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Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

La hipertensión arterial. Su evolución en los últimos años

Dr. Alfredo Vázquez Vigoa, Dr. Juan Carlos Caballero Maytín y Dra. Nélida María Cruz Alvarez

RESUMEN

El objetivo de esta revisión es realizar un análisis retrospectivo de los avances ocurridos en los últimos años en el campo de la hipertensión arterial. Se comenta, desde el punto de vista epidemiológico, la estrecha relación entre cifras de presión arterial e incidencia de enfermedad cerebrovascular. Se destaca el papel de la ouabaína como potente inhibidor de la bomba de sodio/potasio ATPasa energía dependiente, el papel de la endotelina como sustancia vasoconstrictora, la vinculación de la insulinorresistencia y del sistema renina-angiotensina-aldosterona con la hipertensión. Se concluye que el interés actual de los investigadores se centra en la búsqueda de hipótesis que expliquen la patogenia de la hipertensión arterial sobre bases celulares y moleculares.

Descriptores DeCS: HIPERTENSIÓN/terapia; HIPERTENSIÓN/epidemiología; TRASTORNOS CEREBROVASCULARES/etiología; TRASTORNOS CEREBROVASCULARES/epidemiología; OUABAÍNA/uso terapéutico; PRESION SANGUINEA; ESTUDIOS RETROSPECTIVOS.

INTRODUCCIÓN

Quizás ha llegado el momento de realizar un análisis retrospectivo de los avances ocurridos en los últimos 5 años en el campo de la hipertensión arterial. A partir de 1989 se han publicado numerosas investigaciones que plasman de manera fehaciente el progreso relevante experimentado en el conocimiento de la enfermedad hipertensiva y se han señalado adelantos significativos en el tratamiento clínico del paciente hipertenso.¹ El interés

actual de los investigadores se centra en nuevas hipótesis sobre la etiología de la hipertensión arterial (HTA) tanto al nivel celular como molecular y algunas de estas fascinantes ideas serán revisadas brevemente aquí.

La teoría del mosaico patogénico de Irving Page² quien, tristemente, murió en 1991, puede ser ahora apreciada tanto por su ingenuidad como por su relevancia y para explicarnos los diversos mecanismos de vasoconstricción y vasodilatación que operan al nivel celular y que regulan la resistencia vascular periférica quizás se necesiten de investigaciones futuras que garanticen el advenimiento de nuevas drogas antihipertensivas que al descender las cifras de presión arterial (PA) reducirán la morbilidad y la mortalidad por HTA.

EPIDEMIOLOGÍA

Uno de los estudios epidemiológicos más interesante realizado en los últimos años fue el proyecto INTERSALT, efectuado de manera cooperativa en 52 centros de 32 países y que incluyó a Europa, China, América, África y Reino Unido bajo la dirección Stamler y Rose.^3,4

El principal hallazgo de dicho proyecto fue, indudablemente, la confirmación de la relación estrecha entre el consumo de sal y la elevación de la PA, lo cual se hace más evidente con el avance de la edad, se señaló que en las áreas rurales donde la ingestión de sodio es muy baja la PA entonces no se incrementa con el paso de los años. Se comprobó que reducir la PA en 5 mmHg equivale a una reducción del 10 % en la mortalidad, por accidentes cerebrovasculares (ACV). Los conocimientos derivados del proyecto Frammingham y otros estudios resultan de extraordinaria vigencia en nuestros días, pero en 1990 MacMahon⁵ publicó un estudio de meta-análisis que demostró una relación directa y continua entre los niveles de PA y la incidencia ACV y enfermedad coronaria, además de su prevención con descensos de 5 a 10 mmHg de la PA; mientras Collins⁶ confirmó, en el mismo año, que bajo un control terapéutico la reducción de la PA producía una mayor prevención de enfermedad cerebrovascular que de arteria coronaria.

Las observaciones derivadas de estos estudios cobran mayor autenticidad y vigencia en nuestros días al conocer que el 75 % de los pacientes que sufren ACV son hipertensos y que de éstos, el 90 % tiene descontrol de sus cifras de PA.

HORMONAS CELULARES (ENDOTELINA y HTA)

En 1988, Yanagisawa et al.⁷ describieron un potente vasoconstrictor obtenido del fluido de células endoteliales que denominaron endotelina. El papel de esta sustancia en el control de la PA en normotensos e hipertensos aún permanece incierto; se argumenta que en ambos los niveles plasmáticos son normales⁸ por lo cual en la actualidad se considera que su acción sobre la PA se ejerce a través de una secreción vascular local epicrina o autocrina y no como una hormona endocrina circulante. Sin embargo, la descripción en 1991 de 2 pacientes con hemangioendotelioma e hipertensión severa y títulos plasmáticos elevados de endotelina ha producido una efervescencia en cuanto a la posibilidad de una nueva causa de HTA secundaria. Hasta nuestros días se desconoce el mecanismo exacto de producción de este síndrome y el verdadero papel de dicha sustancia en la homeostasis de la PA.⁹

Desde un punto de vista práctico, la posibilidad de producir antagonistas de la endotelina que actúen al nivel de receptor o bloqueando su síntesis es una preocupación que ocupará a los investigadores en los años venideros.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Se conoce que existe una pobre relación entre los niveles de renina circulantes en sangre y los valores anormalmente aumentados de PA y, de manera general, podemos decir que los hipertensos presentan niveles de renina y angiotensina inferiores a los normotensos y que la reninemia disminuye con la edad contrario a lo que sucede con las cifras de PA.^10,11

Los inhibidores ACE resultan efectivos aun en sujetos hipertensos con hiporreninemia lo cual orientó a los científicos a investigar sus efectos al nivel celular, por ello existen evidencias en la actualidad que un sistema local paracrino o autocrino de renina angiotensina desempeña un importante papel, no sólo en el control de la PA, sino también en la hemodinámica renal.¹² La demostración de que los inhibidores ACE bloquean la generación de angiotensina II en la arteriola eferente posglomerular causando por tanto una disminución de la presión intraglomerular, ha contribuido al tratamiento del paciente hipertenso con daño renal con diabetes mellitus (DM)o sin ésta.¹³

Por técnicas enzimáticas y bioquímicas se han identificado los componentes del sistema renina angiotensina (SRA) en el tejido cardíaco, principalmente en aurícula, vasos y sistema de conducción y valvas lo cual resulta ser funcionalmente independiente del SRA circulatorio y modulado por perturbaciones fisiológicas, tales como la depleción de sodio.

Existe una fuerte asociación entre DM y HTA y dicha coexistencia empeora el pronóstico así como la incidencia de fallo renal.¹⁴ Se plantea que los inhibidores ACE constituyen una opción terapéutica ideal al reducir la microproteinuria y evitar el deterioro de la función renal.^15,16 Se discute si la disminución en la eliminación urinaria de proteínas es secundaria al descenso de las cifras de PA o a un efecto adicional de dichas drogas (nefroprotección) que le confieren gran utilidad en la nefropatía diabética aun en ausencia de HTA.

Recientemente Bava, Melbourne y Apperloo^17-19 se proyectaron a favor del uso de inhibidores ACE en pacientes con proteinuria y HTA sin DM, sugirieron que son superiores a los calcioantagonistas y los betabloqueadores en reducir la macro y la microalbuminuria.

Se ha señalado ascenso en las cifras plasmáticas de creatinina en algunos casos tratados con inhibidores ACE lo que limita en ocasiones su uso ante el temor de empeoramiento de función renal. En la actualidad se considera que tal incremento es reversible e inapreciable comparado con su efecto nefroprotector a largo plazo.

OUABAÍNA y HTA

Se conoce, desde hace varios años, que la concentración intracelular de sodio está aumentada en los pacientes hipertensos y la hipótesis de Blaustein propone que este gradiente alterado causa una inhibición permisiva de la bomba sodio/calcio y provoca elevación del calcio intracelular.²⁰

La pregunta sería la siguiente: ¿Por qué está elevado el sodio intracelular en la HTA?

Se asume que esto se debe a la inhibición de la bomba sodio/potasio ATPasa energía dependiente.²¹ Se ha comprobado que el alcaloide ouabaína obtenido de una planta posee un potente efecto inhibidor de la bomba de sodio y se sabe, además, que la misma está inhibida en la HTA esencial. La búsqueda de una sustancia humoral similar a la ouabaína se logró en 1991 al aislarla en el suero de pacientes hipertensos.²² Se interpretó que dicha sustancia es también un esteroides humano (figura 1). Esta información se valora en la actualidad como muy útil para desarrollar nuevas drogas antihipertensivas y para el uso de marcadores de pre-hipertensión en personas jóvenes normotensas con historia familiar de HTA.

FIGURA 1

REMODELACIÓN VASCULAR

El trabajo clásico de Folkow sobre los cambios adaptativos estructurales de la pared vascular en la HTA demostró que la lesión prima de la misma consiste en estrechamiento de la luz arteriolar asociada con vasoconstricción y engrosamiento de la pared.²³ Se considera que esta hipertrofia vascular no es una simple reacción frente al incremento de la presión hidrostática sino que está relacionada a factores de crecimiento locales y circulantes²⁴ tales como insulina, angiotensina y endotelina, sustancias no sólo vasoconstrictoras sino también con efectos estimulantes sobre las células musculares lisas que provocan su proliferación con disminución del diámetro arteriolar. Otras sustancias que pueden influir también incluyen los oncogenes hísticos, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, las catecolaminas, calmodulina y el sistema de la cali-creína-kinina que afectan la resistencia vascular por mecanismos diversos. (figura 2).

FCDP: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.SKK : Sistema Kalikrein-kinina.
FIGURA 2

INSULINORRESISTENCIA (IR) Y HTA

Welbourn et al²⁵. describieron en 1966, por primera vez, el concepto de IR en la HTA esencial y, posteriormente, Reaven completó la hipótesis del síndrome X (síndrome de Reaven) en el que la IR es la vía final o nexo común por la cual 4 condiciones: diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), HTA, obesidad e hipertrigliceridemia se asocianal daño vascular.^`26 La hiperinsulinemia asociada a la IR se considera en la actualidad la causa de la elevación de la PA en estas condiciones debido a que la insulina se considera un factor de crecimiento vascular, a la retención de sodio que provoca, así como a sus efectos vasoconstrictores (figura 3). En estos pacientes se recomienda el uso de antagonistas del calcio y de inhibidores ACE en lugar de los diuréticos tiazídicos y los betabloqueadores que sabemos empeoran la sensibilidad a la insulina. La IR abarca un gran número de desórdenes metabólicos que adquieren relieve especial que los redime de su condición de rarezas clínicas para ubicarlos en el campo de la práctica médica cotidiana.

GENES, HIPERTENSIÓN E HIPERTROFIA CARDÍACA

Desde hace varios años se conoce que la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) le confiere un mayor riesgo al paciente hipertenso, que resulta independiente del propio nivel de PA. Esto ha llevado a los científicos a suponer que los mismos factores que causan el daño vascular son responsables del aumento del ventrículo izquierdo, sustentan que en este proceso hipertrofogénico intervienen factores tales como edad, sexo, raza, hábito corporal y factores exógenos (ingesta de alcohol y sal) y sustancias neurohumorales como la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), actividad simpática, hormona del crecimiento e insulina.

Los médicos saben que el desarrollo de las enfermedades crónicas más comunes como el asma, HTA, diabetes mellitus y cardiopatía isquémica están influidas por factores genéticos, pero sólo recientemente se ha dispuesto de una información detallada al respecto.

La aparición de técnicas de genética molecular ha permitido caracterizar, de forma precisa, defectos genéticos de enfermedades monogenéticas, como la fibrosis quística, y lograr un conocimiento similar del carácter o agrupamiento genético de trastornos como la HTA sería de extraordinario valor. 

IR: Insulinorresistencia. FCV: Factor de crecimiento vascular.
FIGURA 3. Insulinorresistencia e HTA-Reaven.

Su carácter hereditario es complejo y se supone que sea poligénico (abarca más de un gen) y heterogénico al implicar diferentes constelaciones de genes patogénicos en distintas personas.

En junio de 1994 se publicó un artículo que recoge los resultados de 2 estudios que implican la codificación de los genes para los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA) en la patogenia de la HTA y de la HVI, observación preocupante dado los efectos del SRA sobre las resistencias vasculares, balance electrolítico y de volumen así como su influencia en el crecimiento celular. Caufield et al²⁷ reportan una asociación significativa del locus genético angiotensinógeno con la HTA esencial usando como marcador genético un macrosatélite (secuencia de repetición GT). Este análisis concuerda con una observación anterior planteada por Jeunemaitre²⁸ que reporta una asociación del mismo marcador con la HTA en parejas de hermanos carnales en Francia y Utah.

Se confirmó recientemente que la sustitución de treonina por metionina en la posición 235 del aminoácido en el angiotensinógeno (M235T) estaba significativamente asociada con la HTA en blancos lo cual fue reproducido posteriormente en individuos no blancos. Esta mutación puede representar sólo un marcador genético de la HTA pues no se han detectado alteraciones biológicas o fisiológicas dependientes de la proteína alterada, a pesar de detectarse títulos elevados de angiotensinógeno plasmático.¹⁸

El estudio de Schunkert²⁹ que examina la prevalencia de alelos de deleción (D) e inserción (I) del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en individuos con HVI y sin éste, reporta un exceso de homocigocidad para el alelo D entre los primeros, evidencia experimental que demuestra una expresión alterada del gen ACE en la hipertrofia cardíaca como un elemento más en su heterogénica patogenia. Las variaciones hereditarias del SRAA se convierten en la piedra angular de la genética de una enfermedad vascular.

LA CURVA J (CJ)

En los últimos 5 años se ha llamado la atención en la "curva J"³⁰ y se ha expresado que, en algunos pacientes, cuando se reduce la presión arterial diastólica (PAD) por debajo de 85 mmHg se incrementa la incidencia de accidente coronario y no de ACV esto ha producido temor en hacer descender demasiado la PA. No existen evidencias epidemiológicas de que sea así lo cual sugiere que la CJ es un suceso particular de los ancianos o de pacientes con enfermedad de arteria coronaria preexistente. En el estudio de Coope y Warrender³¹ se presentó también la CJ en ancianos hipertensos no tratados de donde se infiere que si a pacientes hipertensos se les logra descender la PA con tratamiento o sin él y la mortalidad se incrementa, se debe a una enfermedad de arteria coronaria no diagnosticada. Se necesitan varios estudios para saber si la CJ es un fenómeno real o una coincidencia y las evidencias disponibles hasta el momento apoyan las ventajas de la reducción de la PA tanto sistólica como diastólica en todas las edades.

BENEFICIOS DE LA REDUCCIÓN DE LA PA Y LA HTA SISTÓLICA AISLADA (HSA)

En 1991, el estudio sueco de hipertensión en pacientes ancianos (STOP) confirmó una reducción del 47 % en la incidencia de ACV en hipertensos tratados.³² Otro estudio titulado Programa de HTA sistólica en el anciano (SHEP) señaló que existen beneficios reales al reducir la PAS aun cuando la PAD sea normal y prefirió para su control, diuréticos tiazídicos.³³

Actualmente se cree que después de los 45 años la PAS es mejor predictor de riesgo que la PAD y se discute su influencia en la aparición de microproteinuria y de HVI, por lo que se pone de manifiesto, cada vez con más fuerza, la necesidad de tratar la HSA incluso con PAD normal prefiriéndose para su control los inhibidores ACE, los antagonistas de calcio y los diuréticos tiazídicos.

DESCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO

Se argumenta en la actualidad que aquellos pacientes con cuadros de HTA ligera o estadio I a II cuyo control de la PA sea excelente durante un año y, al menos, durante las últimas 4 consultas, la medicación antihipertensiva puede ser descontinuada de forma lenta y progresiva, siempre que mantengan las medidas no farmacológicas como la restricción de sal, reducción del peso y reducción de la ingestión de alcohol lo cual hace patente la importancia de la prevención de la HTA y el impacto de la modificación del estilo de vida sobre la PA.³⁴ 

SUMMARY

The objective of this review was to perform a retrospective analysis of the advances which have taken place during the last years in arterial hypertension. A comment is a made from the epidemiological point of view about the close relationship between figures of arterial pressure and the incidence of cerebrovascular diseases. The role of oubain as a potent inhibitor of the energy-dependent sodium/potasium ATPasa pump is highlighted, as well as the role of endothelin as a vasoconstrictor substance, the linkage of insulin resistance and the renin-angiotensin-aldosterone system with hypertension. It is concluded that the ocurrent of research is focused in the search of an hypothesis to explain the pathogenesis of arterial hypertension on a cellular and molecular basis.

Subject headings: HYPERTENSION/therapy; HYPERTENSION/epidemiology; CEREBROVASCULAR DISORDERS/etiology; CEREBROVASCULAR DISORDERS/epidemiology; OUBAIN/therapeutic use; BLOOD PRESSURE; RETROSPECTIVE STUDIES.

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Recibido: 11 de diciembre de 1995. Aprobado: 10 de mayo de 1996.

Dr. Alfredo Vázquez Vigoa. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" San Lázaro No.701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.