Hospital Clinicoquirúrgico "Comandante Manuel Fajardo". Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

Clonidina y nifedipina oral en el tratamiento de la urgencia hipertensiva

Dra. Julia Flores González,¹ Dr. Liodelvio Martínez Fernández,² Dr. Rolando Martínez García², Dra. Irene Fiterre Lancis,² Dr. Manuel D. Pérez Caballero²

1 Hospital Clinicoquirúrgico "Comandante Manuel Fajardo".
² Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".

RESUMEN

Se diseña un estudio para evaluar la introducción de la clonidina en la terapéutica de la urgencia hipertensiva en nuestro país, con un estudio a doble ciegas en el que se usó la nifedipina como medicamento de control. Se trataron 60 pacientes aleatoriamente con una dosis horaria de 0,15 mg de clonidina o 10 mg de nifedipina por vía oral, en un ensayo prospectivo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos respecto a la edad, sexo y tensión arterial diastólica inicial. Se obtuvo una buena respuesta después de un período de observación de 3 horas en el 96,6 % del grupo tratado con clonidina y en el 90,0 % del grupo tratado con nifedipina. La ganancia tensional diastólica a los 120 minutos fue de 27,6 mmHg (nifedipina) y de 31,3 mmHg (clonidina). En ambos grupos la frecuencia del pulso disminuyó en el tiempo. No se apreció influencia estadísticamente significativa de las variables número de dosis recibidas, tipo de medicación o reducción de la tensión arterial sobre la disminución del pulso radial, aunque fue mayor (p = 0,06) con el uso de la clonidina. Los efectos sedantes del alfa agonista, aunque comunes, no fueron de importancia clínica.

Palabras clave: NIFEDIPINA/uso terapéutico; CLONIDINA/uso terapéutico; HIPERTENSION/quimioterapia; ENSAYOS CLINICOS; PRESION SANGUINEA/efectos de drogas; FRECUENCIA CARDIACA/efectos de drogas.

INTRODUCCION

Al igual que la elevación brusca y severa de la tensión arterial implica serios riesgos de daño cerebral, cardíaco y renal, la reducción abrupta y excesiva de los niveles tensionales implica similares peligros.¹ Es por ello que durante el tratamiento antihipertensivo en el curso de las crisis es de crucial importancia evaluar los efectos farmacológicos sobre el flujo sanguíneo global y regional, muy en especial al nivel encefálico y miocárdico. La nifedipina es uno de los medicamentos más ampliamente usados en la urgencia hipertensiva; sin embargo, algunos autores señalan que puede causar isquemia cerebral, bien sea por hipotensión excesiva o por un mecanismo de "robo" en el que el flujo sanguíneo es derivado de los vasos aterioscleróticos a los normales. En reportes recientes se cita la ocurrencia de accidentes coronarios (isquemia paradójica) y cuadros de hipertensión arterial de rebote o hipotensión arterial sintomática.^2-5 Se ha documentado con solidez que la clonidina oral permite un régimen terapéutico seguro y efectivo en la urgencia hi-pertensiva.^6,7 Una dosis incial de 0,1 a 0,2 mg cada hora (dosis máxima total de 0,6 mg) determina una reducción significativa de la tensión arterial en el 93 % de los casos.¹

En nuestro país no existen ensayos clínicos controlados que validen la eficacia y seguridad del medicamento, existente en la red farmacéutica hospitalaria del sistema de salud.

Se realiza un ensayo clínico con una dosis de carga intermedia entre las propuestas por otros investigadores y validar la aplicación del fármaco en los servicios de urgencia.

MATERIAL Y METODOS

Aplicamos el estudio a 60 pacientes bajo criterios diagnósticos de urgencia hipertensiva (definida por cifras de tensión arterial diastólica (TAD) superiores o iguales a 120 mmHg, oligosintomáticos y sin daño severo o progresivo de órgano diana) en las siguientes situaciones clínicas: hipertensión arterial (HTA) acelerada, HTA maligna. Todos fueron evaluados en el Centro de Recepción de Ingresos (CRI) del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" y en el Servicio de Urgencias del Hospital Clinicoquirúrgico "General Calixto García". Excluimos aquellos pacientes que hubiesen recibido tratamiento diurético por vía parenteral en las 12 horas previas al contacto con el investigador y los que sufrieran trastornos del ritmo cardíaco o se les comprobara una frecuencia del pulso menor de 60/min. Asignamos cada sujeto aleatoriamente a uno de los 2 grupos terapéuticos en un estudio a doble ciegas. Recibieron una dosis inicial de 10 mg de nifedipina (grupo N) ó 0,15 mg de clonidina (grupo C) por vía oral y dosis horarias siguientes similares durante un período de observación de 3 horas, según respuesta terapéutica. Preparamos cápsulas iguales en color, textura, tamaño y forma en el Departamento de Farmacia del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". La TA se midió en posición sentada y después de 3 minutos de bipedestación con un esfigmomanómetro aneroide. Determinamos la tensión arterial sistólica (TAS), diastólica (TAD) y media (TAM) iniciales después de 15 minutos de reposo, calculadas por el promedio de 2 mediciones consecutivas en un intervalo de 5 minutos. Después de administrar la medicación inicial, medimos la TA y el pulso radial (PR) cada 30 minutos y realizamos un examen físico completo e interrogatorio para detectar todos los síntomas o signos expresados espontáneamente por el paciente sobre posibles reacciones adversas. Consideramos como criterio de buena respuesta una reducción de la TAD de 20 mmHg con respecto a la inicial o una reducción de hasta 100 mmHg. Definimos el parámetro ganancia tensional (GT) como la reducción porcentual o en mmHg de los valores de presión sanguínea. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos respecto a las variables: edad, sexo, grupo racial y valores de TAD.

Hicimos el procesamiento estadístico mediante el software EPINFO, que define la significación estadística a través del análisis con chi-cuadrado y la prueba t de Student. Aplicamos la regresión lineal múltiple para evaluar la relación entre algunas variables.

RESULTADOS

Al final del período de observación logramos obtener una buena respuesta terapéutica en un número similar de pacientes: 29 (96,6 %) en el grupo C (clonidina) y 27 (90 %) en el grupo N (nifedipina). En este último la respuesta fue mala en 3 (10 %). Estas diferencias no fueron significativas estadísticamente. En la figura 1 comparamos el número de pacientes con buena respuesta según las dosis recibidas de cada fármaco. Nótese que en el grupo N hubo mayor porcentaje de buena respuesta después de 2 dosis (15 casos: 50 %) mientras que en el grupo C fue igual con 1 y 2 dosis (14 casos: 46,6 %).

Fig. 1

El tiempo en que se alcanza una buena respuesta se aprecia en la figura 2. El acumulado en términos porcentuales a los 30 minutos es mayor para el grupo N con 6 pacientes (20 %) al compararlo con el grupo C: 3 pacientes (10 %) sin comprobar diferencia estadística. Aproximadamente a los 50 minutos se iguala el acumulado y a los 90 el grupo C ha alcanzado una buena respuesta en el 80 % de los casos (24/30) y el grupo N solamente en el 56 % (16/30) lo cual fue significativo (p=0,02). Ya a los 120 minutos desaparece la diferencia estadística respecto a los acumulados de pacientes que han obtenido una buena respuesta en ambos grupos terapéuticos; lo cual resulta influenciado por el pequeño número de casos que no han respondido aún a los 90 minutos. No hubo diferencias de significación estadística en el tiempo promedio en que se logró una buena respuesta aunque fue ligeramente inferior en el grupo C (79,6 min.), mientras que en el N fue 83,3 minutos.

Fig. 2

Al valorar el comportamiento de la TAS, TAD y TAM se aprecia reducción de los valores iniciales de las 3 variables con ambos medicamentos y que alcanzan cifras similares a los 120 min.

En la figura 3 se relaciona el porcentaje de GT sistólica y diastólica en el tiempo, se observa que a los 30 minutos dicha GT de la TAD es significativamente mayor (p=0,04) para el grupo N con 9,8 % (12,1 mmHg) que para el C con 6,2 % (7,8 mmHg). A los 50 minutos se igualan los valores, a partir de entonces, el grupo C supera al N sin diferencias estadísticas significativas, pero en forma sostenida. También se comprueba que en el grupo C se obtuvo una mayor GT a partir de los 60 minutos y hasta los 120, proporcionalmente, tanto para TAS como para TAD, mientras que en el grupo N hubo una mayor ganancia para la TAD que para la TAS.

Fig. 3

En ambos grupos, la frecuencia del PR disminuyó en el tiempo. Al evaluar la posibilidad de que esa reducción estuviese influenciada por el número de dosis recibida, el tipo de medicamento o de la propia reducción de la TAD, se aplicó la regresión lineal múltiple, sin encontrar influencia estadísticamente significativa de ninguna de esas variables sobre la disminución del pulso, aunque fue mayor (p=0,06) con el uso de la clonidina. La valoración de las líneas de tendencia del PR en el tiempo, según dosis, con el uso de la nifedipina (figura 4) evidencia que ésta tiende a descender menos con mayor número de dosis del medicamento. En la figura 5 se observa que ocurre lo contrario con el uso de la clonidina.

Fig. 4 y 5

Las reacciones adversas que más frecuentemente se presentaron en el grupo C fueron la somnolencia (63,3 %) y la xerostomía (26,7 %), y en el grupo N, la cefalea (46,7 %). La relación entre dichas manifestaciones clínicas y el tipo de medicamento demostró asociación significativa desde el punto de vista estadístico con una p<0,05.

DISCUSION

Actualmente se debate el criterio terapéutico de la urgencia hipertensiva.^8-12

Fergusson y Vlasses, quienes justificaron la separación de las crisis en urgencia y emergencia en un artículo publicado en 1986;¹¹ 3 años más tarde¹² cuestionan la necesidad de tratar las elevaciones agudas oligosintomáticas de la TA. Pudiera limitarse el término urgencia hipertensiva a 3 situaciones clínicas: la HTA perioperatoria, la HTA de los síndromes de supresión medicamentosa y la HTA por intoxicación de drogas alucinógenas.

Cohen realizó el primer ensayo terapéutico con clonidina vía oral en la urgencia hipertensiva en 1978.¹³ Logró una respuesta satisfactoria en el 80 % de una casuística de 15 pacientes. Nuestros resultados son superiores a los suyos, pero similares a los reportados por Anderson¹⁴ y Spitalewitz,¹⁵ además, en nuestra serie hubo mejor indicador de respuesta a la clonidina comparativamente a la nifedipina. Al evaluar el parámetro GT se precisó que a los 30 minutos fue significativamente mayor para el grupo N, hecho explicable por la acción más rápida del medicamento y a los 90 minutos es superior para la clonidina lo cual corresponde al pico de concentración plasmática del alfa agonista, según estudios de farmaco-cinética.

Se teoriza que la clonidina ejerce un efecto más prolongado y sostenido. En la serie de Jaker,¹⁶ de 28 casos sometidos a un período de observación de 6 horas, se demostró que en el 30 % de aquéllos que presentaron una buena respuesta a una carga inicial de 20 mg de nifedipina vía oral ocurrió un nuevo ascenso tensional a los niveles pretratamiento 3 horas después; fenómeno observado también por otros autores.¹⁷ A diferencia de lo antes expresado, varios estudios confirman la estabilización de los valores tensionales 6 horas después de una dosis de 0,2 mg de clonidina.^1,9

Se argumenta que el efecto vasodilatador del calcio antagonista provoca taquicardia refleja, no obstante algunos estudios no han demostrado cambios en la frecuencia cardíaca¹⁹ y otros reportan un descenso de ésta.²⁰ Nuestros hallazgos coinciden con esa última consideración, lo que pudiera explicarse por el bienestar que ocasiona la atención en un medio hospitalario.

Ocurre lo contrario con el uso de la clonidina. Al analizar el gráfico de tendencia del pulso, se define claramente que provoca una mayor reducción de dicha variable a mayor número de dosis, efecto reportado en otras series.^13,14

Hauston²⁰ establece como contraindicaciones relativas del fármaco, la frecuencia del pulso menor que 60/min; el diagnóstico de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grados y la disfunción del nódulo sinusal.

AGRADECIMIENTO

A los internos Luis M. Sollet, Jony Jones, así como a las doctoras Mirtha Blanco y Olga María Blanco por su participación en el ensayo clínico.

SUMMARY

A study was designed to evaluate the introduction of clonidine for the therapy of hypertensive emergencies in our country, in a double-blind study with the use of nifedipine as control drug. A number of 60 patients were randomly treated with a dose of 0.15 mg of clonidine or 10 mg of nifedipine by oral route in a prospective assay. There were no statistically significant differences between both groups regarding age, sex and baseline diastolic blood pressure. A good response was obtained after an observational period of 3 hours in 96.6 % of patients treated with clonidine, and in 90.0 % of cases treated with nifedipine. The diastolic pressure gain at 120 minutes was 27.6 mm Hg (nifedipine) and of 31.3 mm Hg (clonidine). The pulse rate decreased with the time in both groups. No statistically significant influence was observed with respect to the variables such as the number of doses received, type of drug or reduction of blood pressure on the reduction of the radial pulse, although it was greater (P = 0.06) with the use of clonidine. The sedative effects of the alpha agonist, however bling common, were not relevant from the clinical point of view.

Key words: NIFEDIPINE/therapeutic use; CLONIDINE/therapeutic use; HYPERTENSION/drug therapy; CLINICAL TRIALS; BLOOD PRESSURE/drug effects; HEART RATE/drug effects.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Houston M. Pathophisiology, clinical aspects and treatment of hypertensive crisis. Prog Cardiovasc Dis 1989;32:99-108.
2. Ferlinz J. Nifedipine in myocardial ischemia, systemic hypertension and other cardiovascular disorders. Arch Intern Med 1986;105:714-29.
3. Wachter R. Symptomatic hypotension induced by nifedipine in the acute treatment of severe hypertension. Arch Intern Med 1987;147:556-8.
4. Schwartz M. Oral nifedipine in the hypertensive urgency: cerebrovascular accident following a single dose. Arch Intern Med 1990;150(3):686-7.
5. O'Mallia J, Sander G, Giles T. Nifedipine-associated myocardial ischemia or infarction in the treatment of hypertensive urgencies. Ann Intern Med 1987;107:85-6.
6. Calhoun DA, Oparil S. Treatment of hypertensive crisis. N Engl J Med 1990;23(17):1177-83.
7. González Ramallo VJ, Muiño Miquez A. Hypertensive crisis and emergencies: the concept and initial management. An Med Interna 1990;7(8):422-7.
8. Gamio F, Hernández Cañero A. Tratamiento de las urgencias relativas y errores frecuentes. Rev Cubana Med Gen Integr 1987;3(4):31-42.
9. Zeller K, La Von Kuhnert RN, Carol Matthews RN. Rapid reduction of severe asymptomatic hypertension. Arch Intern Med 1989;149:2186-9.
10. Nielsen PE. Emergency treatment of severe hypertension in a randomized study. Acta Med Scand 1980;208:473-6.
11. Ferguson RK, Vlasses PH. Hypertensive emergencies and urgencies. JAMA 1986;255:1607-13.
12. _____. How urgent is urgent hypertension?. Arch Intern Med 1989;149:257-9.
13. Cohen I, Katz MA. Oral clonidine for rapid control of hypertension. Clin Pharmacol Ther 1978;24:11-5.
14. Anderson RJ. Oral clonidine loading in hypertensive urgencies. JAMA 1981;246:848-50.
15. Spitalewitz S. Use of oral clonidine for rapid titration of blood pressure in severe hypertension. Chest 1983;8(Suppl): 404-7.
16. Jaker M. Oral nifedipine vs. oral clonidine in the treatment of urgent hypertension. Arch Intern Med 1989;14a:260-5.
17. Ellrodt AG. Efficacy and hypertensive emergencies. Am J Med 1985;19(Suppl 4a):19-25.
18. Polese A, Fiorentini C, Olivari MT, Guazzi MD. Clinical use of a calcium antagonist agent (Nifedipine) in acute pulmonary edema. Am J Med 1979;66:825-30.
19. Dávalos JM, Sánchez R. Tratamiento de la hipertension arterial sintomática con nifedipina. Rev Cubana Med 1988;27 (9):17-25.
20. Houston M. The comparative effects of clonidine hydrochloride and nifedipine in the treatment of hypertensive crisis. Am Heart J 1988;152-9.

Recibido: 8 de febrero de 1996. Aprobado: 18 de abril de 1996.

Dra. Julia Flores González. Hospital Clinicoquirúrgico "Comandante Manuel Fajardo". Servicio de Medicina Interna. Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.