Trabajos Originales

Hospital Clinicoquirúrgico "Cmdte. Manuel Fajardo". Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

Reacciones adversas durante el tratamiento de la urgencia hipertensiva

Dra. Julia Flores González,¹ Dr. Liodelvio Martínez Fernández,² Dr. Rolando Martínez García,² Dra. Irene Fiterre Lancis² y Dr. Manuel D. Pérez Caballero²

1. Hospital Clinicoquirúrgico "Cmdte Manuel Fajardo".
2. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".

RESUMEN

Se realizó un ensayo terapéutico prospectivo y doble ciegas en 60 pacientes con criterios de urgencia hipertensiva, se comparó la efectividad así como el tipo y frecuencia de reacciones adversas del clorhidrato de clonidina con el calcio antagonista nifedipina, con una dosis horaria de 0,15 mg y 10 mg, respectivamente, durante un período de observación de 3 horas. Se controló la urgencia en el 96,6 % del grupo clonidina y el 90 % del grupo nifedipina. Más del 60 % de la casuística refirió efectos colaterales, aunque sin relevancia clínica. Se confirmó una significativa diferencia estadística en la presentación de la cefalea con el uso de la nifedipina (p=0,01) y de la somnolencia (p=0,004) y la xerostomía (p=0,01) con el uso de la clonidina. No hubo casos de hipotensión ortostática (HO) sintomática. Hubo un mayor número de casos de HO asintomática en el grupo clonidina, en comparación con el de nifedipina (30 % versus 16 %), aunque estadísticamente sin diferencias significativas. Los efectos sedantes del alfa 2 agonista fueron comunes (63 %), pero no interfirieron con el examen neurológico de los pacientes ni limitaron su eficacia terapéutica. No ocurrieron accidentes coronarios o cerebrovasculares durante el período de observación.

Descriptores DeCS: CLONIDINA/efectos adversos; NIFEDIPINA/efectos adversos; ENSAYOS CLINICOS; HIPERTENSION/quimioterapia

INTRODUCCIÓN

La urgencia hipertensiva es el estado clínico que se caracteriza por la elevación de la presión sanguínea, generalmente a cifras superiores a 120 mmHg de tensión arterial diastólica (TAD), en sujetos oligosintomáticos, sin daño severo agudo o progresivo de órgano diana y que posibilita una redución gradual de la TA en un período de 24 horas, tratados preferiblemente con fármacos de administración oral o sublingual.^1-3

Sin lugar a duda, en el momento actual, los calcioantagonistas, y en especial la nifedipina, son los fármacos más ampliamente usados con numerosos ensayos clínicos.^4-7 La dosis y la vía de administración determinan su eficacia, el inicio de su acción y el momento de máximo efecto. Pueden ser administrados en dosis de 10 a 20 mg por vía sublingual (SL), oral (masticada) o rectal. Mc Allister⁸ estudió la farmacocinética de las diferentes vías de administración. Sus datos sugieren que la acción antihipertensiva puede alcanzarse más rápidamente por vía oral, que la absorción SL es prácticamente nula y que la respuesta tensional lograda en diversos ensayos clínicos es resultado de la absorción de aquella parte del fármaco que es deglutida tras su disolución en la cavidad bucal.

Otro medicamento de probada utilidad es el clorhidrato de clonidina, su aplicación en el tratamiento de la urgencia hipertensiva ha cobrado auge en los últimos años, aunque el primer ensayo clínico lo realizaron Cohen y Katz en 1978.⁹ Las propiedades farmacocinéticas de la clonidina condicionan que sea ideal como opción terapéutica de la urgencia HT. Es rápidamente absorbida. El inicio de su acción ocurre a los 30 o 60 minutos y alcanza un nivel pico en plasma a los 90 minutos. La duración total de su efecto es de 8 a 12 horas. Una característica peculiar del fármaco es la disponibilidad del antídoto específico: la tolazolina por vía endovenosa. La administración de 10 mg por esta vía contrarresta los efectos de 0,6 mg de clonidina. Houston¹⁰ señala que una dosis inicial de 0,1 a 0,2 mg cada hora determina una reducción significativa de la TA en el 93 % de los casos.

Decidimos realizar un ensayo clínico utilizando una dosis de carga intermedia entre las propuestas por otros investigadores para evaluar su efectividad e influencia en la aparición de las reacciones adversas observadas en otras series.

MÉTODO

Realizamos un ensayo clínico a doble ciegas en 60 pacientes separados en 2 grupos a los cuales fueron asignados aleatoriamente y seleccionados de entre los que cumplían con los criterios de urgencia hipertensiva. Excluimos los que hubiesen recibido tratamiento diurético parenteral en un período menor de 12 horas antes del contacto con el investigador.

Preparamos cápsulas de igual tamaño, color y textura con 10 mg de nifedipina y otras con 0,15 mg de clonidina que administramos a los pacientes del grupo A (nifedipina) y B (clonidina) con desconocimiento del investigador del tipo de medicación a administrar. Preparamos las cápsulas en el dispensario del Departamento de Farmacia del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". Encapsulamos todas las tabletas sin trituración previa para no afectar las características físico-químicas del fármaco. Medimos la TA al paciente en posición sentada en el brazo derecho después de 15 minutos de descanso, con esfigmomanómetro aneroide, siempre el mismo encuestador, con el mismo equipo.

Definimos la tensión arterial inicial por el promedio de 2 mediciones consecutivas en un intervalo de 5 minutos. Consideramos solamente la TAD para evaluar los criterios de respuesta terapéutica. Administramos una cápsula del grupo terapéutico asignado (A o B) en el tiempo "cero" (tensión arterial inicial) y comenzamos a medir la TAS, TAD y la frecuencia del pulso radial (PR) cada 30 minutos en posición sentada y 3 minutos después de adoptar la posición de pie durante un período de observación de 2 ó 3 horas. Aplicamos una segunda o tercera dosis a los 60 ó 120 minutos si no se lograba una buena respuesta terapéutica (reducción de la TAD a 100 mmHg o mayor que 20 mmHg en comparación con la inicial).

Realizamos interrogatorio a los paciente sobre posibles reacciones adversas y examen físico cardíaco, pulmonar o neurológico después de cada medición de la TA.

Utilizamos el test de Wilcoxon-Mann-Withney para la diferencia entre 2 muestras, determinamos la significación estadística siempre que p fuese menor que 0,05.

RESULTADOS

Al final del período de observación hubo una buena respuesta tensional diastólica en un número similar de pacientes: 29 pacientes, o sea, 96,6 % en el grupo clonidina (C), y 27 (90,0 %) en el de nifedipina (N); se comprobó una reducción de la TAS y la TAD de 50,8 mmHg y 31,3 mmHg como promedio en el primer grupo (clonidina) y de 32,2 mmHg la TAS y 27,6 mmHg la TAD como promedio en el segundo grupo.

El número de reacciones adversas referidas fue prácticamente igual para ambos medicamentos: 20 (66,6 %) en aquéllos tratados con nifedipina y 19 (63,3 %) en quienes recibieron clonidina, sin que se apreciara diferencia estadística significativa. En la figura 1 mostramos la aparición de efectos secundarios según el medicamento. 

FIGURA 1. Frecuencia de la reacciones adversas más comunes, según el medicamento.

Las reacciones adversas que con más frecuencia se presentaron en el grupo N fueron cefaleas (n=14), somnolencia (n=8) y mareos (n=6) por este orden de frecuencia. En el grupo C fueron somnolencia (n=19), xerostomía (n=8) y mareos (n=5) confirmándose que existe una significativa diferencia estadística en la presentación de la cefalea con el uso de la nifedipina (p=0,01) y de la somnolencia (p=0,004) y la xerostomía (p=0,01) con el uso de la clonidina.

La xerostomía provocada por la clonidina apareció en aproximadamente igual número de pacientes entre aquéllos que recibieron 1 y 2 dosis para el control de la urgencia hipertensiva (21,4 % y 28,6 %). Sólo en 2 casos se administraron 3 dosis del fármaco, uno de ellos refirió sequedad bucal. La frecuencia global del síntoma fue de 26,7 % (figura 2). 

FIGURA 2. Porcentaje de casos con xerostomía, según número de dosis de clonidina recibidas.

La somnolencia (figura 3) se comportó de forma similar para aquellos pacientes tratados con 1 y 2 dosis de clonidina (64,3 %). En el grupo nifedipina fue mayor a medida que aumentó el número de dosis (22,2 %; 26,7 % y 33,3 %). 

FIGURA 3. Porcentajes de casos con somnolencia, según número de dosis recibidas por medicamentos.

La cefalea secundaria al uso de la nifedipina fue un efecto común, se presentó en un número similar de casos que recibieron 1 y 2 dosis (figura 4).

En nuestra serie no se detectaron casos de hipotensión ortostática (HO) sintomática (caída de más de 20 mmHg de TAS o más de 10 mmHg de TAD, 3 minutos después de adoptar la bipedestación asociada a manifestaciones clínicas como visión borrosa o síncope). Aunque sin diferencia significativa en la aparición de HO asintomática entre ambos grupos, en aquéllos tratados con clonidina hubo un mayor número de casos. Apréciese en la figura 5 que ya a la primera dosis se había presentado en el 20 % de la casuística (14 pacientes). 

FIGURA 4. Porcentaje de casos con cefalea, según número de dosis recibidas por medicamentos.

 

FIGURA 5. Porcentaje de casos con hipotensión ortostática, despúes de administrada cada dosis del medicamento.

DISCUSIÓN

Resulta llamativa la frecuencia de reacciones secundarias en ambos grupos de estudio, referidas por más del 50 % de los casos, aunque ninguna fue clasificable como una reacción grave. Porcentualmente, obtuvimos valores similares para la nifedipina y la clonidina. Sería tentador especular que este alto índice estuviese influenciado por la edad promedio, superior a los 50 años en nuestros casos y un apreciable número de pacientes en la tercera edad.

Los efectos secundarios coinciden con los reportados en la literatura para ambos fármacos. Con el uso de la clonidina, la somnolencia se reporta en el 45 %¹¹ y 59 %¹² y la xerostomía en el 31,5 % de una casuística integrada por varias series.¹³

Jaker¹⁴ planteó que la mayoría de los estudios han minimizado la importancia de los efectos sedativos del alfa agonista, argumentó que dicha reacción adversa era obviamente importante si el paciente requería evaluación sobre cambios o deterioros del nivel de conciencia. Sin embargo, ni nosotros, ni Spitalewitz constatamos que los efectos sobre el sistema nervioso central interfirieran con el examen neurológico de los pacientes.

En los últimos años se ha reportado que la nifedipina puede provocar isquemia miocárdica, apoplejía y HTA de rebo-te,^15-17 lo cual limitaría su indicación en aquellos sujetos que sufren cardiopatía isquémica o lesión cerebrovascular. Se justifica por tanto la realización de ECG e interrogatorios clínicos sobre dolor anginoso o ataque transitorio de isquemia antes de indicarla.

La hipotensión ortostática limita la tolerancia de los fármacos antihipertensivos. Se describe como fenómeno común en la medicación con alfa agonistas centrales, como consecuencia de la acción de la droga sobre el componente central del baro reflejo. Spitalewitz¹² la reportó en el 15 % de una serie con 20 hipertensos que recibieron una carga oral de 0,2 mg de clonidina. En nuestra casuística se constató HO asintomática en ambos grupos aunque hubo un mayor número en el grupo C.

En el momento actual se cuestiona el tratamiento de las elevaciones agudas asintomáticas de la TA¹⁸ basados en la ausencia de datos estadísticos demostrativos sobre la probabilidad de sufrir complicaciones hipertensivas en las 24 horas siguientes si no se impone terapéutica antihipertensora aguda y en el hecho de que aunque los 2 fármacos más usados, nifedipina y clonidina, son relativamente seguros, pueden provocar algunas reacciones adversas de consideración. No obstante, existen situaciones clínicas en las cuales es necesaria la reducción rápida, no precipitada de la presión sanguínea, tales como la HTA perioperatoria, los síndromes de supresión medicamentosa y la intoxicación por drogas alucinógenas,^19-21 por lo que la investigación médica ha de encaminarse hacia la búsqueda de dosis mínimas efectivas y con escasos riesgos.

AGRADECIMIENTOS

A los internos, Luis M. Sollet y Jony Jones, así como a las doctoras Mirta Blanco y Olga Maria Blanco por su participación en la investigación realizada. 

SUMMARY

A prospective, therapeutic and double blind assay was perfomed in 60 patients with clinical criteria of hypertensive emergency, the effectiveness, as well as the type and frequency of adverse reactions of clonidine hydrochloride were compared with the ones of nifedipine, a calcium antagonist, using a dosage of 0.15 mg and 10 mg, respectively, during a 3-hours observations period. The hypertensive emergency was controlled in 96.6 % of the group treated with nifedipine. More than 60 % of the casuistic group reported side effects, but with no clinical significance. A statistically significant differences was confirmed regarding the occurrence of headache with the use of nifedipine (p = 0,01), and the occurrence of drowsiness (p = 0,004) and xerostomia (p = 0,01) with the use of clonidine. There were no cases of symtomatic orthostatic hypertension. A greater number of cases presenting with asymptomatic orthostatic hypertension were found in the group receiving clonidine compared with the group receiving nifedipine (30 % vs 16 %), although there were no statistically significant differences. The sedative effects of alpha-2 agonist were common (63 %) but such effects neither interfere with the neurologic examination of the patients nor limited its therapeutic efficacy. No coronary or cerebral stokes occurred during the observation period.

Subject headings: CLONIDINE/adverse effects; NIFEDIPINE/adverse effects; CLINICAL TRIALS; HYPERTENSION/chemotherapy.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Calhoun DA, Oparil B. Treatment of hypertensive crisis. N. Eng J Med 1990;23(17):1177-83.
2. González Ramallo VJ, Muiño Miquez A. Hypertensive crisis and emergencies: the concept and initial management. An Med Interna 1990;7(8):422-7.
3. Prisant LM, Carr AA, Hawkins DW. Treating hypertensive emergencies. Controlled reduction of blood pressure and protection of target organs. Postgrad Med 1993;93(2):92-6.
4. Guazzi M. Nifedipine: a new antihypertensive drug with rapid action. Clin Pharmacol Ther 1967;8:810-6.
5. Dávalos JM, Sánchez R. Tratamiento de la hipertensión arterial sintomática con nifedipina. Rev Cubana Med 1988;27(9):17-25.
6. Mc Kindle DS, Boucher BA. Advances in pharmacotherapy: treatment of hypertensive crisis. J Clin Pharm Ther 1994;19(3):163-80.
7. Marty J. Role of Isradipine and other antihypertensive agents in the treatment of peri and postoperatorive hypertension. Acta Anaesthesiol Scand 1993;99(Suppl):53-5.
8. Mc Allister R. Kinetics and dinamics of nifedipine after oral and sublingual doses. Am J Med 1986;81:2-5.
9. Cohen I, Katz MA. Oral clonidine for rapid control of hypertension. Clin Pharmacol Ther 1978;24:11-5.
10. Houston M. Pathophisiology, clinical aspects and treatment of hypertensive crisis. Prog Cardiovascular Dis 1989;32:99-108.
11. Anderson R. Oral clonidine loading in hypertensive urgencies. JAMA 1981;246:848-50.
12. Spitalewitz S. Use of oral clonidine for rapid titration of blood pressure in severe hypertension. Chest 1983;8(Suppl):404-7.
13. Houston M. The comparative effects of clonidine hydrochloride and nifedipine in the treatment of hypertensive crisis. Am Heart J 1988;152-9.
14. Jaker M. Oral nifedipine vs. oral clonidine in the treatment of urgent hypertension. Arch Intern Med 1989;14a:260-5.
15. Wachter R. Symptomatic hypotension induced by nifedipine in the acute treatment of severe hypertension. Arch Intern Med 1987;147:556-8.
16. O'Mallia J, Sander G, Giles T. Nifedipine-associated myocardial ischemia or infarction in the treatment of hypertensive urgencies. Ann Intern Med 1987;107:85-6.
17. Schwartz M. Oral nifedipine in the hypertensive urgency: cerebrovascular accident following, a single dose. Arch Intern Med 1990;150(3):686-7.
18. Zeller K, La Von Kuhnert RN, Carol-Matthews RN. Rapid reduction of severe asymptomatic hypertension. Arch Intern Med 1989;149:2186-9.
19. Leslie JB. Incidence and aethiology of perioperative hypertension. Acta Anaesthesiol Scand 1993;99(Suppl):5-9.
20. Gifford RW, Jr. Management of hypertensive crisis. JAMA 1991;266:829-35.
21. Merigian KS. Adrenergic crisis from crack cocaine ingestion: report of five cases. J Emerg Med 1994;12(4):485-90.

Recibido: 8 de febrero de 1996. Aprobado: 4 de abril de 1996.

Dra. Julia Flores González. Hospital Clinicoquirúrgico "Cmdte. Manuel Fajardo", Servicio de Medicina Interna, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.