Trabajos Originales

Instituto Nacional de Endocrinología

Tiroiditis autoinmune en población mayor de 50 años: aspectos clínicos, evolutivos y epidemiológicos

Dra. Daisy A. Navarro Despaigne

RESUMEN

Para conocer la frecuencia de la tiroiditis autoinmune y sus consecuencias clínicas en población mayor de 50 años de área urbana de Ciudad de La Habana, se seleccionó, en 1989, mediante muestreo aleatorio estratificado, al 8 % de la población mayor de 50 años (555 sujetos) del área de salud del policlínico "Rampa" de Ciudad de La Habana, a cada uno se le realizó examen clínico y se le determinaron niveles de anticuerpos antimicrosomales, antitiroglobulina, de TSH, T4t, T3t, CT3. Luego se evaluó la respuesta de TSH pos TRH en sujetos con anticuerpos positivos y en grupo sin anticuerpos y, más tarde, mediante la determinación del tiempo de intervalo sistólico, de los niveles de colesterol sérico y de turbiedad, se precisó la repercusión periférica de una respuesta alterada de TSH pos TRH. Se encontró: 1. Bocio en el 9,5 % de los sujetos; 2. En el 12 y 23 % anticuerpos antiTg y antiMC positivos, respectivamente, que constituyen un factor de riesgo para desarrollar hipofunción tiroidea; 3. Prevalencia de hipotiroidismo primario del 3,9 % y de hipertiroidismo del 0,3 % y 4. Que no siempre una respuesta alterada de TSH pos TRH se acompaña de cambios periféricos que sugieran disfunción tiroidea subclínica. En conclusión, en población mayor de 50 años es preciso buscar tiroiditis autoinmune que constituye un factor de riesgo para el hipotiroidismo primario y que, de existir disfunción tiroidea subclínica, no instituir tratamiento hasta demostrar similar trastorno en otros órganos.

Descriptores DeCS: TIROIDITIS AUTOINMUNE/inmunología; COLESTEROL OXIDASA/sangre; HIPOTIROIDISMO/epidemiología; HIPERTIROIDISMO/epidemiología; BOCIO/inmunología.

La detección de anticuerpos antitiroideos constituye el criterio humoral básico para diagnosticar la tiroiditis autoinmune (TA), la frecuencia conque se detectan estos anticuerpos depende de las características clínicas de la población estudiada, aunque en líneas generales se considera que aumenta con el paso de los años, por lo cual se podría transformar en una causa importante de disfunción tiroidea clínica o subclínica en el anciano, todo lo podría facilitar la ocurrencia de afecciones como: trastornos del ritmo cardíaco, hipercolesterolemia, y depresión, conocidos problemas de salud de la tercera época de la vida.^1-13

En el anciano, las modificaciones fisiológicas que acompañan al proceso de envejecimiento imponen cambios en la conducta terapéutica de la disfunción tiroidea manifiesta y justifican las controversias existentes en relación con el tratamiento a seguir en caso de disfunción tiroidea subclínica, pues no todos los investigadores están de acuerdo en corregir el trastorno desde el inicio del diagnóstico.^14-22

Por ser nuestro país una isla larga y estrecha se considera que no existe déficit de yodo, por lo que sería de esperar que los trastornos autoinmunes constituyeran la causa fundamental de las afecciones tiroideas, lo cual unido al hecho del aumento de la expectativa de vida de la población y a la escasez de datos sobre la prevalencia de la disfunción tiroidea motivó a realizar este trabajo con el propósito de detectar la frecuencia de anticuerpos antitiroideos en población mayor de 50 años y determinar sus consecuencias.

MÉTODOS

En 1989, mediante muestreo aleatorio estratificado según grupos etáreos y sexos seleccionamos a 570 sujetos correspondientes al 8 % de la población mayor de 50 años, quienes pertenecían al policlínico "Rampa", municipio Plaza de la Revolución de Ciudad de La Habana, respondieron a la citación 555 sujetos (97 %), hubo 15 no respuestas debido a: encontrarse fuera de la provincia durante todo el tiempo del estudio (n=8) y por fallecimientos y/o enfermos graves (n=7).

Citamos a cada sujeto a consulta en el policlínico. Se le realizó examen clínico (incluyó búsqueda de antecedentes personales de tiroidopatía, de síntomas y signos de disfunción tiroidea y de bocio) y se le determinaron anticuerpos antitiroglobulina (antiTG) y antimicrosomales (antiMC) así como de tirotrofina (TSH), tiroxina total (T₄t), triyodotironina total (T₃t) y captación de yodo (CT3).

El bocio fue evaluado como: grado O: tiroides no visible y no palpable; grado 1: bocio no visible pero palpable con consistencia normal y superficie no nodular (similar al grado Ob de la clasificación de la OMS), grado 2: bocio no visible, palpable, con nódulos (similar grado I y II OMS) y grado 3: bocio visible con el cuello en posición normal. Consideramos como bocios a los estadios 1, 2 y 3.

A los sujetos con anticuerpos antitiroideos positivos o grupo de estudio (n=112, edad promedio de 64 años y 75 % mujeres) y al grupo similar, pero sin anticuerpos, o grupo control (n=99, edad media de 63 años y 72 % mujeres) les realizamos prueba de hormona liberadora de tirotrofina (TRH) midiendo TSH. Realizamos este estudio entre 6 y 12 meses posteriores al antes mencionado y permitió reevaluar al 90 % del total de sujetos con anticuerpos positivos. Obtuvimos 12 no respuestas por: cambios de domicilio, negados, fallecimiento y enfermedades invalidantes.

Con posterioridad determinamos el tiempo de intervalo sistólico (TIS) y niveles de colesterol sérico y turbiedad en sujetos con respuesta alterada de TSH pos TRH y un grupo con respuesta normal.

MÉTODOS DE LABORATORIO

Determinamos los anticuerpos antiTg por el método de hemaglutinación pasiva y consideramos como normal la ausencia de aglutinación y como positiva, los valores > 1/100. Clasificamos los anticuerpos antimicrosomales por inmunofluorescencia como positivos o negativos.

Expresamos la TSH, T4t y T3t por radioinmunoanálisis con valores de referencia < 9 mU/L, entre 52 y 127 nmol/L, y entre 1,67 y 2,91 nmol/L, respectivamente; el CT3, por el método de captación de I125 con valores de referencia 92 a 110 %. Determinamos los índices de tiroxina (IT41) y triiodotironina (IT31) libres, según las fórmulas siguientes:

IT4L = T4t X 100 54-115 ( valor de referencia)            CT3

IT3L = T3t X 100 1,89-2,6 ( valor de  referencia)           CT3

Calculamos el colesterol por el método enzimático colesterol oxidasa, con valor de referencia < 5,70 mmol/L y la turbiedad, mediante el empleo de un micromefelómetro de Thorp, con valor de referencia < 200.

Como expresión del TIS, obtuvimos la relación entre período preeyectivo (PPE) y el tiempo de eyección ventricular izquierdo (TEVI), mediante el uso combinado de la segunda derivación bipolar del electrocardiograma, registro fonocardiográfico y pulso carotídeo con el estudio de 10 ciclos como promedio. Valor referencia < 0,42.

Evaluamos la respuesta de TSH pos TRH (200 m g bolo intravenoso) como incremento neto o delta, definido éste como el valor a los 20 min menos el valor basal con respuesta normal entre 2 y 26 mU/L, hiperrespuesta a valores superiores a 27 mU/L e hiporrespuesta a los inferiores a 2 mU/L.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Empleamos el paquete estadístico SPSS.PC. Caracterizamos la muestra calculando valores medios y frecuencias absolutas y relativas. Mediante el empleo de tablas de contingencia y test de chi cuadrado precisamos asociación entre factores (p < 0,05).

El test de Kruskall Wallis nos sirvió para determinar las variables predictoras empleadas para realizar el análisis discriminante que sirvió para definir la capacidad de pronosticar un estado de función tiroidea a partir de un tipo de respuesta de TSH a la TRH.

Calculamos el riesgo relativo para precisar influencia de los anticuerpos antitiroideos sobre la disfunción tiroidea.

RESULTADOS

En la tabla 1 mostramos el total de personas encuestadas, y su distribución según edad y sexo. TABLA 1. Distribución de la población estudiada, según grupo etáreo y sexo. Encuesta inicial

Grupo etáreo  (años)	Masculino n	Femenino n	Total (%)
50-59	91	141	232 (41,8)
60-69	70	102	173 (30,9)
70-79	50	66	116 (20,9)
80 y +	10	25	35 (6,3)
Total (%)	221 (39,8)	555 (100)	334 (60,2)

Fuente: Datos originales.

Clínicamente, ningún sujeto presentó síntomas ni signos de disfunción tiroidea, el 16 % refirió antecedentes familiares de tiroidopatías.

En la tabla 2 aparece la prevalencia de disfunción tiroidea (casos referidos más los diagnosticados durante el estudio) así como la frecuencia de anticuerpos antitiroideos y bocio, este último fue grado 1 y 2 en el 95 % de los casos y grado 3 en el 5 %.

TABLA 2. Frecuencia de bocio, anticuerpos antitiroideos y prevalencia de disfunción tiroidea en la población estudiada durante la encuesta inicial (n = 555)

Frecuencia	(%)
Bocio (Grado I-II)	9,5
Anticuerpos antiTG!	12
Anticuerpos antiMC!	23
Prevalencia (%)
Hipotiroidismo primario *	3,9
Hipertiroidismo**	0,9
! Más frecuente en mujeres.

* Más frecuente en mujeres entre 70 y 79 años. ** Más frecuente mujeres entre 60 y 69 años.

La frecuencia de anticuerpos antiTg fue del 6 % entre los 50 y 59 años, de 5 % entre 60 y 69 años, de 8 % entre 70 y 79 años y de 3,1 % en los mayores de 80 años, mientras que los antiMC fueron de 15, 19, 25 y 23 %, respectivamente, para cada grupo etáreo.

La presencia de anticuerpos antitiroideos originó algún tipo de disfunción tiroidea en el 18 % de los sujetos lo cual ocurrió en el 3,4 % de las personas con anticuerpos negativos (tabla 3). El riesgo relativo (RR) de la presencia de anticuerpos para la hipofunción tiroidea mostró razón de 5,83 y de 0,02 para la hiperfunción.

TABLA 3. Frecuencia y tipo de disfunción tiroidea, según presencia o no de anticuerpos antitiroideos

	Anticuerpos antitiroideos
	Positivos n = 102	Negativos n = 99
Disfunción tiroidea (%)
Sí	18,5	3,3*
No	81,5	96,7
Tipo de disfunción (%) Hipotiroidismo
a) Manifiesto	1	0
b) Subclínico	11	2,2*
Hipertiroidismo	2	0
TSH basal alta'	3	0
IT4 libre alto'	1	1

* < p 0,05 sig. ' Con respuesta normal de TSH pos TRH.

En la tabla 4 mostramos los resultados de la evaluación de la repercusión de una respuesta alterada de TSH pos TRH sobre la función cardiovascular y el metabolismo de lípidos; mediante el análisis discriminante, precisamos que una normorrespuesta de TSH pos TRH pronostica eutiroidismo en el 44 % de los casos, la hiperrespuesta, hipotiroidismo primario en el 46 % y la hiporrespuesta, hipertiroidismo en el 70 % de los casos.

TABLA 4. Características clínicas de los pacientes y resultados del estudio para evaluar la respuesta periférica de TSH pos TRH

	Respuesta de TSH pos TRH
Características	Normal	Hiperrespuesta	Hiporrespuesta
clínicas	n = 90	n = 13	n = 23
Edad (x años)	64,5	63,3	68,6
Sexo (%) Femenino	75	25	61
Masculino	25*	8*	38*
IMC	24,3	25,2	24,5
FC	75	75	77
Estudio periférico Colesterol (x mmol/L)	5,12	5,20	4,46
Turbiedad	155,5	152,9	224
TIS (x seg)	0,289	0,299	0,284
TSH (x mU/L)	2,77	3,98	2,90
T4t(x nmol/L)	110,9	93,1	121,5
T3t (x nmol/L)	1,9	1,9	1,9

IMC: Índice de masa corporal. FC: Frecuencia cardíaca. TIS: Tiempo de intervalo sistólico. TSH: Tirotrofina. T4t: Tiroxina total. T3t: Triyodotironina total. * p < 0,05 sig.

DISCUSIÓN

En nuestro país no existen trabajos que permitan establecer la prevalencia de disfunción tiroidea y/o bocio en población adulta, teniendo en cuenta este aspecto y dadas las características de la muestra que presentó distribución según edad y sexo propias de la Ciudad de La Habana es posible señalar que el 3,9 % de las personas mayores de 50 años podría padecer hipotiroidismo primario, el 0,9 %, hipertiroidismo y el 10 % aumento de volumen del tiroides, frecuencias éstas que coinciden con lo reportado por otros investigadores cuyos trabajos fueron realizados en áreas sin déficit de yodo.^{1,2,7,9,23,24}

La presencia de anticuerpos antitiroideos sugiere TA. La frecuencia conque se encontraron anticuerpos antiTg y antiMC en este trabajo fue mayor que la reportada en población cubana de banco de sangre. Para comprender el significado clínico de estos anticuerpos es preciso recordar que el término TA se presenta en la práctica médica como una hipofunción, una hiperfunción tiroidea o una normofunción glandular lo cual origina diversos cuadros clínicos con epónimos como: tiroiditis crónica o de Hashimoto, tiroiditis linfocítica, tiroiditis posparto, hipotiroidismo primario, enfermedad de Graves, entre otros. Con independencia de esta variabilidad, nuestros resultados confirman nuevamente que la presencia de anticuerpos antiTg y antiMC constituye un factor predisponente para la hipofunción tiroidea sobre todo en mujeres.^{1,6,11,15,22-24}

Por las razones antes expuestas resulta necesario evaluar el estado de función tiroidea en sujetos con anticuerpos antitiroideos circulantes, para lo cual se ha empleado: 1. la determinación de TSH, T4 y T3 totales o libres; 2. medición de TSH basal ultrasensible y 3. la respuesta de TSH pos TRH.^25-30 En este trabajo utilizamos esta última prueba con la cual hallamos que sujetos con normo, hiper e hiporrespuesta, los 2 últimos fueron considerados como expresión de una disfunción tiroidea subclínica, sin embargo, al tratar de confirmar esta hipótesis buscando en otros órganos igual expresión,^28-32 se halló que una hiperrespuesta mostró una baja capacidad para reproducir las modificaciones de la hipofunción tiroidea, mientras que la hiporrespuesta sí fue eficiente para reproducir el hipertiroidismo subclínico, resultados que no permiten homologar respuesta alterada de TSH pos TRH con disfunción tiroidea subclínica aunque tampoco niegan su presencia.^31-37

Lo antes expuesto es de interés debido a que la disfunción tiroidea subclínica predispone a padecer trastornos del ritmo cardíaco, hipertensión arterial, depresión y osteoporosis, conocidos problemas de salud del anciano, por lo cual algunos investigadores consideran que su diagnóstico es condición suficiente para instituir tratamiento,^38-40 en este sentido nuestros resultados permiten aconsejar, con independencia del método empleado para diagnosticar disfunción tiroidea subclínica, que al menos en población mayor de 50 años se deben tener en cuenta las enfermedades del corazón, metabolismo de los lípidos, antes de tomar cualquier decisión terapéutica, además, estos resultados apoyan la necesidad de continuar estudiando la incidencia de enfermedades tiroideas en la comunidad, sobre todo en áreas sin déficit de yodo, para poder determinar, de manera más precisa, los factores de riesgo y la historia natural de la enfermedad tiroidea.

En conclusión, nuestro trabajo permitió establecer la prevalencia de disfunción tiroidea en población mayor de 50 años, conocer la frecuencia de TA y señalarla como un factor de riesgo para el hipotiroidismo primario pero que la sola presencia de un trastorno del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo no es condición suficiente para instituir tratamiento específico.

AGRADECIMIENTOS

A los doctores Fernando Ripoll Ripoll, José A. Mesa Pérez, Radamés Ventura P, Silva Blanca Fernández y Miguel Angel Álvarez.

SUMMARY

In order to know the frequency of autoimmune thyroiditis and its clinical consequences in a population over 50 years of age from an urban area of Havana City, 8 % of the population over 50 years (555 subjects from "La Rampa" polyclinics, Havana City) was selected by stratified random sampling. All patients underwent a clinical examination and the levels of antithyroglobulin antimicrosomal antibodies of TSH, T4t, T3t, CT3 were determined. Then the response of TSH after TRH was assessed in subjects presenting with positive antibodies and in a group without antibodies, and afterwards the peripheral repercussion of an altered response of TSH after TRH was verified by the determination of the systolic interval time, levels of serum cholesterol and turbidity. The findings are as follows: 1- goiter in 9.5 % of subjects; 2-positive antiTg and antiMc antibodies in 12 % and 23 % respectively, representing a risk factor for developing thyroid hypofunction; 3- prevalence of primary hypothyroidism in 3.9 % and hyperthyroidism in 0.3 %, and 4- that not always an altered response of TSH and TRH is accompanied by peripheral changes which may suggest subclinical thyroid dysfunction. It is concluded that in a population over 50 years of age it is necessary to look for autoinmune thyroiditis which constitutes a risk factor for primary hypothyroidism and if there is a subclinical thyroid dysfunction, medical treatment should not be administered until a similar disorder could be demonstrated in other organs.

Subject headings: THYROIDITIS, AUTOIMMUNE/immunology; CHOLESTEROL OXIDASE/blood, HYPOTHYROIDISM/epidemiology; HYPERTHYROIDISM/epidemiology; GOITER/immunology.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Rallison ML, Dobyns BM, Wayne A, Bishop M, Lyon J, Stevens W. Natural history of thyroid abnormalities, prevalence, incidence and regression of thyroid diseases in adolescents and young adults. Am J Med 1991; 91:363-9.
2. Falkenberg M, Kagedal B, Norr A. Screening of an elderly female population for hypo-and-hyperthyroidism by use of a thyroid panel. Acta Medica Scandinavica 1983; 214:361-5.
3. Geul KW, van Sluisveld ILL, Groebbee DE, Docter R, de Bryun AM, Hooykaas H et al. The importance of thyroid microsomal antibodies in the development of elevated serum TSH in middle-aged women: associations with serum lipids. Clinical Endocrinology 1993; 39:275-80.
4. Gordin A, Lamberg BA. Natural course of symptomless autoimmune thyroiditis. Lancet 1981; ii:1234-8.
5. Hintze G, Windeler J, Baumert J, Stein H, Kobberling J. Thyroid volume and goitre prevalence in the elderly as determined by ultrasound and their relationship to laboratory indices. Acta Endocrinológica 1991; 124:12-8.
6. Nystrom E, Bengtddon C, Lindquist O, Linderg S, Lindsted G, Lundberg PA. Serum triiodothyronine and hyperthyroidism in a population sample of women. Clinical Endocrinology 1984; 20:31-42.
7. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC, Sheppard MC. Prevalence and follow up of abnormal thyrotropin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clinical Endocrinology 1991; 34:77-83.
8. Small M, Buchanan L, Evans R. Value of screening thryroid function in acute medical admissions to hospital. Clinical Endocrinology 1990; 32:185-91.
9. Tundbrigde WMG, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M, Clark F et al. The spectrum of thyroid disease in the community. The Whickham Survey. Clinical Endocrinology 1977; 7:481-93.
10. Lazarus JH, Burr ML, McGregor AM, Weetman AP, Ludgate M, Woodhead JS et al. The prevalence and progresiion of autoimmune thyroid disease in the elderly. Acta Endocrinológica 1984; 106:199-202.
11. Brochmann H, Bjoro T, Gaarder PI, Hansen F, Frey HM. Prevalence of thyroid dysfunction in elderly subjects. Acta Endocrinológica (Copenh) 1988; 117:7-12.
12. Rallison ML, Lotz TM, Bishop M, Divine W, Haywood K, Lyon J et al. Cohort study of thyroid disease near the Nevada test site: a preliminar report. Health Physis 1990; 59:738-46.
13. Berlowitz I, Ramot Y, Rosenberg T, Gilbra Y. Prevalence of thyroid disorders among the elderly in Israel. Isr J Med Sci 1990; 26:496-8.
14. Fernández Sotto ML, Campos Pastor MM, González Jiménez A, Barredo Acedo F, Olea N, Escobar Jiménez F. Anticuerpos antiperoxidasa: estudio en sujetos sanos y con enfermedad tiroidea autoinmune. Endocrinología 1995; 42:75-8.
15. Salinas M, Molina J, Almenar MV, Llorca L. Hipertiroidismo subclínico una nueva situación a investigar. Endocrinología 1995; 42:99.
16. Gascon F, Montilla P, Lopera E, García F, Valle M, Ríos R. Estados subclínicos en patología tiroidea: alteraciones en los índices metabólicos y evolución con el tratamiento. Endocrinología 1995; 42:51-5.
17. Franklyn JA, Daykin J, Betteridge J, Hughes EA, Holder R, Jones SR et al. Thyroxine replacement therapy and circulating lipid concentration. Clinical Endocrinology 1993; 38:453-9.
18. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is more active attitude warranted in patients with subclinical thyrotoxicosis. J Int Med 1990; 228:229-33.
19. Navarro D, Ripoll F. Tiroiditis autoinmune y disfunción tiroidea en población mayor de 60 años. Medicina Geriátrica 1991; 4:27-30.
20. Landenson PW. Recognition and management of cardiovascular disease related to thyroid dysfunction. Am J Med 1990; 88:638-41.
21. Bogner V, Arntz HR, Peters H, Schleusener H. Subclinical hypothyroidism and hyperliproproteinaemia indiscriminate l-thyroxine treatment not justifice. Acta Endocrinol 1993; 128:202-6.
22. Navarro D, Mesa J. Factores de riesgo para el hipotiroidismo primario en población senil. SEMER 1994; XX:223-9.
23. Staub JJ, Althus BV, Englen H, Rybb AS, Trabucco P, Marguardt K et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve and metabolic impact on peripheral target tissues. Am J Med 1992; 92:631-42.
24. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. JAMA 1987; 258:246-7.
25. Navarro D. Consideraciones metodológicas acerca de la respuesta de tirotrofina a la TRH. Rev Cubana Invest Biomed 1988; 7:97-107.
26. Helfand M, Crapo LM. Screening for thyroid diseases. Ann Intern Med 1990; 112:840-9.
27. Becker D, Bigs ST, Gaitán E, Morris JC, Rallison M, Spencer C, et al. Optimal use of blood test for assessment of thyroid function. JAMA 1993; 269:2736.
28. Navarro D, Ripoll F. Niveles plasmáticos de hormonas tiroideas en población de más de 60 años. Rev Cubana Endocrinol 1989; 1:50-9.
29. Roden M, Nowotny P, Vierhapper H, Waladhausl W. Diagnostic relevance of suppressed basal concentration of TSH compared with the negative TRH test in detection and exclusion of hyperthyroidism. Acta Endocrinológica (Copenh) 1991; 124:136- -42.
30. Sawin CT, Geller A, Kaplan M, Bacharach P, Wilson PWF, Hershman JM. Low serum thyrotropin (thyroid stimulating hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Inter Med 1991; 151:165-8.
31. Bastiene P. Preclinical hypothyroidism a risk factor of coronary heart disease. Lancet 1971; 1:203-4.
32. Jaffe RT, Levitt AJ. Mayor depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. Psychoneuroendocrinology 1992; 17:215-21.
33. Jeric M, Banovac K, Baric LJ, Sekso M. Estimation of systolic time intervals and timing of arterial sounds in hyperthyroidism during antithyroid medication. Acta Endocrinológica 1982; 99:50-5.
34. Caron PH, Calazel C, Parra HJ, Hoff M, Louvet J. Decreased HDL cholesterol in subclinical hypothyroidism the effect of l-thyroxine therapy. Clinical Endocrinology 1990; 33:519-23.
35. Kraukauer JC, Kleerekoper M. Borderline low serum thyrotropin level is correlated with increased fasting urinary hydroxiproline excretion. Arch Inter Med 1992; 152:360-4.
36. Galloe A, Rolff M, Nordin H, Ladefoged S, Mogensen N. Cardiac performance and thyroid function. Danish Med Bull 1993; 40:492-5.
37. Klein J. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Am J Med 19.-Toft A D. Thyroxine replacement therapy. Clinical Endocrinology 1991; 34:103-5.
38. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, Frencht JM, Appleton D, Batest D, Clak F et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty year follow up of the Whickham survey. Clinical Endocrinology 1995; 43:55-68.
39. Ross D, Ardensson LJ, Nussbaum SR, Meskell MJ. Serum osteocalcin in patients taking l-thyroxine who have subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:507-9.
40. Leese GP, Jung RT, Guthrie C, Waugh W, Browing MC. Morbity in patientes on L-thyroxine a comparison of those with a normal TSH to those with a suppresed TSH. Clinical Endocrinology 1992; 37:500-3.

Recibido: 8 de marzo de 1996. Aprobado: 11 de abril de 1996.

Dra. Daysi A. Navarro Despaigne. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10 400.