Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". Servicios de Neurología y Cirugía General

Características clínicas de 217 pacientes miasténicos clasificados de acuerdo con la histología del timo

Dr. Alfredo Amaro Hernández, Dr. Jesús Pérez Nellar y Dr. José A. Lloréns Figueroa

RESUMEN

Estudio retrospectivo de 217 pacientes con miastenia gravis, timectomizados. De los pacientes de la serie, 189 (87,1 %) presentaron alguna alteración histológica y en 28 (12,9 %) se encontró un timo sin anormalidades patológicas. La hiperplasia tímica fue la alteración más frecuente (73,7 %), en tanto que la presencia de timoma fue menos común (13,4 %). Las principales características clínicas halladas en el grupo con hiperplasia fueron la presentación de la enfermedad por debajo de los 30 años, marcado predominio del sexo femenino y baja frecuencia de complicaciones de la timectomía. En la mayoría de los casos con timoma, el inicio de la miastenia ocurrió después de la cuarta década. En estos casos hallamos formas más severas de la miastenia, mayor número de complicaciones de la timectomía y más alta mortalidad posoperatoria. También se destacan los beneficios de la timectomía sobre otros tratamientos.

Descriptores DeCS: TIMECTOMIA/métodos; TIMO/anatomía & histología; MIASTENIA GRAVIS/inmunología; HIPERPLASIA DEL TIMO/cirugía; TIMOMA/cirugía.

La miastenia gravis se caracteriza por una debilidad fluctuante de ciertos músculos voluntarios, en particular los inervados por los núcleos motores del tronco encefálico. Desde que en 1934 Mary Walker, interna de un hospital de Londres, decidió administrar una inyección de fisostigmina a una paciente bajo su cuidado y obtuvo una importante mejoría temporal, se consideró a las drogas anticolinesterásicas como el tratamiento de elección de la enfermedad. En 1939,¹ el cirujano norteamericano Alfred Blalock publicó el caso de una mujer de 21 años con remisión de miastenia gravis generalizada después de la extirpación de un tumor tímico, llamó la atención sobre la utilidad de este proceder, pero no es hasta los años 60 que comienzan a aparecer series de pacientes miasténicos clasificados según la histología del timo.

Recientemente se ha prestado interés a la heterogeneidad clínica de la miastenia, teniendo en cuenta la gran variabilidad en el ataque autoinmune. El origen es desconocido, pero al parecer las etapas esenciales y primarias parecen tener lugar en el timo.² Anque las características clínicas de subgrupos de pacientes con miastenia gravis clasificados según la histología del timo han sido estudiadas previamente,^3-5 aún hay aspectos no explorados y observaciones no replicadas por lo que algunos autores en los últimos años han abordado el tema.^6,7

En nuestro hospital existe una experiencia de más de 12 años en el tratamiento de pacientes miasténicos, serie comparable a otras importantes en el mundo. Con el presente trabajo pretendemos estudiar las características clínicas de subgrupos clasificados de acuerdo con la histología del timo, con el objetivo de identificar los rasgos diferenciales entre ellos.

MÉTODOS

Revisamos las historias clínicas de todos los pacientes con miastenia gravis sometidos a timectomía en el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" desde enero de 1984 hasta diciembre de 1995, con el interés de recopilar los datos relacionados con las características clínicas de los pacientes. El diagnóstico de miastenia gravis se basó en la presencia de síntomas y signos típicos de la enfermedad y la respuesta positiva a la prueba de edrofonio (tensilón) y la prueba de estimulación repetitiva electromiográfica, de ambas pruebas o de una de ellas solamente. Medimos la severidad de la enfermedad de acuerdo con los criterios de la clasificación de Osserman y Genkins.⁸

Realizamos la timectomía a través de una esternotomía media y los criterios de selección incluyeron todos los casos con miastenia gravis generalizada estudiados, sin enfermedades médicas o psiquiátricas que contraindicaran el proceder quirúrgico. En las edades extremas de menos de 15 años y más de 60 analizamos individualmente cada caso.

La preparación de los casos incluyó un estudio para el diagnóstico de infección o infestación subclínica e investigaciones para el diagnóstico de enfermedades del tiroides y otros procesos autoinmunes. Retiramos los medicamentos anticolinesterásicos y llevamos a los pacientes a un estado de compensación de la miastenia con el uso de prednisona y plasmaféresis.

Todos los pacientes operados tuvieron garantizada su atención en la Unidad de Cuidados Intensivos en las primeras 48 a 72 horas del posoperatorio, durante las cuales recibieron, sistemáticamente, corticosteroides y los recambios plasmáticos necesarios para evitar una crisis miasténica.

Registramos las variables más importantes en cada caso, así como la edad de presentación de la miastenia y el tiempo de evolución previo a la timectomía. Identificamos las complicaciones posoperatorias en los 217 pacientes operados y las clasificamos según los resultados del estudio histológico del timo, en 3 grupos: timona, hiperplasia tímica y timo atrófico (o normal). Los comparamos teniendo en cuenta las características clínicas estudiadas y describimos los rasgos distintivos de cada grupo.

RESULTADOS

De los 217 pacientes timectomizados, 160 tenían una hiperplasia tímica y 29 un timoma, mientras 28 no presentaron alteraciones de la glándula. La edad promedio en los casos de hiperplasia fue de 29 años y 46 en los que tenían timoma, y las de aquellos sin alteraciones patológicas de la glándula, de 44 años. El grupo de hiperplasia tímica era 17 años más joven que el grupo con timoma y 15 años, que el grupo con timo normal. El paciente más joven con timoma tenía 31 años, mientras que el de menor edad con hiperplasia tenía 11 años y con timo normal 20 años. Hubo un predominio del sexo femenino más acentuado en el grupo con hiperplasia tímica (tabla 1).

TABLA 1. Características de los pacientes, según la histología del timo

Característica	Timoma n=29	Hiperplasia n=160	Timo normal n=28	Total n=217
Porcentaje	13,4	73,7	12,9	100,0
Edad (años)	46	29	44	33
Edad (rango)	31-63	11-59	20-58	11-63
Sexo (F:M)	1,9:1	3,4:1	0,6:1	2,4:1

En los pacientes que tuvieron el inicio de la enfermedad después de la cuarta década de la vida, la frecuencia en ambos sexos fue similar, aunque hubo un gran predominio del sexo femenino cuando ésta se presentó antes. En los casos con hiperplasia tímica la presentación fue alrededor de los 26 años, mientras que en los otros 2 grupos ocurrió, como promedio, después de los 40 años (tabla 2).

TABLA 2. Edad de inicio de la miastenia, según la histología del timo

Histología del timo	Edad de inicio	Rango de edad
Timoma (n=29)	45	31-62
Hiperplasia (n=160)	26	3-59
Timo normal (n=28)	40	10-58
Total (n=217)	30	3-62

Al valorar la severidad de la enfermedad, utilizando la escala de Osserman y Genkins, encontramos mayor incidencia de los grupos IIa y IIb en los casos con hiperplasia tímica y de los grupos IIb y IV en los timomas. El grupo III fue más característico de los pacientes con timo normal (tabla 3).

TABLA 3. Severidad de la miastenia en el momento de la timectomía según la histología del timo

Osserman-Genkins	Escala de Timoma n(%)	Hiperplasia n(%)	Timo normal n(%)
IIa	4(13,8)	48(30,0)	7(25,0)
IIb	20(68,9)	90(56,3)	16(57,1)
III	0(---)	5(3,1)	4(14,3)
IV	5(17,2)	17(10,6)	1(3,0)
Total	29(13,4)	160(73,7)	28(12,9)

Observamos 26 complicaciones de la timectomía en 16 pacientes, más frecuentes en aquéllos con timoma que en el resto de los casos, es decir, 11 de 29, en el grupo con hiperplasia 13 en 160 y en el grupo con timo normal 2 en 28 (tabla 4). La mortalidad posoperatoria (dentro de los 30 días siguientes a la operación) fue de 3 pacientes, 1 con hiperplasia y los otros 2 con timomas. Las causas de muerte fueron: 1 crisis miasténica, 1 infestación masiva por Strongyloides stercoralis y 1 por accidente al tratar de cateterizar una vena central profunda (tabla 5).

TABLA 4. Complicaciones posoperatorias clasificadas de acuerdo con la histología del timo

Complicación	Timoma n(%)	Hiperplasia n(%)	Timo normal n(%)
Crisis miasténica	2(6,8)	4(2,5)	1(3,5)
Sepsis	1(3,4)	5(3,1)	0(---)
Neumotórax	1(3,4)	1(0,6)	0(---)
Derrame pleural	1(3,4)	1(0,6)	0(---)
Atelectasia	0(---)	2(1,3)	0(---)
Sangrado mediastínico	2(6,8)	0(---)	0(---)
Hemotórax	1(3,4)	0(---)	0(---)
Dehiscencia de esternón	1(3,4)	0(---)	0(---)
Lesión del frénico	1(3,4)	0(---)	0(---)
Lesión vascular	1(3,4)	0(---)	0(---)
Total	11	13	1

TABLA 5. Mortalidad posoperatoria según la histología del timo

Histología	n	%
Timoma (n=29)	2	6,8
Hiperplasia (n=160)	1	0,6
Timo normal (n=28)	0	0,0
Total	3	3,4

DISCUSIÓN

Aunque Blalock en 1939 dirigió la atención hacia el valor de la timectomía en la miastenia gravis, no fue hasta finales de los años 50 que comenzaron a aparecer publicaciones de series de pacientes timectomizados,⁹ desde entonces existe una idea cada vez más clara de las alteraciones del timo en la enfermedad. Actualmente se reconoce que alrededor del 70 % de los casos tienen una hiperplasia y entre el 10 y el 15 %, un timoma.^10,11

Al estudiar las características clínicas de los 3 grandes subgrupos de pacientes clasificados según la histología del timo, encontramos que los pacientes con hiperplasia tímica presentaron por primera vez la enfermedad antes de los 30 años, en tanto que los pacientes con timoma lo hicieron después de los 40 años. En el grupo con hiperplasia hubo un franco predominio femenino, menos marcado en los pacientes con timoma.

Nosotros, al igual que otros autores,^12-14 hallamos que cuando la enfermedad comienza antes de los 40 años hay un gran predominio del sexo femenino, mientras que después de esa edad esta diferencia no es predominante. Hay autores que sugieren que el primer grupo de pacientes se caracteriza por asociarse a los grupos HLA BB y DR3 y que tiene buena respuesta a la timectomía, en tanto que el segundo grupo no se asocia a ningún grupo HLA específico y tiene una respuesta mediana al tratamiento.^15,16 Alrededor de tres cuartas partes de los pacientes miasténicos tienen una hiperplasia tímica asociada, razón que determina que los rasgos generales de este subgrupo configuren al total de los pacientes miasténicos.

Los datos encontrados en nuestra serie confirman los de publicaciones previas relacionadas con las características clínicas de la miastenia asociada a timoma.^17,18 En la mayoría de nuestros casos con timoma el inicio de la miastenia ocurrió después de la cuarta década y el predominio del sexo femenino no fue tan marcado como en los casos con hiperplasia.

Los tumores tímicos se han clasificado en 2 grandes grupos,¹⁹ los timomas (cortical, organoide, mixto y medular) y los carcinomas (diferenciados e indiferenciados). Los timomas corticales son los que se asocian fundamentalmente a la miastenia.²⁰ Hay datos que sugieren que este tipo de timoma expresa una proteína que comparte ciertos epítopes con la cadena a del receptor de acetilcolina,²¹ por lo cual en estos casos, a diferencia de lo que ocurre en el timo hiperplásico, el tejido glandular no parece manifestar receptores de acetilcolina intactos.

En nuestra casuística encontramos timomas con formas más severas de miastenia, mayor número de complicaciones de la timectomía y más alta mortalidad que en el resto de los casos, lo cual coincide con lo descrito por otros autores.^22,23 También se señala una menor frecuencia de remisiones en los pacientes con timoma. La presencia de un timoma es una indicación absoluta para la timectomía, pero se debe tener en cuenta que muchos casos de timomas pequeños no dan síntomas o imágenes sospechosas y, de hecho, son los que tienen más oportunidades de curación.

SUMMARY

This is retrospective study of 217 thymectomized patients presenting with myasthenia gravis. From the patients of this series, 189 (87.1 %) had some histologic alteration and in 28 (12.9 %) a thymus without any pathologic abnormality was found. The thymus hyperplasia was the most frequent alteration (73.7 %), while the occurrence of a thymoma was less common (13.4 %). The main clinical characteristics found in the group presenting with hyperplasia were the occurrence of the disease in patients under 30 years of age, a remarkable predominance of female sex and a low frequency of complications from thymectomy. In most of the cases with thymoma, the onset of the myasthenia occurred after the fourth decade of life. In these cases we found more severe forms of myasthenia, a greater number of complications from thymectomy and a higher rate of postoperative mortality. The benefits of thymectomy over other treatment modalities are also highlighted.

Subject headings: THYMECTOMY/methods; THYMUS GLAND/anatomy & histology; MYASTHENIA GRAVIS/immunology; THYMUS HYPERPLASIA/surgery; THYMOMA/surgery.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Blalock A, Mason MF, Morgan HJ et al. Myasthenia gravis and tumors of the thymic region. Report of a case in which the tumor was removed. Ann Surg 1939; 110:544-61.
2. Hohlfeld R, Wekerle HAD. The role of the thymus in myasthenia gravis. Adv Neuroimmunol 1994;4(4):373-86.
3. Osserman KE. Myasthenia gravis. New York: Grune and Straton, 1958.
4. Simpson A. An evaluation of thimectomy in myasthenia gravis. Brain 1958:112-42.
5. Grob D, Asura EL, Brunner NG, Namba T. The course of myasthenia gravis and therapies afecting outcome. Ann NY Acad Sci 1987;505: 472-99.
6. Mulder DG, Graves M, Herrmann C. Thymectomy for myasthenia gravis recent observation and comparisons with past experience. Ann Thorac Surg 1989; 48:551-5.
7. Beghi E, Antozzi C, Batocchi A, Cornelio F. Prognosis of myasthenia gravis: a multi-center follow up study of 844 patients. J Neurol Sci 1991; 106:213-200.
8. Ossermann KE. Myasthenia gravis. Ibid.
9. Ibid.
10. Castleman B. The patology of the thymus gland in myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 1996; 135:496- -505.
11. Drachman DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994; 330:1797-1810.
12. Simpsom J. Myasthenia gravis a new hypothesis. Scot Med J 1960; 5:419-36.
13. Drachman DB. Myasthenia gravis.
14. Osserman KE. Myasthenia gravis.
15. Tola MR, Canniatti LM, Casetta I, Granieri E et al. Inmunogenetic heterogeneity and associated autoimmune disorders in myasthenia gravis a population-based survey in the province of Ferrara, norther Italy. Acta Neurol Scand 1994; 90(5):318-23.
16. Spurklan A, Gilhus NE, Ronningen KS, Aarli JA et al. Myasthenia gravis patients with thymus hyperplasia and myasthenia gravis patients with thymoma display different HLA associations. Tissue Antigen 1991; 37(2):90-103.
17. Palmisan MT, Evoli A, Batocchi AP, Provenzano C et al. Myasthenia gravis associated with thymoma: clinical charactheristic and long-term outcome. Eur Neurol 1994; 34:78-82.
18. Wakata N, Fujioka T, Nishina M, Kawamura Y et al. Myasthenia gravis and invasive thymoma. A twenty year experience. Eur Neurol 1993; 33:115-20.
19. Quintanilla Martínez L, Wilkins EW Jr, Choi N, Efird J et al. Thymoma. Histologic subclassification is an independent prognostic factor. Cancer 1994; 15:74(2):606-17.
20. Quintanilla Martínez L, Wilkins EW Jr, Ferry JA. Harris features: a study of 122 cases. Hum Pathol 1993; 24(9): 958-69.
21. Hohlfeld R, Wekerle HAD. The role of the thynus in myasthenia gravis.
22. Palmisani MT, Evoli A, Batocchi AP, Provenzano C et al. Myasthenia gravis associated with thymoma: clinical charactheristic and long-term outcome.
23. Wakata N, Fujioka T, Nishina M, Kwamura Y et al. Myasthenia gravis and invasive thymoma. A twenty-year experience.

Recibido: 12 de mayo de 1997. Aprobado: 27 de mayo de 1997.

Dr. Alfredo Amaro Hernández. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.