Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

Efectos del alcohol sobre las lipoproteínas

Dr. Alfredo Nasiff-Hadad, Dr. Phillipe Giral y Dr. Erick Bruckert²

¹ Servicio de Medicina Interna. Grupo de Dislipidemias y Aterosclerosis. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana 10 300.

² Servicio de Endocrinología y Metabolismo. Hospital Pitiesalpetriere. París 75013.

RESUMEN

La ingestión de bebidas alcohólicas es un hábito tóxico. Múltiples investigaciones han puesto en evidencia una relación entre el alcohol y las lipoproteínas séricas. En esta revisión se exponen los conocimientos actuales sobre el tema, se hacen reflexiones, considerando que todo lo relacionado con el metabolismo de las lipoproteínas tiene gran importancia por el estrecho vínculo que éstas guardan con el desarrollo de la aterosclerosis y de sus diferentes expresiones clínicas. Las HDL aumentan con la ingestión moderada de alcohol a expensas de sus 2 fracciones, consideradas ambas en relación inversa con el padecimiento de cardiopatía isquémica; los 2 mecanismos que se aceptan para explicar este comportamiento son 1. aumento de la síntesis y de la secreción de las apoproteínas y 2. disminución de la actividad de la proteína transportadora de los ésteres del alcohol. Las LDL están disminuidas tanto en alcohólicos crónicos como en quienes hacen uso moderado del alcohol, ello sugiere que esto se debe a un incremento de los receptores hepáticos para LDL y a un aclaramiento aumentado de la misma; en relación con esta lipoproteína, se destaca el efecto antioxidante beneficioso que se le atribuye a los vinos, en particular al tinto. Las VLDL sufren modificaciones cualitativas, pues en ellas se ha encontrado disminución del contenido de colesterol de la lipopartícula sin modificación del contenido de triglicéridos ni de apoproteínas en alcohólicos crónicos, el mecanismo de este efecto no se conoce actualmente. Las IDL, como partículas intermedias se modifican de forma similar a como lo hacen las VLDL. El alcohol puede reducir los niveles de Lp(a) in vivo disminuyendo su síntesis hepática a través de la ruptura de los puentes disulfuro. Se señala que las enfermedades hepáticas, frecuentemente asociadas al alcoholismo, modifican el comportamiento del metabolismo de las lipoproteínas expresado aquí. Finalmente se destaca que la frecuencia del consumo de bebidas alcohólicas desempeña un papel importante en el efecto final sobre las lipoproteínas y que el consumo moderado (25-30 g diarios) es el recomendado, asimismo, que el contenido en fitoesteroles de la cerveza y el whisky, así como las sustancias fenólicas del vino constituyen productos cardioprotectores. Se concluye que el alcohol puede mejorar el perfil lipídico, lo que podría reducir la mortalidad cardiovascular.

Descriptores DeCS: CONSUMO DE BEBIDAS ALCOHOLICAS; LIPOPROTEINAS HDL/metabolismo; LIPOPROTEINAS LDL/metabolismo; LIPOPROTEINAS VLDL; LIPOPROTEINAS/sangre.

INTRODUCCIÓN

Estudios epidemiológicos prospectivos^1-4 indican que parece existir un efecto protector con el consumo moderado de alcohol en las enfermedades coronarias. La curva que relaciona el consumo de alcohol y la mortalidad tiene forma de U, la base se sitúa alrededor de un consumo diario entre 20 y 30 g.⁵ Se ha sugerido que una parte de esos efectos protectores se podrían deber a la acción del alcohol sobre el metabolismo de las lipoproteínas, principalmente por la elevación de las HDL colesterol y, en menor grado, por la reducción de las LDLcolesterol.^6-9

Esta revisión tiene como objetivo, detallar los efectos conocidos del alcohol sobre el metabolismo de las lipoproteínas, lo cual resulta importante para esclarecer su verdadero papel sobre este metabolismo, teniendo en cuenta su acción sobre otras variables no lipídicas como la hipertensión, el tabaquismo, la fibrinólisis y la agregación plaquetaria, las que pueden constituir variables de confusión pues desempeñan un papel tanto en la relación al cohol/cardiopatía isquémica, como en la relación alcohol/lipoproteínas.

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE LAS HDLc

La incidencia de cardiopatía isquémica está inversamente relacionada con la concentración de HDL colesterol y de sus fracciones (HDL2 y HDL3).¹⁰ Se conoce igualmente que el alcohol eleva los niveles de HDLc,¹¹ sin embargo, cuál fracción se modifica, ha sido motivo de controversias.

La HDL3 sintetizada por el hígado, tiene forma de disco y se transforma en HDL2 esférica, por acción de la lecitín colesterol acil transferasa (LCAT), enzima responsable de esterificar el colesterol que se encuentra en la superficie de la lipoproteína, pasándolo al núcleo de la misma, rico en ésteres del colesterol. Se ha dicho que el aumento de cada fracción depende de la cantidad de alcohol ingerido: la ingestión importante de bebidas alcohólicas aumenta las 2 fracciones mientras que el consumo moderado aumenta sobre todo la fracción HDL3,^12-14 sin embargo, otros estudios demuestran que las 2 subfracciones están aumentadas por el consumo de alcohol, cualquiera que sea su cantidad.^15-17 Los análisis más detallados de subfracciones de HDL han mostrado que en las mujeres el aumento es más importante en las fracciones HDL2a y HDL2b, mientras en los hombres, la fracción HDL3a está también aumentada.^18,19

En lo que se refiere a las apolipoproteínas ligadas a las HDLc, el consumo de alcohol está asociado a un aumento de la apo A1 y de la apo A2.²⁰ Estudios recientes muestran que, a corto plazo, el consumo de alcohol aumenta las lipopartículas LpA1 y LpA1A2 mientras que el consumo crónico aumenta sobre todo la fracción LpA1A2 con cierta tendencia a disminuir la fracción LpA1.²¹

El alcoholismo puede producir enfermedad hepática con alteración de su función, lo que conduce a una disminución del nivel plasmático de la HDLc,²² primero porque la actividad de la LCAT disminuye en el curso de las enfermedades hepáticas y segundo, porque la producción de apo A se reduce. Por otra parte, se ha demostrado que la relación HDL2/HDL3 aumenta cuando la función del hígado se deteriora.²³

MECANISMOS DEL AUMENTO DE LA HDLc POR EL ALCOHOL

Estos mecanismos no están totalmente dilucidados. En efecto, la relación alcohol-HDLc está basada en estudios epidemiológicos y de intervención en los que raramente han sido medidas las subfracciones de la HDLc. Los mecanismos propuestos son los siguientes:

AUMENTO DE LA SÍNTESIS O DE LA SECRECIÓN DE LAS APOLIPOPROTEÍNAS, DE SUS FRACCIONES LIPÍDICAS Y DE LAS PROPIAS LIPOPROTEÍNAS

El alcohol induce la actividad de las enzimas microsomales y así estimula la síntesis y secreción de la lipoproteína por el hígado.²⁴ In vitro,²⁵ el etanol estimula la secreción de apo A1 por los hepatocitos humanos. En 2 líneas de células hepatocitarias tumorales (HepG2 y Hep3B), el alcohol aumenta, de manera dosis-dependiente, la apo A1 y la apo B.²⁶ Como la acumulación de apo C2, de apo C3, de apo E y de albúmina no se modifica por el etanol, el aumento de apo A1 y de apo B es un efecto específico del alcohol sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Además, la inhibición del etanol por los inhibidores específicos de la oxidación microsomal, detiene el incremento de apo A1 inducida por el alcohol.

DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE TRANSFERENCIA

La cholesterol ester transfer protein (CETP) es una enzima que permite la transferencia de los ésteres del colesterol de las HDLc, a las VLDLc, IDL y LDLc.²⁷ La reducción de su actividad en los alcohólicos^28-30 puede modificar la transferencia de ésteres del colesterol de las HDLc y por tanto, contribuir al aumento de esta lipoproteína por su acumulación. Su actividad puede disminuir también por un consumo discreto de alcohol.^31-33 La razón por la cual el alcohol induce una disminución de la actividad plasmática de la proteína transportadora de los ésteres del alcohol (CETP) no está totalmente claro. En ratas y puercos, la actividad de la CETP es baja por la presencia de inhibidores circulantes.²⁷ Sin embargo, como en el hombre se produce una disminución tanto de la enzima como de su actividad por efecto del alcohol, el argumento de la presencia de un inhibidor de la CETP no se acepta como probable.²⁹ La adición de plasma de un alcohólico no modifica la actividad de la CETP. En fin, ciertos aportes recientes sugieren que la distribución de la CETP entre las lipoproteínas plasmáticas podría ser modificada por el etanol.³⁴ En efecto, un porcentaje moderadamente bajo de la CETP plasmática ha sido encontrado en las fracciones de HDL en pacientes alcohólicos activos en relación con alcohólicos que están en abstinencia. Esta modificación de la repartición de la CETP ha sido observada in vitro al utilizar hígado de conejo perfundido. Ahora bien, una actividad importante de la CETP está asociada con las lesiones ateroscleróticas³¹ y la expresión de la CETP humana en ratones transgénicos puede ser responsable del desarrollo de lesiones ateroscleróticas en este animal.^35,36 Es posible, por tanto, sugerir que una actividad baja de la CETP plasmática en los consumidores de alcohol podría constituir un efecto protector. No está claro, por el contrario, si los beneficios potenciales de su baja actividad son debidos a un aumento del transporte reverso del colesterol o a una disminución de la actividad de transferencia de los ésteres del colesteros de las lipoproteínas aterogénicas.

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE LAS LDLc

Existe una relación inversa entre el consumo moderado de alcohol y la LDLc. Los consumidores importantes de alcohol (alrededor de 500 g por semana) tienen un nivel de LDL más bajo que los no bebedores o los bebedores moderados.³⁷ Por otra parte, en los alcohólicos crónicos, la LDLc es baja. En voluntarios sanos, el efecto del alcohol sobre la LDLc es controvertido: un consumo diario de 60 a 75 g de alcohol durante 2 a 3 semanas no modificó significativamente el nivel de la LDLc,³⁸ pero en otro estudio, el consumo de 70 a 80 g por día de alcohol durante 4 semanas disminuyó la LDLc en 18 % mientras no hubo modificación de los triglicéridos ni de los fosfolípidos en las lipoproteínas de baja densidad.³⁹ Un estudio en monos a los que se les administró vodka en cantidad análoga a la que consumen los alcohólicos crónicos, mostró elevación de la LDL, la cual persistió mientras se mantuvo la administración de la bebida.⁴⁰ En alcohólicos crónicos, parece existir una disminución de la LDLc pero también de la concentración protéica de la partícula de baja densidad, lo que iría en favor de un efecto del alcoholismo crónico sobre la disminución de la secreción de LDL sin que haya modificación de la composición química de estas partículas.³¹

MECANISMOS DE LA DISMINUCIÓN DE LA LDLc POR EL ALCOHOL

Múltiples hipótesis existen en relación con la disminución de la LDLc asociada al consumo de alcohol, las más importantes se detallan a continuación.

INCREMENTO DE LOS RECEPTORES PARA LA LDLc

Se ha sugerido que el alcohol puede estimular la síntesis de los receptores de la LDL⁴¹ y, por otra parte, se ha observado que en los pacientes que tienen una hipercolesterolemia familiar y consumen alcohol, la abstinencia está asociada con un aumento de la LDLc, a pesar del déficit del receptor de las LDL.⁴⁰ Estos 2 resultados sugieren que el aumento del número de lipoproteínas de baja densidad, después de suspender el uso del alcohol no es únicamente debido a una modificación de la función del receptor de las LDL, pues en la hipercolesterolemia familiar no hay receptores hepáticos para LDL en la forma homocigótica y solo el 50 % de ellos en la forma heterocigota.

INCREMENTO DEL ACLARAMIENTO DE LAS LDLc

El consumo de etanol aumenta moderadamente el aclaramiento fraccional de partículas de LDL²⁴ que podría ser producido por el alcohol o sus metabolitos, entre los que se encuentran el acetaldehído.

Experiencias in vitro⁴² demuestran que los residuos lisina de la apo B de las LDL pueden ser modificados específicamente por el acetaldehído. Esta modificación reduce la unión de la LDL a su receptor específico. Las LDL modificadas por el acetaldehído son rápidamente eliminadas de la circulación,⁴³ estos aportes sugieren que la depuración de las LDL modificadas no pasan por la vía clásica del receptor LDL. En vivo, las modificaciones de la apoB pueden sobrevenir entre consumidores crónicos de alcohol. En un estudio reciente han sido puestos en evidencia anticuerpos contra las LDL modificadas por el acetaldehído en los alcohólicos.⁴⁴ En fin, es probable que el alcohol, al actuar sobre el metabolismo de los precursores de las LDL, que son las VLDL y las IDL, disminuya su nivel plasmático.

EFECTOS DE LAS BEBIDAS ALCOHÓLICAS SOBRE LA OXIDACIÓN DE LAS LDLc

El alcohol contenido en las diversas bebidas alcohólicas no es sólo la sustancia que interacciona con las lipoproteínas. El vino tinto contiene sustancias fenólicas que pueden actuar como antioxidantes. Estudios in vitro⁴⁵ demuestran que estas sustancias fenólicas inhiben la oxidación de LDL normales, inducida por el cobre.

Como se conoce, cuando las LDL sufren oxidación se convierten en partículas susceptibles de ser fagocitadas por los macrófagos, lo que contribuye a la formación de la célula espumosa, una de las primeras etapas en la formación de la placa de ateroma.⁴⁶ Por sus propiedades antioxidantes, el vino podría disminuir la aterogenicidad de las LDL.

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE LAS IDL

Estas lipoproteínas derivan de las VLDL y son la etapa intermedia antes de la conversión en LDL. El nivel plasmático de las IDL, de las apoproteínas de las IDL, de los ésteres del colesterol y de los fosfolípidos, es más bajo en los pacientes alcohólicos crónicos.⁴⁰ La disminución de la fracción de colesterol esterificado de las IDL sería un reflejo de la disminución del colesterol de las VLDL, y podría estar en relación con la modificación de la actividad de la CETP como ha sido señalado más arriba. Estas modificaciones en la concentración plasmática y en la composición de las IDL podrían ser una explicación suplementaria de la disminución de las lesiones ateroscleróticas en los alcohólicos.⁴⁷

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE LA VLDL

Los estudios en población no han mostrado correlación entre los niveles de consumo de alcohol y los triglicéridos y las VLDL en ayunas. En voluntarios sanos que consumieron alrededor de 50 g de alcohol por día, el nivel de VLDL y triglicéridos no se modificó o aumentó.^13,37 En los alcohólicos crónicos, se han reportado concentraciones normales a subnormales de los triglicéridos y de las VLDL mientras que la concentración del colesterol de las VLDL está disminuido. En general, parece que el etanol produce una disminución de la concentración de ésteres del colesterol en las VLDL mientras que el efecto sobre la concentración protéica y la concentración de los triglicéridos de las VLDL es variable y depende de la cronicidad y de la dosis de alcohol con una tendencia al incremento. En relación con la apoproteína E, contenida fundamentalmente en las VLDL, se ha encontrado disminuida (33 %) en alcohólicos del sexo masculino.⁴⁸ Se ha señalado que el alcohol puede tener un efecto inductor sobre la actividad de la lipasa extrahepática (LPL), lo que pudiera incrementar la lipolisis de los triglicéridos.⁴⁹ Esto último pudiera constituir un probable mecanismo de acción.

EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE LA LIPOPROTEINA(a)

La lipoproteína (a) [Lp(a)] es una lipoproteína similar a la LDL unida a una apoproteína, apo(a), con acción opuesta al plasminógeno y que es un factor de riesgo independiente de cardiopatía isquémica.^50-52 En los alcohólicos, el nivel de Lp(a) es variable en función del estado hepático: el nivel es más bajo en los alcohólicos con hepatopatía y está relativamente más alto en los alcohólicos sin enfermedad hepática, pero los valores en estos 2 grupos son más bajos que en un grupo control.⁵³ El nivel plasmático de Lp(a) aumenta rápidamente después de la suspensión del consumo de etanol,^54,55 lo cual sugiere que el etanol puede reducir la Lp(a). El alcohol podría interferir la síntesis de la Lp(a) al nivel de los hepatocitos o rompiendo los puentes disulfuros entre la apo(a) y la apo B100. El etanol y su metabolito, el acetaldehído, podrían también inhibir la glucosilación de la Lp(a). La Lp(a), al competir con el plasminógeno por sus receptores, disminuye la actividad fibrinolítica,^56,57 por lo que una disminución de la Lp(a) en los alcohólicos podría ser un factor de reducción de la morbilidad cardiovascular ligada al consumo de alcohol.

CONSIDERACIONES COMPLEMENTARIAS EN RELACIÓN CON LAS BEBIDAS ALCOHÓLICAS Y EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS FRECUENCIA DEL CONSUMO DE BEBIDAS ALCOHÓLICAS

Los que estudian el consumo de alcohol, no solo estiman la cantidad de alcohol ingerida, sino también los hábitos y modos de consumo, que dependen de los países, de los grupos sociales y de los individuos. En algunos casos, el consumo de bebidas alcohólicas es diario y en otros, casi exclusivamente los fines de semana. Es probable que el modo de consumo alcohólico desempeñe un papel independiente sobre el metabolismo de las lipoproteínas.¹⁵ Y si la respuesta a la absorción del alcohol depende de la cantidad consumida, este efecto puede variar si se trata de una absorción en un contexto de cronicidad o de consumo agudo; tampoco se puede olvidar, en los análisis de resultados de estudios sobre los efectos del alcohol, si se trata de voluntarios sanos que nunca consumen bebidas alcohólicas o si son consumidores habituales moderados o si se trata de alcohólicos conocidos.⁵⁸

TIPOS DE BEBIDAS ALCOHÓLICAS CONSUMIDAS

Ciertos estudos sugieren que el efecto cardioprotector del alcohol puede depender del tipo de bebida consumida.⁵⁹ Bebidas tales como la cerveza y el whisky, pueden contener fitoestrógenos.⁶⁰ Ya fue mencionado el efecto antioxidante del vino.⁴⁵ Resultados de un estudio reciente⁶¹ sugieren un efecto cardioprotector específico del vino tinto a través del incremento de las HDLc, a diferencia del vino blanco. Sin embargo, esta diferencia entre ambos tipos de vino no siempre ha sido observada.⁶² Por otra parte, en un reciente estudio comparativo con 3 tipos de bebida (vino, cerveza, licor), no se

demostraron diferencias en el riesgo de infarto cardíaco entre los 3 grupos, en quienes sí se encontró un incremento en los niveles de HDL similar en los 3, esto sugiere que su efecto beneficioso depende de su acción sobre las lipoproteínas de alta densidad más que como antioxidante.⁶³

En conclusión, los efectos del alcohol sobre el metabolismo de las lipoproteínas son complejos, pero se acepta que puede mejorar el perfil lipídico. Es probable que esta mejoría tenga su influencia en la disminución de la mortalidad dependiente del consumo moderado de alcohol.

SUMMARY

Alcohol consumption is a toxic habit. A greal deal of investigations have evidenced a relationship between alcohol consumption and serum lipoproteins. In its review, the current concepts about this matter are reported, and certain reflections are made taking into account that everything related to the metabolism of lipoproteins is of great significance due to the close relationship between lipoproteins and the development of the atherosclerosis and its different clinical manifestations. High density lipoprotein increased with a moderate alcohol intake at the expense of its two fractions, both being considerated inversely related to ischemic heart disease. The two mechanisms which have been accepted to explain this behaviuor are: 1) increased synthesis and secretion of apoproteins and 2) decreased activity of alcohol ester transporting protein. Low density lipoprotein are decreased in both chronic alcohol drinkers and in moderate alcohol drinkers due to an increase of hepatic receptors for LDL and to an increased clearance of it. Regarding this lipoprotein, the antioxidative beneficial effect attributable to wines, mainly the red wine, is pointed out. Very low density lipoproteins undergo qualitative modifications since a decrease of the cholesterol content of the lipoparticle has been found with no modification of the triglyceride or apoprotein content in chronic alcohol drinkers. The mechanism of this effect is not known at present. Intermediate density lipoprotein are modified like VLDL decreasing its hepatic synthesis through the rupture of disulfur bridges. It is pointed out that liver diseases frequently associated with alcohol abuse modify the behaviour of lipoprotein metabolism. Finally, emphasis is made on the fact that the frequency of alcohol consumption plays a very important role on the final effect over lipoprotein and that a moderate alcohol intake (25-30 g/day) is the amouth recomended, besides that the content of fitoesterols in beer and whisky, as well as the phenolic substances of wine are products which protect the cardiovascular system. It is concluded that alcohol may improve the lipidic profile reducing cardiovascular mortality rates.

Subject headings: ALCOHOL CONSUMPTION; HDL-LIPOPROTEIN/metabolism; LDL-LIPOPROTEIN/metabolism; VLDL-LIPOPROTEIN/blood.

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Recibido: 29 de marzo de 1996. Aprobado: 24 de septiembre de 1996.

Dr. Alfredo Nasiff-Hadad. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No.701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.