda para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa,^123,128 aunque la anticoagulación sustancialmente menos intensa¹²⁹ debe ser suficiente.

Se debe continuar la anticoagulación por vía oral durante, por lo menos, 3 meses para reducir el riesgo de tromboembolismo recurrente.¹²³ Si los pacientes con trombosis venosa profunda son tratados con una dosis baja fija de heparina subcutánea, no fraccionada en lugar de warfarina,¹³⁰ o si no se les administra ningún tratamiento de anticoagulación a largo plazo, hasta un tercio pueden tener trombosis recurrentes.⁵⁶ Períodos más cortos de tratamiento son probablemente suficientes en algunos pacientes con bajo riesgo,^131,132 pero no es segura la posibilidad de identificar tales pacientes.

Se ha demostrado que continuar el tratamiento con anticoagulantes más allá de los 3 meses no vale la pena en la práctica habitual, pero tampoco parece ser dañina, pues la mayoría de las complicaciones hemorrágicas de tal tratamiento ocurren precozmente, cuando los problemas coexistentes que aumentan la probabilidad del sangramiento se hacen aparentes. Landefeld y Goldman¹³³ reportaron que el riesgo mensual de sangramiento grave disminuyó desde un 3 % inicial hasta un 0,3 % después del primer año de tratamiento con warfarina en un grupo heterogéneo de pacientes externos tratados por varios trastornos. El tratamiento prolongado con agentes anticoagulantes se garantiza probablemente cuando persisten los factores principales básicos de riesgo para el hecho trombótico, tales como la inmovilización prolongada, un estado de hipercoagulabilidad (como parte de un estado maligno), y la trombosis venosa profunda.

Por otra parte, el riesgo de sangramiento está fuertemente relacionado con la intensidad del tratamiento con anticoagulantes. En un estudio realizado al azar,¹³⁴ los pacientes con tratamiento menos intenso con warfarina (INR diana, 2,0) tenían una incidencia del 4 % de sangramiento, comparado con una incidencia del 22 % entre los pacientes tratados con una dosis superior (INR, de 2,5 a 4,5).

TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA AGUDA

En casos seleccionados de trombosis venosa profunda, es posible restaurar el carácter venoso patente mediante la trombectomía quirúrgica, con resultados espectaculares tempranos (por ejemplo, depuración completa del sistema ileofemoral en el 62 % de los pacientes y depuración parcial en el 38 %).¹³⁵ Dada la remoción incompleta del trombo y la lesión en el endotelio venoso, la vena eventualmente se vuelve a ocluir,¹³⁶ pero se tolera bien siempre que no ocurra antes de que la circulación venosa colateral se agrande lo suficientemente como para descompresionar el árbol venoso distal obstruido. Se ha recomendado que la trombectomía quirúrgica sea el tratamiento de la phlegmasia cerulea dolens,¹³⁷ un estado de oclusión venosa externa con afectación de la circulación arterial en que una pequeña mejoría en el retorno venoso puede salvar la extremidad.^138,139

La operación puede desempeñar un papel en casos ocasionales de trombosis venosa profunda que son menos masivos.¹⁴⁰ Plate et al.¹³⁹ reportaron la persistencia del carácter patente de las venas proximales en el 76 % de los pacientes y síntomas de estasis en solo el 7 %, 6 meses después de la trombosis venosa ileofemoral aguda en los pacientes tratados con la trombectomía suplementada con una fístula arteriovenosa temporal y heparina durante 6 meses. Para comparar, en los pacientes tratados no operatoriamente, el índice de patencia fue del 35 % y el 42 % tenía síntomas de estasis. Los beneficios potenciales de la trombectomía venosa necesitan de la valoración en estudios controlados.¹⁴¹ La trombectomía venosa debe ser reservada para los pacientes seleccionados en quienes la viabilidad de una extremidad es amenazada por una trombosis ileofemoral aguda.¹⁴²

TRATAMIENTO TROMBOLITICO

El tratamiento trombolítico con activadores del plasminógeno como la estreptoquinasa o el activador plasminógeno hístico recombinante (alteplase), seguido de la anticoagulación, es más eficaz que la anticoagulación sola para la restauración temprana de la patencia de una vena trombosada.^143,144 El tratamiento trombolítico debe ser continuado hasta que la vena se haga patente y se restaure la anatomía valvular normal.^145,146 Una revisión reciente de estudios clínicos seleccionados que comparaban la estreptoquinasa con la heparina para el tratamiento de la trombosis venosa profunda,¹⁴⁷ reveló la lisis completa de los trombos en el 70 % de los pacientes tratados con estreptoquinasa, con patencia venosa a largo plazo en el 49 % después de 3 a 102 meses y función valvular normal en el 41 % después de 1 a 24 meses, comparado con valores del 4 % y 15 %, respectivamente, en los pacientes tratados con heparina. Sin embargo, estudios tempranos observaron que los cambios de estasis patológico característicos del síndrome posflebítico eran tan severos después del tratamiento trombólítico como después de la anticoagulación convencional.¹⁴⁸ Además, la trombolisis no puede dar más protección contra los émbolos pulmonares que la anticoagulación.¹⁴⁹

Más del doble de riesgo de sangramiento con estreptoquinasa¹⁴³ o alte-plase,¹⁵⁰ incluyendo un incremento de 2 a 4 veces de hemorragias intracraneales, ha hecho perder parte del encanto que rodeó originalmente al tratamiento trombolítico.

Se investigan nuevos agentes trombolíticos como el complejo activador anisoilato plasminógeno-estreptoquinasa,¹⁵¹ o el activador plasminógeno de cadena única similar a la uroquinasa.¹⁵² Aún falta por ver si los mismos reducen las secuelas de la trombosis venosa profunda. Hasta ahora, existe poca evidencia de que estén asociados con menos complicaciones hemorrágicas que los agentes anteriores, tales como la estreptoquinasa.

PREVENCION DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

El objetivo del tratamiento profiláctico en los pacientes con factores de riesgo para la trombosis venosa profunda es prevenir tanto su ocurrencia como sus consecuencias, los coágulos pulmonares y el síndrome posflebítico. Los pacientes afectados casi nunca tienen síntomas, y la detección es por lo tanto demorada. De los pacientes que eventualmente pueden morir por embolismo pulmonar, dos tercios sobreviven menos de 30 minutos después del hecho, lo cual no es lo suficientemente mucho para la mayoría de las formas de tratamiento que puedan llamarse eficaces.¹⁵³ La prevención de la trombosis venosa profunda en los pacientes con riesgo es evidentemente preferible que tratar la enfermedad después que aparece,¹⁵⁴ opinión que es apoyada por el análisis de costo y efecto.^154-157 La presencia de los factores clínicos de riesgo identifica a los pacientes que más se benefician con las medidas profilácticas,¹⁵⁸ así como los pacientes que deben recibir profilaxis antitrombótica durante períodos de susceptibilidad elevada, tales como después de operaciones o del parto.

La concentración sanguínea de ciertos elementos hemostáticos (por ejemplo, plaquetas, antitrombina III, proteína C, proteína S, factor de von Willebrand, y dimero D) y otras características como la edad y el tiempo de lisis de la euglobulina se han relacionado con el desarrollo subsiguiente de la trombosis venosa profunda y han proporcionado la base para un índice de pronóstico.¹⁰⁰ Sin embargo, no ha sido más exacto confiar en las pruebas de laboratorio para seleccionar los pacientes para la profilaxis antitrombótica y realmente es más económico el uso de los factores de riesgo definidos clínicamente para este propósito.

Los factores de riesgo se pueden combinar sinergísticamente para aumentar la incidencia del tromboembolismo venoso en varias circunstancias (tabla 3). En un extremo, el riesgo de la trombosis venosa profunda durante las actividades diarias puede ser tan bajo que no es necesaria ninguna medida preventiva específica. Un paciente que tiene poco riesgo necesita solo medidas profilácticas mínimas, tales como el estado ambulatorio temprano después de la operación y el uso de medias elásticas, aumentando la propulsión de la sangre desde el tobillo hacia la rodilla.^159,160

Tabla 3. Incidencia de los eventos tromboembólicos después de las operaciones o traumatismos o en presencia de ciertos estados clínicos y la profilaxis que se recomienda según el grupo de riesgo*

	Riesgo bajo	Riesgo moderado-	Riesgo alto-
Evento o estado  Cirugía general	Edad <40 años; duración de la operación < 60 min	Edad > 4 años; duración de la operación > 60 min	Edad > 40 años; duración de la operación > 60 min y factores adicionales de riesgo: trombosis venosa profunda previa o émbolos pulmonares o tumor extensivo
Ciruga ortopédica			Artroplastia electiva de la cadera o la rodilla
Traumatismo			Lesión extensiva en el tejido blando; fracturas mayores; traumatismo múltiple
Estados clínicos	Embarazo	Infarto del miocardio; insuficiencia cardíaca congestiva; período posparto, especialmente con trombosis venosa profunda previa o émbolos pulmonares	Accidente vascular encefálico
	Riesgo bajo	Riesgo moderado-	Riesgo alto-
Incidencia de los eventos tromboembólicos sin profilaxis (%)  - Trombosis venosa profunda distal venas de la pantorrilla		10-40	40-80
- Trombosis venosa profunda pelvis, muslo y venas poplíteas		2-8	10-20
- Embolos pulmonares sintomáticos		1-8	5-10
- Embolos pulmonares fatales		0,1-0,4	1-5
Profilaxis que se recomienda	Compresión graduada con medias y ambulación temprana	Heparina (5 000 U por vía subcutánea 2 veces al día) - heparina de bajo peso molecular, compresión neumática externa, o dextrán intravenoso	Heparina (5 000 U por vía subcutánea 3 veces al día), heparina de bajo peso molecular, compresión neumática externa, dextrán intravenoso, wuarfarina (dosis ajustada), interrupción venosa caval o inserción percutánea de filtros intracavales

* Se obtuvieron los datos de Gallus et al.⁵²
- Se aumenta el riesgo con los siguientes factores: edad avanzada, obesidad, reposo prolongado en cama, venas varicosas y tratamientos con estrógenos.
- Se recomienda el tratamiento con heparina durante el embarazo, a las pacientes con trombosis venosas profunda previa o émbolos pulmonares y se debe seguir el tratamiento con warfarina, después del parto si la trombosis venosa profunda o los émbolos pulmonares aparecen durante el embarazo.

El riesgo puede ser más alto en un paciente de más de 40 años de edad que se somete a una operación de más de una hora, que tiene insuficiencia cardíaca congestiva, que ha estado tomando anticonceptivo oral o que tiene lesiones traumáticas múltiples. A menos que se utilicen medidas profilácticas, la incidencia de trombosis venosa profunda puede exceder el 60 %^2,55 después de una operación ortopédica en las extremidades inferiores, especialmente si la convalescencia en la cama es prolongada.⁵⁵ Durante una sustitución completa de la cadera, el traumatismo mecánico a las venas femoral ó ilíaca,¹⁶¹ la lesión térmica por calor para la polimerización del cemento acrílico¹⁶² y el posible efecto químico del monómero circulante absorbido contribuyen al riesgo. La implantación de una prótesis de la cadera sin adhesivo plástico se complica con trombosis venosa profunda con menos frecuencia que cuando se usa el cemento polimérico.^162,163 La presencia de la enfermedad maligna es también un factor de riesgo serio para la tormbosis venosa profunda y embolismo pulmonar.^86,87 Recientemente, se ha revisado la forma en que el cáncer aumenta el riesgo de las complicaciones trombóticas.^86,164

MEDICAMENTOS ANTITROMBOTICOS

Para prevenir la trombosis venosa profunda existe un número de agentes antitrombóticos con importantes diferencias en la eficacia y en la gravedad y frecuencia de su efecto secundario principal, el sangramiento. Por ejemplo, un paciente con una fractura pertrocantérica de la cadera (índice reportado de trombosis venosa profunda, 75 %),¹⁶⁵ el riesgo potencial de una complicación hemorrágica que plantea la warfarina es eliminado por su eficacia antitrombótica superior.¹¹¹ Un agente diferente podría preferirse en la resección transuretral de la próstata por hipertrofia benigna, en la que la incidencia de la trombosis venosa profunda es solo del 7 al 10 %^166,167 aunque el sangramiento es una preocupación mayor (incidencia, 6 %).⁸¹

Aunque algunas veces se evaden por temor a los efectos hemorrágicos secundarios, los antagonistas de la vitamina K, tales como la warfarina, son valiosos, especialmente en los pacientes con alto riesgo,¹³³ como es el caso de los que tienen enfermedades malignas. Una ventaja de la warfarina es que la dosis recomendada para prevenir la trombosis venosa profunda es adecuada para tratar un trombo establecido pero no detectado, lo cual es común en tales pacientes.^123,168

El tiempo de protrombina en una etapa puede ser desorientador para la regulación del tratamiento anticoagulante oral si se realiza con un reactivo de tromboplastina insensible. Cuando se reconoció este problema, la dosis prescripta de warfarina fue reducida y también se redujeron en consecuencia, las complicaciones de sangramiento.^168,169 La persistencia de la eficacia antitrombótica de la dosis más baja de warfarina ha sido confirmada por estudios clínicos.⁵⁴

Las pequeñas dosis subcutáneas de herapina (minidosis de herapina, admistrada en una dosis de 5 000 U, 2 ó 3 veces al día) previenen la trombosis venosa profunda en los pacientes con riesgo moderado a consecuencia de operaciones generales, fundamentalmente en el abdomen.^59,170 Varios meta-análisis realizados en la década de 1980 observaron que la minidosis de herapina es un agente profiláctico satisfactorio de propósito general, incluso en los pacientes ortopédicos, en quienes evidencias anecdóticas apoyan la opinión contra-ria.^59,160,170 Más recientemente, se ha observado que una dosis subcutánea de heparina estándar ajustada para producir un tiempo de protrombina parcial activado alto-normal¹⁷¹ y una dosis subcutánea de herapina de bajo peso molecular sobre la base del peso corporal sin control de laboratorio¹⁷² ha sido altamente eficaz en estudios comparativos de pacientes ortopédicos.

No son comunes los efectos secundarios hemorrágicos con la heparina, alrededor del 2 % como promedio y el sangramiento grave es escaso, siempre que no exista ninguna diátesis hemorrágica sistémica.⁵⁹ Tales complicaciones posoperatorias son casi siempre pronosticables preoperatoriamente a partir de un análisis cuidadoso de la historia del paciente, particularmente en relación con el uso de aspirina y otros medicamentos que afectan la hemostasis.¹⁷³

Otros efecto secundario importante de la herapina es una trombocitopenia alérgica (trombocitopenia inducida por la herapina) que algunas veces se complica por el tromboembolismo.¹²⁶ En una revisión de pacientes con trombocitopenia inducida por la herapina se observó una fuerte asociación con la trombosis venosa posoperatoria.¹⁷⁴ La trombocitopenia inducida por heparina ha sido revisada de modo crítico recientemente.¹²⁵

La combinación de herapina con un concentrado purificado de antitrombina III fue estudiada recientemente. Era más eficaz en la prevención de la trombosis venosa profunda después de las operaciones ortopédicas que la herapina sola,¹³⁶ tal vez porque la combinación podría compensar la disminución en las concentraciones plasmáticas de la antitrombina III que se observó después de la artroplastia de la cadera y otras operaciones grandes.⁹²

La herapina de grado farmacéutico es una mezcla de moléculas de polisacáridos de 5 a 30 kd que varían en potencia anticoagulante. Los experimentos en los animales sugieren que las especies de herapina por debajo de 7 kd tienen menos efectos hemorrágicos secundarios que la herapina convencional,¹⁷⁷ lo que hace crecer el interés en los preparados de herapina de bajo peso molecular que son activos contra las plaquetas.¹⁷⁸ Se considera que esta actividad está causalmente relacionada con los efectos secundarios hemorrágicos de la herapina. Varios preparados de herapina de bajo peso molecular y otros aminoglicanos de glucosa con propiedades similares a la herapina han sido superiores al placebo en la prevención de la trombosis venosa profunda después de la operación, especialmente en los pacientes ortopédicos.^179,180 También se defiende el criterio de la existencia de menos episodios de sangramiento con la herapina de bajo peso molecular que con la estándar.^181,182 El costo- efecto de la profilaxis con la herapina de bajo peso molecular fue señalado en un meta-análisis reciente de estudios al azar en la artroplastia total de la cadera.¹⁸³

Sin embargo, no todos los reportes sobre la herapina de bajo peso molecular son completamente favorables. En la operación electiva de la cadera y la rodilla, una dosis diaria de herapina de bajo peso molecular (Logiparin) fue más eficaz que la profilaxis menos intensa con warfarina con una INR de 2,0 a 3,0 (incidencia de la trombosis venosa profunda, 31 % vs 37 %; p = 0,03), pero estaba asociada con una incidencia superior de complicaciones por sangramiento grave (2,8 % vs 1,2 %, p = 0,04).¹⁸⁴ Además, se observó un índice inesperadamente alto de trombosis venosa profunda (24 %, comprobado con la flebografía) después de operación abdominal, a pesar de las dosis diarias de heparina de bajo peso molecular en niveles recomendados.¹⁸⁵ La explicación no es clara. En general, los resultados sugieren una pequeña ventaja terapéutica de la heparina de bajo peso molecular.^119,186,187 Las concentraciones plasmáticas de vida media biológica prolongada y pronosticable de herapina de bajo peso molecular permiten que se administre 1 ó 2 veces al día en una dosis fija sin la necesidad de pruebas de laboratorio,^119,179 que deben facilitar el tratamiento de los pacientes ambulatorios y en consecuencia ahorros considerables.

En ediciones anteriores de esta revista se pueden encontrar revisiones más detalladas del uso clínico y de los efectos secundarios de la herapina.^188,189

AGENTES ANTIPLAQUETARIOS

Dado que el trombo venoso usual es un coágulo rico en fibrina que se forma dentro de las "aguas muertas", las reservas recirculantes, los senos valvulares y otras áreas de estasis relativa;¹⁹⁰ no es sorprendente que la inhibición de la generación de trombina y la formación de fibrina puedan prevenir la trombosis venosa profunda. Las plaquetas también podrían estar involucradas, especialmente si existe un traumatismo directo en la vena.¹⁶¹ Se ha estudiado el empleo de la aspirina como profilaxis contra la trombosis venosa profunda, y su uso ha sido tema de discusión.^111,191 En un meta-análisis reciente de gran magnitud,¹⁹² la aspirina profiláctica redujo la trombosis de este tipo del 30 % al 40 % y la embolia pulmonar en el 60 % en los pacientes sometidos a operaciones generales, ortopédicas y procedimientos clínicos. La familiaridad del médico con el medicamento es un crédito, pero la aspirina parece proteger menos de lo que se puede lograr de manera segura con los modernos programas de anticoagulación.

Otros agentes antiplaquetarios han sido prescriptos para evitar la trombosis venosa profunda. Los dextranos, que son polisacáridos de cadena ramificada de 40 a 70 kd, aumentan el flujo en la microcirculación por varios mecanismos,^193,194 y han demostrado ser capaces de prevenir este tipo de trombosis en los estudios clínicos.¹⁹⁵ Su capacidad para proteger contra el embolismo pulmonar es casi la misma que la de la heparina en baja dosis.¹⁷⁰ Las complicaciones por sangramiento están relacionadas con la dosis y no son comunes en las dosis que habitualmente se administran para prevenir la trombosis venosa profunda.¹⁷⁰ Las reacciones alérgicas, incluyendo la anafilaxis, la necesidad de la administración intravenosa, y el alto costo han excluido el uso de los dextrans para la profilaxis contra la trombosis venosa profunda en los Estados Unidos. No tienen valor en el tratamiento de la enfermedad establecida.

Las técnicas recombinantes de DNA se han usado para reproducir el compuesto original y expresar los parientes biológicamente activos de la hirudin, un anticoagulante natural constituyente de la saliva de la sanguijuela medicinal.¹⁹⁶ Estas sustnacias son inhibidores potentes de la trombina pero a diferencia de la herapina, su acción es independiente de la antitrombina III y tienen poco efecto sobre las plaquetas, considerándose seguras por su profunda capacidad de bloquear las interacciones entre la trombina y las plaquetas. Los estudios clínicos preliminares han demostrado su seguridad y eficacia,¹⁹⁷ y merecen que se hagan más estudios.

Otros agentes antitrombóticos es-tán en etapa temprana de desarrollo, así es el caso de 7E3, un fragmento de anticuerpo monoclonal murino que compite con el fibrinógeno por su receptor plaquetario (glicoproteína IIb/IIIa),¹⁹⁸ y un factor Xa humano recombinante, que bloquea la actividad protrombinasa.

MEDIDAS FISICAS

La contribución de la estasis venosa a la patogénesis de la trombosis venosa profunda puede ser vencida por la contracción o compresión de los músculos de la pierna, que evita el estasis de sangre en las venas de las extremidades inferiores. Las medias de compresión graduadas²⁰⁰ proporcionan una adecuada profilaxis en los pacientes con bajo riesgo de trombosis venosa profunda (tabla 3), pero la compresión neumática externa intermitente de las piernas y los muslos con manguitos inflables tiene un mayor efecto, equivalente a los mejores medicamentos antitrombóticos en los pacientes con riesgo moderado (aquéllos con operaciones generales¹⁷⁰ y procedimientos urológicos¹⁰²). La compresión neumática está contraindicada en los pacientes con compromiso de la circulación arterial, pero es particularmente atractiva para la profilaxis en los pacientes con procedimientos neuroquirúrgicos, pues está exenta de efectos secundarios hemorrágicos.^201,202 La compresión neumática previene la trombosis venosa profunda después de procedimientos quirúrgicos mayores en la rodilla,²⁰³ pero no es eficaz en operaciones de la cadera²⁰⁴ y se discute su eficacia relativa respecto a la warfarina.^205,206 La aplicación inadecuada de los medios de compresión neumática, descrita en el 22 % de los pacientes en una unidad de cuidados intensivos y en el 52 % en salas abiertas podrían ser una razón frecuente de fracaso en esta forma de profilaxis contra la trombosis venosa profunda.²⁰⁷

El efecto de la compresión neumática en el flujo sanguíneo de las extremidades inferiores puede incrementarse si se insuflan secuencialmente, bolsas circunferenciales con presiones mayores en la rodilla.²⁰⁸ Sin embargo, en pacientes que han sido sometidos a procederes neurológicos, tal optimización hemodinámica no mejora la eficacia antitrombótica más que la compresión uniforme de la pantorrilla por una bolsa circunferencial única.²⁰⁹

VIGILANCIA

La práctica de pesquisaje de los pacientes, en el período posoperatorio para detectar la trombosis venosa profunda en etapa temprana reduce también la ocurrencia de embolismo pulmonar, pues da lugar al diagnóstico temprano y al tratamiento de la trombosis venosa antes de que aparezca éste. En estudios publicados en los que la administración profiláctica de un agente antitrombótico era comparado con la ausencia de tratamiento, el embolismo pulmonar era por lo general escaso en ambos grupos²¹⁰ que eran vigilados estrechamente (usualmente empleando fibrinógeno marcado con I¹²⁵). El problema con la vigilancia temprana no es la falta de eficacia sino el alto costo de los procedimientos de monitoreo. El costo marginal de los pacientes con operaciones generales se calculó de $49 000 por cada muerte a causa de embolismo pulmonar prevenible comparado con un costo de $ 870 con el uso de heparina en baja dosis.¹⁵⁴ Tales problemas hacen que la vigilancia valga la pena si se tienen en cuenta pacientes seleccionados que son malos candidatos para los medicamentos antitrombóticos.²¹¹

INTERRUPCION VENOSA

En ocasiones, se llevan a cabo procedimientos quirúrgicos para prevenir la recurrencia de la obstrucción pulmonar en los pacientes con trombosis venosa profunda, si fracasa la anticoagulación convencional o si existe una contraindicación aparente para la anticoagulación (por ejemplo, un riesgo para el sangramiento, como es el caso de traumatismo intracraneal). Se puede llevar a cabo la obstrucción o compartamentalización de la vena cava inferior con la ligadura quirúrgica directa, la plicación, o la aplicación de una pinza. La compartamentalización en canales de aproximadamente 3 mm en diámetro es preferible a la ligadura o la oclusión total pues es menos probable que aparezca después la inestabilidad circulatoria aguda y, paradójicamente, la embolia pulmonar recurrente es ligeramente menos común (frecuencia del 6 %) que después de la oclusión total (7 %). Lo último puede ser seguido de dilatación de las venas colaterales retroperitoneales, que son avenidas potenciales para grandes embolias.

La inserción percutánea de medios dentro de la cava ha suplantado el enfoque quirúrgico directo. Los índices de patencia de la cava exceden el 95 % con el filtro Greenfield, el dispositivo más popular, y la obstrucción recurre menos del 4 % de las veces.⁴³ Otras complicaciones como la mala colocación (4 %), la migración del filtro o la perforación de la pared de la cava son infrecuentes.

La reputación para el éxito del filtro en la vena cava es su uso profiláctico más frecuente en los pacientes con alto riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, aquéllos con traumatismo múltiple, lesión en la columna vertebral y fracturas en los huesos largos-,²¹⁴ particularmente, si existe una contraindicación relativa para el tratamiento antitrombótico. Son necesarios más estudios clínicos y análisis del costo-efecto para identificar a los pacientes a quienes se les recomienda la inserción profiláctica de dispositivos en la vena cava.²¹⁵

Se usa mayormente para comprobar la sospecha clínica de trombosis venosa profunda.

Se usa fundamentalmente para el pesquisaje de los pacientes con alto riesgo.

Estudios recientes han reportado una sensibilidad inferior.^12,13

La venografía con resonancia magnética sólo se ha usado en estudios clínicos pequeños.

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