Hospital Clinicoquirúrgico "General Calixto García"

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Revisión de estudios multicéntricos

Dra. Verónica Marlene González García,1 Dr. Luis Manuel Fernández Machín,2 Dr. Antonio J. Ruibal León1 y Dr. Gilberto Durán Torres3

Resumen

Se realizó una revisión bibliográfica de los inhibidores de angiotensina. Se hizo una breve reseña histórica, se revisaron sus mecanismos de acción, sus efectos a diferentes niveles y sus reacciones secundarias. Se analizaron los diferentes estudios multicéntricos que se han realizado con este grupo de medicamentos, y encontramos que los mismos influyen de forma favorable en la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca, que sus efectos son superiores en aquellos con grados más avanzados de insuficiencia y que deben ser empleadas dosis altas según la tolerancia a los mismos. Aunque se plantea que estos inhibidores no son intercambiables, en la literatura revisada no se halló la superioridad de uno sobre otro para determinada enfermedad y/o grupos de pacientes.

DeCS: INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA/historia; ESTUDIOS MULTICENTRICOS; INDICADORES DE MORBIMORTALIDAD; ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES/quimioterapia.

A principios de la década de los 60, Ferreira descubrió que algunas fracciones peptídicas del veneno de la serpiente Both-ropsjararaca, inhiben la enzima que degrada la bradicinina, por lo que se potencializan sus efectos in vitro.1,2 Unos años más tarde, Erdos encontró que la enzima conversora de angiotensina (ECA), catalizadora de la conversión de angiotensina I (inactiva) en angiotensina II (potente vasoconstrictora) que, a su vez, es hidrolizada, prácticamente, a la inactiva angiotensina (III),es idéntica a la cininasa II, que degrada la bradicinina.3 La angiotensina II interactúa con receptores específicos (AT1 - AT2). El receptor AT1, es el responsable de la mayoría de las acciones cardiovasculares de la angiotensina II.

Para comprender el mecanismo de acción de los IECA, es necesario entender el funcionamiento de 2 sistemas hormonales: el de la renina - angiotensina - aldosterona y el de la calicreína - cinina.

Sistema renina - angiotensina - aldosterona ( SRA)

Este sistema es un elemento sumamente importante en la regulación hemodinámica, así como en la de líquidos y electrolíticos (figura).4,5

FIG. Sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En la tabla 1 se puede observar la interacción de la angiotensina II con sus receptores. Los receptores AT2 sólo predominan y se manifiestan en la vida intrauterina y en las primeras semanas de vida extrauterina.

TABLA1. Interacción de la angiotensina II con sus receptores

Tejido o célula	Respuesta	Receptor
Corteza suprarrenal	Aumento de la síntesis y secreción de aldosterona	AT1
Médula suprarrenal	Liberación de catecolaminas	AT1
Riñón	1. Constricción de arteriolas eferentes	AT1
	2. Estimulación del intercambio NA/H en el túbulo proximal	AT1
SNA	Activación simpática central y periférica	AT1
Arteriolas y capilares	Constricción de arteriolas y vénulas	AT1
Corazón	1. Disminución ligera del gasto	AT1
	2. Disminución del flujo sanguíneo coronario	AT1
	3. Hipertrofia	AT1

 

Factores que controlan la liberación de renina

1. Presión arterial (¯).
2. Aporte de sodio (¯) ; cloro ( que con frecuencia acompaña al sodio)
3. Sistema nervioso adrenérgico.
4. Angiotensina II (suprime secreción de renina).
5. Potasio - ­ renina.
6. Estímulos betaadrenérgicos - ­ renina.
7. Inhibidores betaadrenérgicos - ¯ renina.
8. Agonistas alfa II de acción central - ¯ renina.
9. Prostaglandinas renales.

El SRA se activa en estados caracterizados por disminución de volumen, hipotensión o ambas y es suprimido en estados caracterizados por repleción de volumen e hipertensión.

Sistemas locales de renina - angiotensina

La actividad enzimática de tipo renina se descubrió hace 30 años o más, en tejidos como pared arterial, útero y glándulas salivales. Hoy se conoce que la renina también se encuentra presente en:

a) Células yuxtaglomerulares de riñón.
b) Corteza suprarrenal.
c) Glándula salival.
d) Células productoras de prolactina y hormona luteinizante de la hipófisis.
e) Células de músculo liso arterial.
f) Célula endotelial vascular.
g) Cerebro.
h) Células de neuroblastoma cultivadas.
i) Miocardio.

Es posible que la renina o la angiotensina II obtenidas del plasma o de hecho, la angiotensina II secretada por células musculares lisas del endotelio vascular, intervengan en la regulación del tono vascular.6-9 La existencia de sistemás locales de renina-angiotensina en la pared vascular, en la glándula suprarrenal y en el cerebro, podría explicar las denominadas "actividades de inhibidores de la enzima conversora no mediadas por renina."

Los efectos inhibidores de esta enzima son proporcionales a la concentración de renina en el ambiente del plasma, pero está comprobado que no lo son los efectos a largo plazo.6,8
Los IECA son eficaces en disminuir la presión arterial en pacientes con actividad de renina normal o baja.

Las posibles funciones fisiológicas de los sistemas locales de renina - angiotensina son múltiples:

· En riñón - regula el tono arterial eferente.10-12
· En glándula suprarrenal - regula la prolactina.13
· En testículo - regula el riego sanguíneo testicular.
· En cerebro - tiene efectos importantes sobre la presión arterial y el equilibrio hídrico.14
· En corazón - estimula la liberación de catecolamina por las terminaciones nerviosas autónomas o actúa directamente sobre los miocitos.15

Sistema calicreína-cinina

El hígado secreta una sustancia proteica (cininógeno) que en unión de la calicreína presente en el plasma y en los tejidos, fundamentalmente el páncreas, forma el octapéptido bradicinina y también un nonapéptido con iguales acciones, la calidina o lisil-bradicinina. La duración de la acción es de unos 15s, pues son desintegradas a fragmentos inactivos por la cininasa II o ECA.4,16 El receptor de bradicinina más común es el B2. La síntesis de receptores B1 es originada por daño celular.

TABLA 2. Interacción de la bradicinina con sus receptores

Tejido o célula	Respuesta	Receptor
Arterias	Constricción	B1
Arteriola	Relajación	B2
Vénulas	Constricción	B2
Venas	Constricción	B2
Células endoteliales	Liberación de óxido nítrico	B2
Nervios sensoriales	Despolarización causante de dolor	B2
Músculo liso bronquial	Liberación de histamina	B2
Mastocitos	Constricción	B3

Mecanismo de acción de los IECA

1. Los IECA actúan produciendo un bloqueo competitivo de la ECA.
2. Los IECA inhiben también la endopeptidasa neutra que degrada la bradicinina, por lo que su administración aumenta la producción de cininas vasodilatadoras.
3. Los IECA disminuyen el tono simpático y los valores plasmáticos de ADN estimulados por la angiotensina II.17

Efectos renales de los IECA

I. Sobre la perfusión renal-limita la vasoconstricción y mejora la perfusión.
a) Se bloquean los efectos directos de la angiotensina II sobre arterias y arteriolas renales.
b) Se bloquea la amplificación del efecto vasoconstrictor de las catecolaminas, disminuye los niveles de noradrenalina y la activación de las mismas.
c) Disminuye la degradación de cininas y algunos IECA, aumentan la formación de prostaglandinas (PG) vasodilatoras.18

II. Sobre la dinámica glomerular - la presión de perfusión glomerular está controlada por varios mecanismos autorreguladores que mantienen la función renal, pero cuando la presión arterial disminuye por debajo de 80 mmHg, la autorregulación es más difícil y puede disminuir el filtrado glomerular (FG); flujo sanguíneo renal (FSR) y la excreción de sodio. Con bajas presiones, la angiotensina II es la principal hormona reguladora, esencial para mantener la presión de perfusión glomerular al actuar en la arteriola eferente y así preservar la función renal.
III. Sobre la membrana basal glomerular -su efecto antiproteinúrico se ha atribuido a los cambios en la permeabilidad glomerular a las proteínas.
IV. Sobre la función tubular -estimula la reabsorción de sodio en túbulos proximales y disminuye la natriuresis, al producir mayor vasoconstricción en la médula que en la corteza, lo cual preserva la hipertonicidad medular.

Acción antihipertensiva

La acción antihipertensiva se ejerce primero por la vasodilatación mediada por la bradicinina, que relaja la musculatura lisa arteriolar. Unos 15d después comienza a actuar el mecanismo vasodilatador y antiadrenérgico causado por la inhibición de la ECA. De 3 a 6 meses más tarde se manifiesta la acción antitrófica que poco a poco revierte el crecimiento concéntrico de la media arteriolar. A medida que esto ocurre se reduce la resistencia vascular periférica, lo que a su vez impide la esclerosis vascular renal y coronaria.19 El efecto antiadrenérgico o la estimulación de vago impide que aumente la frecuencia cardíaca, por estimulación de los barorreceptores, cuando baja la presión arterial. También inhibe el péptido vasoactivo endotelina 1.20

Insuficiencia cardíaca (IC)

En la IC, los niveles de renina circulantes provenientes del riñón son elevados,21 esto se debe a un aumento de la actividad simpática aferente que llega al riñón, a una caída de la concentración de sodio en el túbulo distal y a una disminución de la presión de perfusión arteriolar. Los IECA, abaten los niveles de angiotensina II, que también se encuentran aumentados22 y así impiden sus efectos. Además, la acción vasodilatadora periférica de la bradicinina contribuye a reducir la poscarga y a mejorar el vaciamiento ventricular. A largo plazo, el efecto antitrófico impide la remodelación y con ello reduce el riesgo de mortalidad por insuficiencia cardíaca, arritmias e isquemia miocárdica.23,24

Acciones antianginosas

Aunque no se consideran fármacos de primera línea, algunos estudios le atribuyen efectos beneficiosos,25,26 lo que puede explicarse porque disminuyen la demanda de O2 miocárdico, mejoran el flujo coronario y, al reducir la hipertrofia y la masa ventricular, aumentan relativamente la densidad de capilares y la reserva coronaria.27 Recientemente, algunos investigadores han sugerido un efecto angiogénico en estudios experimentales.28

Probables acciones antiaterosclerosas

Pueden ser efectivos en la prevención y hasta en el tratamiento de la aterosclerosis establecida.
Los IECA previenen la proliferación mioíntima que ocurre en respuesta a la lesión del endotelio vascular,29-31disminuyen la formación de placas aterosclerosas en la aorta descendente en conejos con aterosclerosis experimental genética.32

Efectos nefroprotectores de los IECA

A pesar de que los IECA pueden producir cuadros de insuficiencia renal, también pueden, paradójicamente, proteger al riñón en diversas situaciones clínicas.33 En diabéticos, normotensos o hipertensos, se observa una acusada esclerosis glomerular y un aumento de la proteinuria que también se asocian a una notable vasodilatación de la arteriola aferente y a un incremento en la velocidad de filtración glomerular (VFG) y en la presión intraglomerular.34Este aumento de la presión intraglomerular sería responsable de la progresión de la nefropatía diabética hacia la insuficiencia renal terminal.

Los IECA, al dilatar la arteriola eferente, normalizan la presión intraglomerular, reducen la fracción de filtración glomerular, la hipertensión intraglomerular y la proteinuria con lo cual retrasan el desarrollo de la glomerulosclerosis y disminuyen la microalbuminuria en ratas diabéticas hipertensas o normotensas. Estos resultados se han confirmado en clínica en diabéticos normotensos e hipertensos con nefropatía incipiente y en enfermos hipertensos con insuficiencia renal moderada. El tratamiento de mantenimiento con IECA aumenta el aclaramiento de insulina y el FSR, a la vez que disminuye la proteinuria. Es por ello que los IECA resultan útiles para prevenir, retardar o incluso mejorar la función renal afectada.35,36 La nefropatía es la causa más importante de morbilidad y mortalidad en el paciente diabético.37

En la hipertensión renovascular, los IECA, al provocar la caída de la presión de perfusión glomerular, pueden causar insuficiencia que se discute si es reversible o no.38 Este efecto se emplea para el diagnóstico de estenosis de una arteria en la prueba gammagráfica renal con captopril.39 En esta prueba, la excreción del material radiactivo (MAG 3) por el riñón afectado se reduce aún más después de la administración oral de captopril, porque este inhibidor de acción rápida provoca vasodilatción en la arteriola eferente, con la consecutiva disminución de la presión de perfusión glomerular.

Clasificación40

Según el grupo químico que interactúa con el zinc de la ECA se clasifican en:

· Los compuestos sulfidrílicos -captopril.
· Los compuestos carboxílicos -enalapril.
· Los compuestos fosfóricos -fosinopril / ceranapril.

Hay mecanismos diferentes entre los IECA, en dependencia de su estructura química, por lo cual tienen diferentes acciones clínicas y no son intercambiables.41

Los compuestos carboxílicos se absorben mal por vía oral; en dependencia de su liposolubilidad varía su penetrabilidad en algunos tejidos, así por ejemplo: el enalapril no inhibe la ECA en el LCR, pues es hidrófilo y no atraviesa la barrera hematoencefálica, mientras que el ramipril sí lo hace, por su liposolubilidad.

La efectividad de los IECA puede ser igual o no, depende de qué deseamos, qué dosis y a quién se la administramos.41

Las dosis varían de acuerdo con la enfermedad que estamos tratando, no son iguales para la insuficiencia cardíaca crónica que para la hipertensión arterial, la dosis debe determinarse por la eficacia clínica.

Ejemplo: el ramipril-2,5mg/d, fue inefectivo en la prevención de la progresión de aterosclerosis carotídea, comprobada por eco-doppler, mientras que 10 mg/d si fueron efectivos.42

El quinapril-20 mg es una dosis efectiva para reducir la presión; sin embargo, en 1 750 pacientes, después de intervención coronaria percutánea no mostró ser mejor que el placebo por 3 años en la incidencia de procesos cardíacos isquémicos.43

Los pacientes deben tener acceso a la dosis óptima del mejor IECA.

Los IECA que tienen bien documentado sus beneficios sobre el corazón y a largo plazo son: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril y trandolapril, su efecto para disminuir la mortalidad y la morbilidad del infarto cardíaco y posinfarto está avalado por grandes ensayos.

Se ha demostrado que el ramipril -10 mg/d- disminuye la mortalidad en pacientes cardíacos sin disfunción ventricular izquierda y pacientes con alto riesgo de padecer diabetes mellitus.

Dosis recomendadas como efectivas en la mayoría de los casos:

· Captopril - 50 mg 2 o 3 v/ d.
· Enalapril - 10 - 20 mg 2 v/d.
· Lisinopril - 10 - 35 mg/d.
· Ramipril - 10 mg/d.
· Trandolapril - 4 mg/d.

El ramipril -10 mg/d- ha mostrado ser efectivo en pacientes con enfermedad vascular y diabetes mellitus sin empeoramiento de la función ventricular, es la indicación más ampliamente aprobada.41

Los IECA disminuyen la microproteinuria, un marcador precoz de nefropatía diabética en la diabetes mellitus (tipos 1 y 2) porque disminuyen la presión de filtración intraglomerular sin reducir la tasa de filtración glomerular. Por ello se consideran como tratamiento de elección en la diabetes mellitus complicada con hipertensión y nefropatía incipiente.

Los IECA, al igual que los betabloqueadores, disminuyen el riesgo de nuevo infarto agudo del miocardio (IMA), su utilidad parece ser mayor en los pacientes con disfunción ventricular izquierda, que en los que tienen función normal o casi normal, en cuyos casos se prefieren los betabloqueadores para evitar el riesgo de reinfarto.44 En pacientes con presión arterial disminuida, comenzar con bajas dosis. Una de las dudas es en qué momento comenzar el tratamiento con IECA después de IMA.

En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), en pacientes asintomáticos o ligeramente sintomáticos, la finalidad del tratamiento es mejorar la supervivencia, mientras que en pacientes gravemente afectados es más importante la calidad de vida.

La medicina basada en la evidencia muestra que en la práctica clínica se debe intentar alcanzar dosis topes que se muestran efectivas en los grandes ensayos para una indicación específica. Dosis bajas no bloquean la ECA plasmática.41

Estudios realizados con IECA

En los pasados 15 años, los IECA demostraron sus efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.45 Inicialmente fueron evaluados en pacientes con síntomas severos de insuficiencia cardíaca, grado III o IV de la NYHA.46,47 Posteriormente, fueron considerados para pacientes con síntomas medianos, compatibles con las clases I o II de la NYHA, y más recientemente, para pacientes asintomáticos con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI).48

En 1980, los IECA mostraron ser altamente efectivos en el alivio de los síntomas y mejoría de los índices hemodinámicos y la tolerancia al ejercicio en pacientes con IC. Posteriormente se iniciaron grandes estudios que se muestran a continuación:

· Estudio Cooperativo del Norte de Escandinavia sobre supervivencia con Enalapril CONSENSUS I
No. de pacientes: 252 de ambos sexos con IC grado IV de la NYHA.
Requisitos: cardiomegalia demostrada por radiología.
Tratamiento de base: diuréticos - digital.
Droga: Enalapril (2,5 a dosis creciente hasta 40).
126 pacientes -Enalapril.
126 pacientes -Placebo.

En caso de empeoramiento se añadía dinitrato de isosorbide, hidralazina o prazosín.

Quedó demostrada la eficacia del enalapril, por lo que se concluyó el ensayo antes. Falleció el 54% del grupo placebo y el 39% del grupo tratado con enalapril, el 27% experimentó reducción de los riesgos de morir y a los 6 meses la reducción era del 40%.

La disminución de la mortalidad fue evidente, sobre todo en los pacientes que no tomaban vasodilatadores en el momento de la inclusión en el estudio. La disminución en el número de fallecidos se circunscribió a los casos de IC progresiva, no se observó en las muertes súbitas.47

· Estudio VeHFT I

En 1986, se hizo el estudio VeHFT I (primer ensayo de la administración de veteranos).49

No. pacientes: 642 hombres con IC crónica estable.
Requisito: dilatación cardíaca (RX o ECO) o una FE < 45% (ventriculografía isotópica). Prueba de esfuerzo con monitorización del consumo de O2 (< 25 mL/kg/min).
Tratamiento previo: digital-diurético.
Se añadió prazosín -183 pacientes (20 mg/d).
Hidralazina(300 mg) + dinitrato de isosorbide(80 mg) - 186 pacientes.
Placebo: 272.

El seguimiento fue de 2 a 3 años. De la mortalidad global, el 45% ocurrió por muerte súbita, el resto de los porcentajes se refieren a la mortalidad global.
Placebo 44%
Prazosín- 49,7%.
Hidralazina + dinitrato -38,7%.

En el grupo tratado con hidralazina + dinitrato, la mortalidad en el primer año fue del 38% menor que en el tratado con placebo. La mortalidad fue mayor en los pacientes con IC de origen isquémico.

· Estudio VeHFT-II 50

No. de pacientes: 804 hombres.
Tratamiento de base: digital -diuréticos.
Se siguieron iguales criterios que en el estudio I.
Enalapril -403 pacientes.
Dinitrato + hidralazina -401 pacientes.
Iguales dosis que en el estudio I.
Seguimiento -2,5 años.
132 muertes grupo enalapril -32,8%.
153 muertes grupo dinitrato - hidralazina.

La reducción de la mortalidad en el grupo tratado con enalapril fue a expensas de la muerte súbita, pero no por la ocasionada por la progresión de la IC. Ambos tratamientos aumentan significativamente la FE del ventrículo izquierdo (VI), aunque fue mayor en el grupo enalapril. El consumo de O2 durante el ejercicio máximo sólo aunmentó en el grupo al que se administró dinitrato -hidralazina.

· Estudio SOLVD (de la disfunción ventricular)51

No. de pacientes: 2 569 ambos sexos; asintomáticos con disfunción ventricular FE< 35%.
Tratamiento de base: el convencional + vasodilatadores.
Se adicionó:
Placebo -1 284 pacientes.
Enalapril- 1 285 (20 mg/d) pacientes.
Seguimiento medio 41,4 meses
En el grupo placebo -510 muertes (39,7%) y en el grupo tratado con enalapril -452 muertes (35,2%).
Reducción del riesgo relativo -16%.

La diferencia de mortalidad se debió casi exclusivamente a las muertes ocasionadas por progresión de la insuficiencia cardíaca, no hubo diferencia en cuanto a muerte súbita. No se observó tampoco beneficio en el grupo de pacientes con FE menos deprimida, ni en los que no precisaron hospitalización a lo largo del estudio.

· Estudio GISSI 3 52

Fue realizado en Italia, investigó 20 000 pacientes, a los que se les puso tratamiento por 6 sem con nitratos y/o lisinopril para conocer la supervivencia después del IMA. Los pacientes no fueron seleccionados. El tratamiento se inició antes de las 24 h.
Disminución de la mortalidad - 6,3% con el lisinopril y 7,1% con el placebo.

Disminución significativa del punto final combinado -mortalidad.
Índice de acinesia ³ 45%, FE £ 35%, IC clínica.

Reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa > 11%.
Nitrato - no hubo reducción de la mortalidad.

Los pacientes ya habían utilizado trombólisis, betabloqueadores y ácido acetil salicílico (ASA).
Tolerabilidad: los pacientes tratados con lisinopril tuvieron una incidencia mayor de hipotensión persistente y de insuficiencia renal, efectos que son previsibles y autolimitados y que no se relacionan con la mortalidad.

· Estudio TRACE (Evaluación cardíaca con trandolapril)53

No. de pacientes: 1 749 con una FE £ 0,35 posinfarto.
Tratamiento: trandolapril 3 a 7 d después del infarto agudo del miocardio (IMA).
Seguimiento de 24 a 26 meses.
Mortalidad: Placebo -42,3%, trandolapril -34%.
Reducción del riesgo de muerte: 22%.
Disminución significativa de la mortalidad a corto y largo plazo.

· Estudio AIRE 54 (Eficacia de ramipril en el IMA)

No. de pacientes: 2 006.
Grados II y III posinfarto del miocardio.
Tratamiento: ramipril - 3-10d después del infarto.
Dosis: 2,5-5 mg cada 12h.
Placebo. Seguimiento: 15 meses.
Disminución significativa de la mortalidad por cualquier causa, a largo plazo.
Mortalidad: Placebo -23% y ramipril -17%.
Reducción del riesgo de morir: 27%.
Disminución significativa de las complicaciones cardiovasculares. Este estudio no esclareció mucho acerca del uso de los IECA después del IMA.

· Estudio SAVE (supervivencia y agrandamiento ventricular)55

No. de pacientes: 2 231 con una FE < 0,40 (< 40%).
Diversos grados de disfunción ventricular posinfarto de miocardio.
Tratamiento: Captopril.
Placebo después de 3-16 d del IMA, promedio 11d.
A los 42 meses en el grupo tratado con captopril hubo reducción significativa de la mortalidad 19% (95% intervalo de confidencia[CI] 3 a 32 %), del número de reinfartos (25%) y del número de pacientes que desarrollaron síntomas de IC.

La disminución de la mortalidad apareció después de 1 año de tratamiento. Esta disminución era significativa sólo en pacientes con mayor disfunción ventricular izquierda (FE < 0,32) y en varones de 55 años e infarto de miocardio inferior sin onda Q.

El estudio no ayudó a definir la indicación para el uso inmediato de IECA en pacientes con IMA.

En 1992, conjuntamente con los resultados del estudio SAVE, fueron publicados los resultados del estudio CONSENSUS II, cuyo objetivo era conocer el efecto de los IECA sobre la mortalidad después de un IMA.

· CONSENSUS II 56

No. de pacientes: 6 090.
Requisito: pacientes con IMA, uso inmediato después de concluida la trombólisis.
Droga: enalapril, primero por vía endovenosa y después, por vía oral.

El ensayo se interrumpió prematuramente pues hubo un incremento de la mortalidad del 11% en comparación con la registrada con el placebo que fue de 10,2%, con un incremento del riesgo del 10%.

La indicación temprana de IECA en pacientes con IMA, con FE normal o cercana a lo normal y sin evidencias clínicas de IC aún no esta definida. Múltiples factores son responsables de la dilatación progresiva del VI después de un IMA. El tamaño y localización y la arteria comprometida son probablemente los más importantes factores. Así los pacientes con IMA de pared anterior extenso en quienes falló la trombólisis o la revascularización o ambos, deben ser tratados con IECA por 3 meses como mínimo.57

· Estudio ATLAS58

Efectos comparativos de bajas y altas dosis de lisinopril, sobre la mortalidad y morbilidad de IC.

Los IECA disminuyeron la morbilidad y la mortalidad en pacientes con IC. Fue un estudio doble ciego, randomizado.
No. de pacientes: 3 164 con IC II-IV de NYHA, FE £ 30%.
Tratamiento: lisinopril por 39-58 meses.
-1 596 pacientes con baja dosis: 2,5-5,0 mg/d.
-1 568 pacientes con alta dosis: 32,5-35 mg/d.

El objetivo primario de este estudio fue conocer la mortalidad por cualquier causa, y los objetivos secundarios, conocer la mortalidad y la hospitalización de causa cardiovascular(CV), combinar la mortalidad de cualquier causa con las hospitalizaciones CV y la mortalidad CV con las hospitalizaciones CV.

La reducción del riesgo de muerte fue significativa (8%) cuando se comparó el grupo de baja dosis con el de alta dosis, o sea el grupo con alta dosis tuvo 8% menos riesgo de muerte (12%) u hospitalización por cualquier causa y 24% menos de hospitalización por IC.

Los vértigos y la insuficiencia renal se vieron más en el grupo con altas dosis, pero el número de pacientes que tuvo que abandonar el tratamiento fue similar en ambos grupos.
Altas dosis producen mayores beneficios hemodinámicos y sobre los síntomas, y disminuye más la mortalidad.
No hubo diferencias significativas sobre el riesgo de morir en los 2 grupos.
Grupo alta dosis: 8% menos riesgo de morir por cualquier causa y 10% menos riesgo de morir por CV.
Diferencias no significativas con el grupo de bajas dosis.

El número de transplants fue igual en los 2 grupos.

La combinación de riesgo de morbilidad y mortalidad fue significativamente menor en el grupo con altas dosis; la muerte y la hospitalización por cualquier causa también fueron menores en este grupo.

En conclusión, en la IC, la dosis de IECA no debe ser baja sino la tolerada por el paciente; los IECA están recomendados en la IC por disfunción sistólica.

· Estudio SMILE59

No. de pacientes: 1 556 con IMA de pared posterior.
Droga: zofenopril.
Objetivo: prevención de IC severa.
Se tuvo extremo cuidado para impedir la hipotensión sistémica considerada como una presión sistólica < 100 mmHg.
Seguimiento: 6 sem.

A las 6 sem, 34 pacientes (4,3%) desarrollaron IC severa en el grupo placebo y 17 (2,2%) en el grupo zofenopril, con una reducción del riesgo del 49% (95% intervalo de confidencia [CI] 11 a 171%).

El tratamiento comenzó dentro de las primeras 24 h del proceso agudo.

La incidencia de tensión arterial sistólica < 100 fue alta en el grupo zofenopril.

· Isis IV60

No. de pacientes: 54 824.
Droga: captopril. El tratamiento se inició en las primeras 24h.
A los 35d después del IMA disminuye la mortalidad: 7,1% con el captopril y 7,6% con el placebo. Reducción del riesgo de muerte: 6%.
Además del uso de nitratos prescrito en el protocolo, alrededor del 50% de los pacientes recibieron nitratos por vía endovenosa a discreción del médico tratante.
Se empleó el ASA en el 94% de los pacientes y un fibrinolítico, en el 70%. La mortalidad bajo tratamiento con nitrato y placebo fue del 6,78 y 7,22%, respectivamente. Los nitratos siguen siendo útiles para el tratamiento de los síntomas, pero no parecen ejercer efectos benéficos sobre la supervivencia.

Tratamiento con captopril - hasta el día 35 hubo un ligero aumento de la frecuencia de shock cardiogénico y bloqueo cardíaco en el grupo de control. Además, hubo una mayor frecuencia de colapso, vértigo, somnolencia e insuficiencia renal que con el placebo.

El efecto benéfico sobre la mortalidad que se observó el día 35 con captopril se mantuvo durante 6 meses.
Los resultados de GISSI 3, ISIS IV, concordaron.Ambos mostraron que el tratamiento dentro de las primeras 24h, tanto con captopril como con lisinopril, redujeron la mortalidad a corto plazo (4 a 6 sem), pero el efecto fue pequeño. No hubo beneficios significativos en un estudio de aproximadamente 10 000 pacientes en China con el uso de captopril dentro de las primeras 36h después del IMA.

Es posible que el efecto benéfico sea máximo en los pacientes que corren un mayor riesgo, pero para la población en general los beneficios del tratamiento fueron superiores al riesgo. Los efectos benéficos sobre la supervivencia observados en los estudios GISSI 3 e ISIS IV fueron menores que aquellos registrados en los estudios SAVE y AIRE, pero esto era de esperar. Los estudios SAVE y AIRE se realizaron en grupos de pacientes seleccionados que tenían insuficiencia cardíaca y que fueron tratados a largo plazo. Los pacientes de GISSI 3 no fueron seleccionados y sólo fueron tratados durante un período corto.61

Existen controversias, en cuanto si existen datos clínicos o pruebas de laboratorio que permitan diferenciar a los pacientes con FE normal y FE ¯ . La utilidad de los IECA en aquellos que tienen FE normal también es desconocida.

Se registraron 2 906 pacientes con IC (no seleccionados) entre 1995 y 1997. De ellos 1 291 tuvieron mediciones cuantitativas de su FE. Los pacientes fueron separados en 3 grupos basados en la FE.
FE £ 0,39 - 741 pacientes, 57%.
FE entre 0,40 - 0,49 -238 pacientes, 18%.
FE ³ 0,50 - 312 pacientes, 24%.

Se analizó la mortalidad hospitalaria, la prescripción de IECA al momento del alta hospitalaria, la rehospitalización, la calidad de vida y la supervivencia.

Los supervivientes fueron seguidos por 6 meses, como mínimo, después de la hospitalización.

Resultados

La media en la edad de la muestra fue: 75 ± 11 años. La mayoría fueron mujeres (55 %).

En modelos multivariables, la edad > 75 años, sexo femenino, peso > 72,7 kg y la causa valvular de la IC, estuvo asociada a un incremento de la probabilidad de tener una FE ³ 0,50. Una historia previa de IC, isquemia o causa idiopática de IC y cardiomegalia radiológica estuvieron asociadas con menor probabilidad de tener una FE ³ 0,50, La mortalidad total fue menor en pacientes con FE = 0,50 que en los que tenían FE £ 0,39.

En el grupo de pacientes supervivientes con una FE de 0,40-0,49 al 65%, les fue prescrito el IECA al alta y tuvieron mejores puntuaciones ajustadas a los score de calidad de vida y menores de mortalidad durante el seguimiento que aquellos en quienes no se prescribió IECA. En el grupo de los supervivientes con una FE de ³ 0,50, al 45% les fue prescrito IECA al alta y tuvieron mejor (más bajo) ajuste a la clasificación funcional de la NYHA, aunque no hubo mejoría significativa en cuanto a supervivencia.

En conclusión, del grupo de pacientes con IC tratados, el 42% tenía una FE normal (³ 0,40), las características clínicas y la mortalidad de estos pacientes difirieron de aquellos que tenían FE baja. En el grupo de pacientes con FE ³ 0,40, la prescripción de IECA al alta tuvo efectos favorables.62

Se realizó un estudio para conocer las características y los resultados de pacientes por la FE. Se compararon pacientes con: FE =0,39; 0,40 - 0,49 y =0,50.

Los que tenían FE =0,50 fueron: más frecuentemente mujeres y aquellos con menos probabilidad de tener una IC previa, una causa isquémica o cardiomegalia radiológica.

Su ubicación según la clase de la NYHA y el Hto, fueron estadísticamente menores, aunque las diferencias absolutas fueron pequeñas con FE entre 0,40 y 0,49 fueron más frecuentemente mujeres, menos probable de tener una causa isquémica, menor Hto y de mayor peso.

La mayor edad, el sexo femenino, el mayor peso y la causa valvular de IC estuvieron asociados con una mayor probabilidad de tener una FE de 0,50, mientras que la historia previa de IC, la causa isquémica o idiopática de IC o la cardiomegalia radiológica estuvieron asociadas con menor probabilidad. La enfermedad cardíaca hipertensiva no estuvo asociada con los que tenían fracción de eyección de 050,( OR = 1.3, 95% CI : 0,8 - 2.0) en modelos multivariables.

Es conocido el efecto beneficioso de los IECA en la IC diastólica porque los niveles de ECA hísticos están incrementados en modelos de hipertrofia. La angiotensina II induce la hipertrofia de los miocitos y la fibrosis, procesos que pueden predisponer a anormalidades diástolicas; también empeora, directamente, la relajación del miocito. Por estas razones el tratamiento con IECA, particularmente, los lipofílicos, y probablemente los bloqueadores de los receptores de la angiotensina, resultan una opción razonable en el tratamiento de esta enfermedad. Los IECA intervienen en la reversión de la hipertrofia y la fibrosis, lo que puede demorar muchos meses, incluso años.63

El uso de IECA en el momento de aceptación en el hospital fue más común en el grupo de pacientes con FE de 0,39 (51%) que en el grupo con FE 0,40-0,49 (39%) o 0,50 (29%).

En el grupo de pacientes que sobrevivieron a la hospitalización, aquellos con FE de 0, 39 se les dio IECA al alta hospitalaria más frecuentemente (76%) que aquellos con FE de 0,40-0,49 (65%) o con 0,50 (45%).

Las dosis media de enalapril indicada al alta fue 14 ± 12 mg/d (35%) como dosis tope en el grupo de pacientes con FE 0,39; 14 ± 12 mg/d (31%) como dosis tope en el grupo de pacientes con FE 0,40-0,49 y 12 ± 10 mg/d (30%) como dosis tope en el grupo de pacientes con FE 0,50,

La prescripción de IECA al alta en el grupo de pacientes con FE 0,39 estuvo asociada con menor mortalidad (OR = 0,57, 95% CI: 0,38 - 0,86) a los 6 meses y menor reingreso por IC( OR = 0,71, 95% CI : 0,48 - 1,04)

Los pacientes a quienes se les prescribió IECA tuvieron una estadía más corta (7,3 ± 6,2 vs. 9,1 ± 7,5 d) y mayor tiempo entre el primer ingreso y el reingreso (66 ± 60 vs. 46 ± 49 d).

Hubo varias diferencias ente los supervivientes con FE 0,40 - 0,49 y FE 0,50 a quienes se les prescribió IECA al alta y aquellos a los que no se les indicó. La prescripción en los que tenían FE 0,40-0,49 estuvo asociada con menor estadía, mejor calidad de vida al alta y menor mortalidad a los 6 meses. En el grupo de pacientes con FE 0,50 se asoció con mejor clase de la NYHA, después del alta, pero no hubo una relación significativa en cuanto a la mortalidad o el reingreso.

El péptido natriurético tipo B, es un marcador de activación, neurohormonal, y constituye un factor pronóstico en los síndromes coronarios agudos, con lo que se ve la importancia de la activación neurohormonal en el IMA, de ahí que los betabloqueadores y los IECA, sean cruciales en el tratamiento del IMA, para la prevención primaria o la secundaria. Tanto el sistema nervioso simpático como el sistema renina-angiotensina, aldosterona, son activados en el IMA.

Los IECA no alteran los niveles circulantes del péptido natriurético tipo B, ni la norepinefrina. Además, el péptido natriurético tipo B es un potente predictor de riesgo de muerte en pacientes con IC, independientemente de la causa. Verdaderamente, en pacientes con disfunción avanzada del VI, tratados con IECA y betabloquedores, los niveles de péptidos natriurético tipo B permanecen independientemente relacionados al riesgo de morir y a la progresión de la IC.

La mayoría de los pacientes con IC, están recibiendo un tratamiento múltiple y se ha observado que los antiplaquetarios como el ASA, pueden tener interacciones indeseables con los IECA.64

Los estudios SOLVD y SAVE demostraron que el efecto benéfico sobre la mortalidad se reduce con la coadministración y, sin duda, el ASA parece atenuar los efectos hemodinámicos de los IECA.51,55

La enfermedad cardíaca hipertensiva no se asoció con FE 0,50,

Los pacientes con FE normal tienden a ser ancianos,65-70 en los cuales se sostiene la idea de factores relacionados con la edad, como: los incrementos en el grosor de la pared ventricular o en el contenido de colágeno, que predisponen a la insuficiencia cardíaca diastólica.63 La enfermedad de arteria coronaria y un infarto previo son más comunes en el grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica que en el grupo de pacientes con insuficiencia diastólica, 64,66,67 aunque la isquemia miocárdica puede empeorar la función diastólica del VI.71,72

En el grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, varios estudios han reportado que las mujeres tuvieron más probabilidad que los hombres, de tener una FE normal,65,67,70 también en los pacientes con IC, hubo más mujeres que hombres, más probabilidad de ser hipertensas y diabéticas y menor probabilidad de tener enfermedad cardíaca isquémica.73

Así la aparentemente mayor prevalencia de insuficiencia diastólica en el grupo de mujeres puede resultar de la diferencia en la edad o las enfermedades coexistentes.

Los incrementos en el tamaño de las cámaras cardíacas y el grosor de la pared, caracterizan la adaptación del VI a sobrecargas crónicas y esto puede verse en los rayos X como un aumento en el tamaño de la silueta cardíaca. Realmente hay una débil correlación inversa entre el índice cardiotorácico y la FE en pacientes con IC crónica.

Los IECA pueden ser beneficiosos en el grupo de pacientes con IC diastólica porque controlan la presión arterial y reducen la masa del VI y ambas son determinantes en la función diastólica.61 Además, la hipertrofia por sobrecarga de presión puede estar asociada con un incremento en la actividad de la angiotensina II dependiente de la ECA hística que conduce a una relajación ventricular anormal y a un incremento de la precarga. Los IECA también facilitan la regresión del acúmulo anormal de colágeno en el intersticio cardíaco y normalizan la tensión diastólica,74 reducen la hipertrofia vascular y el remodelado y de esta forma benefician a los pacientes, porque aumenta el flujo sanguíneo.75

No obstante, la eficacia de los vasodilatadores en la IC diastólica no está bien determinada, se necesitan más estudios para conocerla.

Se conoce la importancia de la IC diastólica. Múltiples estudios recientes han demostrado que aproximadamente 1/3 de los pacientes hospitalizados con IC tienen relativamente preservada la función sistólica del VI en el momento de la presentación.

Philbin y otros, corroboraron datos previos que demuestran que los pacientes con IC y función sistólica del VI conservada, tienen una mortalidad de 8 a 17% por año. Esto es aproximadamente la mitad de la mortalidad vista en pacientes con disfunción sistólica del VI. 49,66,76

Ha comenzado a aclararse que la IC diastólica es una enfermedad primariamente de ancianos, y que las mujeres tienen mayor predisposición de desarrollarla.77

El término IC diastólica se refiere a un síndrome clínico de IC con FE preservada que probablemente sea el resultado final de varias causas y procesos fisiopatológicos. La diástole es una parte compleja del ciclo cardíaco, pero hay 2 tipos básicos de anormalidades diastólicas:

· Enlentecimiento de la relajación ventricular (la cual primariamente afecta la diástole temprana).
· Incremento del grosor miocárdico (afecta la diástole tardía).

Probablemente, diferentes causas de IC diastólica provocan efectos sobre ambos procesos, lo cual puede originar repuestas diferentes a las intervenciones.

En estos pacientes son comunes la HTA, DM, obesidad e insuficiencia vascular periférica (IVP). Hallazgos comunes en ellos son el engrosamiento vascular, el incremento de las fibrosis miocárdica o alteraciones en el manejo del Ca ++. Un pequeño grupo pudiera tener causas inusuales, como: enfermedad pericárdica, valvular , infiltrativas o genéticas. La enfermedad de arteria coronaria ha sido implicada, aproximadamente, en el 70% de los pacientes con IC sistólica, es menos común en aquellos con IC diastólica, se piensa que un 50% de pacientes pueden tener isquemia cardíaca como causa contribuyente.

Como los pacientes casi siempre son ancianos y mujeres, el diagnóstico de isquemia puede ser de difícil diagnóstico y, por varias razones, es sobrestimada.

El tratamiento se mantiene en discusión. La mayoría de las drogas usadas rutinariamente en la IC sistólica, no son al menos peligrosas en la IC diastólica, y pueden resultar beneficiosas, particularmente cuando hay otros procesos diagnosticados como: HTA y enfermedad vascular.

En el estudio de Philbin y otros, en diferentes grupos de pacientes con IC, cerca de la mitad tenían FE de 50% o más y fueron tratados con IECA.

Datos recientes del estudio HOPE 10 (estudio de la evaluación de la prevención de la función cardíaca); los pacientes con enfermedad vascular conocida o factores de riesgo de enfermedad vascular deben ser tratados con IECA. Hay buenas razones para pensar que la inhibición de la ECA en la IC diastólica es beneficiosa pues sus niveles están elevados en modelos de hipertrofia.78

Estudios en curso para determinar la eficacia de los IECA en IC diastólica

· PEP. CHF - Perindopril para personas ancianas con IC (un número sustancial con función sistólica conservada).

La prevalencia de la IC crónica se incrementa con la edad < 1 % en menores de 65años, > 5% en mayores de 65 años, lo cual constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes ancianos.79

El objetivo es conocer el beneficio del uso de perindipril en ancianos con IC crónica sin disfunción grave del VI.
Número de pacientes: 1 000 mayores de 70 años.
Requisitos :IC crónica, por los síntomás clínicos y por ecocardiografía.
Droga : perindopril + tratamiento de base.

Se valoran las hospitalizaciones por IC y la mortalidad, la calidad de vida inicial y después de 1 año de tratamiento.

En resumen, la eficacia terapéutica de los IECA se ha demostrado en pacientes con:
hipertensión arterial esencial, hipertensión arterial asociada a diabetes, hipertrofia del VI, dislipemias, cardiopatías isquémicas, insuficiencia renal leve, broncopatía obstructiva y arteriopatía isquémica,insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular posinfarto de miocardio y nefropatía diabética.

Efectos indeseables

El más frecuente es la tos, se ha relacionado con el aumento de la bradicinina y con la producción de prostaglandinas, el angioedema, alteraciones hematológicas (neutropenias, agranulocitosis) neurológicas, digestivas y alteraciones del gusto.80,81

Precauciones en el uso de los IECA insuficiencia renal reversible

La angiotensina II es necesaria para contraer las arteriolas eferentes glomerulares y mantener una presión de filtración glomerular adecuada. Por tanto, en enfermos con estenosis de la arteria, en los que la presión posestenótica apenas si permite mantener una adecuada filtración glomerular, la administración de un IECA, al producir relajación de las arteriolas eferentes, reducirá aún más la VFG y podrá conducir a un cuadro de insuficiencia renal funcional, que es reversible tras la suspensión del IECA.

El riñón es capaz de preservar su función en situaciones de pobre perfusión, por los numerosos sistemas neuroendocrinos, paracrinos y autocrinos, que regulan la filtración glomerular. Las prostaglandinas, SRA, el péptido atrial natriurético, la arginina-ADH y las catecolaminas son parte del mecanismo para mantener la función renal. Cuando los mecanismos neurohormonales no pueden lograr una adecuada perfusión renal sin la angiotensina II, la administración de un IECA causa insuficiencia renal funcional.

El modelo más típico son los individuos deplecionados de sal. En los cuales se estimulan todos los sistemas: cininas, prostaglandina, SRA, catecolaminas y ADH. Si la depleción es suficientemente grande, la función renal llega a ser dependiente de todos estos sistemas. Si estos individuos se someten a situaciones de baja presión y se les administra un IECA, se les inhibe uno de los principales sistemas que mantiene la perfusión renal, por lo que se originará una insuficiencia renal funcional. Si a los mismos individuos, pero repletos de sal, les mantenemos con bajas presiones arteriales y les damos un IECA, probablemente se mantendrá la autorregulación renal.

La aplicación más típica y frecuente es en la IC tratada con diuréticos a dosis altas y prescripción de un IECA. Generalmente estos pacientes están deplecionados de sal (dieta sin sal, diuréticos), por lo que su función renal se mantiene tras la estimulación de los múltiples sistemas neuroendocrinos, y sobre todo el SRA. Al administrar un IECA e inhibir este eje, provocamos una situación de deterioro renal funcional reversible.

Tienen alto riesgo de desarrollar una insuficiencia renal por IECA: los pacientes con IC e hiponatremia, los diabéticos con IC y los sujetos con IC que además están recibiendo un antiinflamatorio no esteroideo.82

Hiperpotasemia

Debe evitarse la asociación de IECA con diuréticos ahorradores de potasio y los suplementos de potasio.

Un número elevado de IECA no se absorbe bien por vía oral, por lo que se presenta en forma de profármacos, que son más liposolubles. El profármaco se debe desesterificar en el hígado y el plasma para convertirse en el producto activo por lo que tarda más en ejercer su acción y tiene una vida media más prolongada. Todos los factores que retrasen la desesterificación (cirrosis hepática) o reduzcan el flujo hepático (IC), retrasan el comienzo de la acción del fármaco y prolongan sus efectos hemodinámicos.

Los fármacos más antiguos (captopril , enalapril ) se eliminan, fundamentalmente, por vía renal, los más modernos, por vía renal y bilial y el fosinopril, por vía biliar. El efecto de los IECA se correlaciona mejor con la inhibición del ECA al nivel local -hístico.

Costos

¿Es económicamente rentable tratar la IC con IECA?

Los IECA reducen la mortalidad y la hospitalización, según la reducción del 30% en las hospitalizaciones observadas en el estudio SAVE, esto se traduce en una reducción de costo por paciente de 1 645 dólares. Si se restan los 1 000 correspondientes al costo del tratamiento, sigue quedando un ahorro neto, además de los años de vida que se ganan.

En resumen, los IECA:
a) Mejoran la supervivencia.
b) Disminuyen el riesgo de complicaciones no fatales de enfermedad coronaria, IC, disfunción del VI, HTA, DM.
c) Disminuyen la necesidad de procederes cardiovasculares y hospitalizaciones.
d) Disminuyen la mortalidad de cualquier causa al reducir el número de pacientes con disfunción de VI posinfartos o IC (2,5%).

Summary

A literature review of the angiotensin inhibitors was made. A brief historical review was made and the mechanisms of actions, the effects at different levels and the secondary reactions of these inhibitors were reviewed. Different multicenter studies that have been carried out with this group of drugs were analyzed, in which we found out that such drugs favorably affect morbidity and mortality of patients with heart failure, their effects are higher in those patients with advanced degree of heart failure and that high doses should be used according to tolerance. Although it is said that these inhibitors are not exchangeable, the reviewed literature did not show the superiority of one drug over the others for certain disease and/or group of patients.

Subject headings: ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS/history; MULTICENTER STUDIES; INDICATORS OF MORBIDITY AND MORTALITY; CARDIOVASCULAR DISEASES/drug therapy.

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Recibido:12 de febrero de 2002. Aprobado:19 de septiembre de 2002.
Dra. Verónica Marlene González García. Hospital Clinicoquirúrgico "General Calixto García" calle J y Universidad, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Verticalizado en Cuidados Intensivos del Adulto. Profesor Asistente. Hospital Clinicoquirúrgico " General Calixto García."
2 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Asistente.Policlínico "Plaza de La Revolución."
3 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Verticalizado en Cuidados Intensivos del Adulto. Profesor Asistente. Hospital Clinicoquirúrgico " General Calixto García."