Hospital Clinicoquirúrgico "Calixto García".Servicio de Nefrología

Frecuencia y factores de riesgo de la necrosis tubular aguda en el postrasplante renal inmediato

Dr. Gerardo Borroto Díaz,1 Dra. Malicela Barceló Acosta, Dr.2 Carlos Guerrero Díaz1 y Dr. Héctor Rodríguez Alonso

Resumen

Se estudiaron 275 sujetos con trasplantes renales, de donantes cadáveres, para conocer frecuencia y factores de riesgo de la necrosis tubular aguda (NTA), la causa más frecuente de disfunción del injerto renal en el postrasplante inmediato. Se presentó esa complicación en el 40 % de los enfermos (n = 110), sin diferencias estadísticas por sexo. La edad de los receptores (media = 42,36 años) y la de los donantes (media = 37,46 años) fue mayor en los casos con NTA, en los que predominaron la diabetes mellitus y la hipertensión arterial como afecciones contribuyentes a la insuficiencia renal, también el uso de la ciclosporina A como profilaxis del rechazo, facilitó la presencia de NTA y la hizo más duradera. Se comprobó que los tiempos de isquemias frías, iguales o superiores a las 24 h, resultaron estadísticamente significativos y la NTA se presentó en el 63 % de los casos, con una duración media de 19,62 d; los de isquemias calientes secundarias, iguales o mayores a 60 min, con una frecuencia del 92,6 % y duración de 20,5 d, al compararlos con los enfermos sin NTA. También el rechazo que fue más frecuente (60,9%) y precoz en presencia de NTA, se prolongó más cuando se asoció a la reacción inmunológica. Los pacientes con NTA en el trasplante inmediato tuvieron menor supervivencia del injerto.

DeCS: NECROSIS TUBULAR AGUDA/etiología; TRASPLANTACION DE RIÑON/efectos adversos; FACTORES DE RIESGO; RECHAZO DE INJERTO.

El anhelo más preciado de los profesionales implicados en el trasplante renal (TR) es lograr la función precoz del injerto. La evolución clínica de estos enfermos se facilita si se obtiene una diuresis inmediata y la falta de ella la hace compleja en extremo.

La ausencia de diuresis y función del injerto en los primeros días del TR se conoce como función renal retardada (FRR) y su causa más frecuente es la necrosis tubular aguda (NTA).1

La incidencia de NTA se ha situado entre un 10 %, en las mejores series, y hasta en un 60 % en las de resultados más modestos.2 Su origen es multifactorial y va desde factores relacionados con el donante hasta la atención al receptor, entre ellos tenemos: la edad, la afección cardiovascular o renal presente, la estabilidad hemodinámica durante su mantenimiento en la unidad de cuidados intensivos, el uso de drogas vasoactivas, etc. También son importantes en su patogenia las condiciones de preservación del órgano: los tipos de líquidos, métodos de perfusión y los tiempos de isquemia a los que está sometida la víscera. Otras condicionales como el estado cardiovascular del receptor, su edad, enfermedad de base y uso de drogas que pueden comprometer la perfusión del injerto facilitan la NTA.3

En nuestro medio hemos venido notando una alta frecuencia de esta complicación en el posoperatorio inmediato de los pacientes que han recibido un trasplante. La presente investigación se realizó para conocer la verdadera magnitud del problema y su relación con algunos de los factores citados como favorecedores de su aparición.

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo con los pacientes que habían recibido trasplantes renales, de donante cadáver, del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras," en el período comprendido desde el año 1985 al 2000.

Los datos se obtuvieron de las historias clínicas especiales utilizadas para la atención y el seguimiento de estos enfermos, se excluyeron aquellas que por deterioro u otros factores no sirvieron para obtener la información necesaria.

Se tuvieron en cuenta las variables siguientes:

• Fecha del trasplante: día, mes, año.
• Sexo: masculino o femenino.
• Edad de receptor: años.
• Edad del donante: años.
• Enfermedad de base del receptor: dada por los antecedentes de hipertensión arterial (HTA), glomerulonefritis (GNF), nefritis tubulointersticial crónica (NTIC), diabetes mellitus (DM) y de causa desconocida.
• Tratamiento inmunosupresor utilizado como profilaxis de rechazo en las combinaciones siguientes: ciclosporina A (CsA) y prednisona (Pred), CsA- Pred y azatioprina (AzT) y Pred y AzT.
• Presencia de necrosis tubular aguda: dada por la disfunción del injerto (descartadas otras causas), con necesidad de diálisis en el postrasplante inmediato.4
• Tiempo de NTA (días): período que va desde el trasplante hasta la última diálisis en el postrasplante inmediato.4
• Tiempo de isquemia fría (horas): período que va desde el final de la perfusión hasta quitar el clamp de sutura arterial o fin de la anastomosis y reiniciación del flujo sanguíneo.4
• Categorías: menos de 24 h e igual o mayor a 24 h.
• Tiempo de isquemia caliente secundaria (minutos): período comprendido desde que se extrae el riñón de la bolsa refrigerada hasta el fin de la anastomosis vascular y restablecimiento del flujo sanguíneo.4
• Categorías: menor de 60 min e igual o mayor a 60 min.
• Presencia de rechazo: dada por la confirmación histológica de la existencia de reacción inmunológica, según los criterios de la clasificación de Banff- 98.5
• Tiempo de aparición del rechazo (días): período que va desde la realización del trasplante hasta la biopsia renal diagnóstica de crisis inmunológica.
• Fecha de pérdida del injerto: retirada de la inmunosupresión o muerte del paciente, (día, mes y año).

La solución de perfusión utilizada en todos los casos fue la de Collins, de forma manual, y el método de conservación, el almacenamiento hipotérmico (termo refrigerado).

La información se resumió en tablas de frecuencia para las variables sexo, enfermedad de base, tratamiento inmunosupresor, rechazo y tiempos de isquemias; se establecieron diferencias con la prueba de Chi cuadrado (p <0,05).

Otros parámetros se plasmaron en forma de valores medios; se estableció significación estadística, según el test de Student (p <0,05).

Para determinar la probabilidad de conservar el injerto de acuerdo con la presencia de NTA, se conformaron las curvas de Kaplan y Mier, se les aplicó un test de rango logarítmico, significación estadística (p <0,05); los resultados se expresaron en forma de tabla.

Resultados

La frecuencia y duración de la NTA y su relación con algunos factores de riesgo se plasman en la tabla 1. La frecuencia de NTA, fue del 40 %, mientras que el 60%, no presentó esta complicación, La media de duración fue de 16,92 d. Al analizar la presencia de NTA según sexo, se puso de manifiesto una incidencia muy semejante, pues entre los receptores masculinos, al 38 % no le funcionó el injerto por el trastorno tubular isquémico, y en el sexo femenino el 43,6 %, lo cual no resultó una diferencia significativa ( p = 0,132). Al estudiar la variable edad, comprobamos que tanto los receptores como los donantes fueron mayores cuando existió NTA, que cuando no presentaron esta complicación. En esta tabla también se analiza la enfermedad de base de los receptores según la existencia o no de NTA. En los casos de HTA, el 40,4 % tuvo NTA y el 59,6 %, no, con una duración media de 17 d. La complicación se presentó además en el 35,1 %, de los pacientes con glomerulopatías. En cuanto al tratamiento inmunosupresor utilizado como profilaxis del rechazo se observa que en aquellos enfermos en quienes se indicó la CsA, tanto en una pauta triple, (CsA, Pred. y AzT) como doble, ( CsA y Pred.), tuvieron mayor frecuencia de NTA, que en los que no se empleó esta droga, sino tratamiento con Pred. y AzT. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (p = 0,0321).

TABLA1. Frecuencia y duración de la necrosis tubular aguda, según factores de riesgo

	Presencia de NTA
Factores de riesgo	Con NTA	Sin NTA	Media de duración (días)
Frecuencia	110/40 %	165/60 %	16,92
Sexo masculino	70/38 %	114/62 %	17,51
Sexo femenino	40/43,6 %	51/56,4 %	15,93
Edad del receptor	42,36	37,97
Edad del donante	37,46	34,71
Enfermedad de base del receptor
Hipertensión arterial	51/40,4 %	75/59,6 %	17
Glomerulonefritis	19/35,1 %	35/64,9 %	15,2
Nefritis tubuloinsterticial crónica	17/40,5 %	25/59,5 %	17,05
Diabetes mellitus	10/45,5 %	12/54,5 %	20,3
Desconocida	13/41,9 %	18/58,1 %	17,32
Tratamiento inmunosupresor
CsA, Pred. y AzT	50/48 %	54/52 %	19,04
CsA y Pred.	21/43,8 %	27/56,2 %	17,2
Pred. y AzT	39/31,7 %	84/68,3 %	16,41

La tabla 2 muestra la frecuencia y duración de la NTA, según los tiempos de isquemias fría y caliente secundaria a los que estuvieron expuestos las vísceras trasplantadas. Los tiempos de isquemia fría superiores a las 24 h y los de isquemia caliente secundaria, mayores que 60 min, se correlacionaron evidentemente con alta frecuencia de NTA. Al analizar la duración de la disfunción isquémica, los pacientes con isquemia fría superior a las 24 h presentaron medias de duración de 19,62 d, estadísticamente superiores a las de 13,85 d de los enfermos con isquemias frías inferiores a las 24 h. Situación similar se observó con la isquemia caliente secundaria, cuando su valor fue igual o mayor de 60 min, la NTA duró más, media = 20,5 d, estadísticamente superior al valor alcanzado para las isquemias calientes inferiores a los 60 min, p = 0,0028. También resulta significativo comparar la media de duración de la isquemia fría, de los casos con NTA, con aquella, (20,5 h), de los que no tuvieron esta complicación, p = 0,0046, al igual que la isquemia caliente secundaria, media igual a 72,8 min, en enfermos que después presentaron NTA, superior a los 43,6 min de los que no sufrieron la complicación, p = 0,0034.

TABLA 2. Frecuencia y duración de la NTA según tiempos de isquemias frías y calientes secundarias

Tiempos de isquemia	Con NTA		Sin NTA		Total
Isquemia fría	No.	( %)	No.	(%)	No.	(%)	Media de duración de la NTA (días)
Menor de 24 h	47	(26,8)	128	(73,2)	175	(100)	13,85
Mayor o igual a 24 h	63	(63,0)	37	(37,0)	100	(100)	19,62
Isquemia caliente secundaria
Menor de 60 min	34	(17,7)	159	(82,3)	193	(100)	12,39
Mayor o igual a 60 min	76	(92,6)	6	(7,4)	82	(100)	20,5
Media de duración de la isquemia fría	28,3		20,5
Media de duración de la isquemia caliente secundaria	72,8		43,6

El rechazo al injerto y su asociación con la NTA en el postrasplante inmediato, se correlacionan en la tabla 3. La frecuencia de rechazo fue evidentemente mayor en los casos de NTA, n = 53, y la presencia de ambas complicaciones prolongó la NTA hasta 18,15 d, estadísticamente mayor que los 15,31 d que duró en aquellos que no tuvieron crisis inmunológica aguda, p = 0,0037. El rechazo apareció también más precozmente en los enfermos con NTA, que en los que no tuvieron daño isquémico, sin que estas diferencias resultaran significativas, p = 0,0682.

TABLA 3. Frecuencia y duración de la NTA según presencia de rechazo

	Con NTA		Sin NTA		Total
Presencia de rechazo	No.	( %)	No.	( %)	No.	(%)	Media de duración de la NTA (días)
Con rechazo	53	60,9	34	39,1	87	100	18,15
Sin rechazo	57	30,3	131	69,7	188	100	15,31
Tiempo medio de duración del rechazo	7,95		9,18

La tabla 4 muestra la posibilidad de conservar el injerto de acuerdo con el desarrollo o no de NTA en el postrasplante inmediato. Aquellos enfermos con NTA presentan menor supervivencia del injerto, a los 2 años fue del 45 % y del 25 % a los 4 años, cifras muy inferiores al 76 % a los 2 años y 56 % a los 4 años, correspondientes a los enfermos que no presentaron NTA. Esta misma situación se presenta a los 6, 8 y 10, las probabilidades de mantener un riñón funcionante son del 20, 18 y 15 %, en presencia de NTA, inferiores al 40, 38 y 26 % que mostraron los enfermos sin NTA. Al aplicar el test de rango logarítmico, estos valores resultaron significativos, p = 0,0003.

TABLA 4. Supervivencia del injerto según NTA

	Posibilidades de conservar el injerto
Tiempo de trasplante(años)	Con NTA (%)	Sin NTA (%)
2	45	76
4	25	56
6	20	40
8	18	38
10	15	26

Discusión

A pesar de que la NTA es la causa más común de disminución de gasto urinario en el postrasplante inmediato, es en extremo difícil efectuar un estudio para comparar la frecuencia de su aparición entre los distintos grupos de trasplantes y épocas, dado al carácter multifactorial de la misma.

La frecuencia de aparición del trastorno isquémico en este estudio es alta al compararla con la hallada por otros autores.6
Varios son los factores que apoyan la mayor aparición de NTA, y se analizan en este estudio. La edad avanzada, tanto de los donantes como de los receptores, fue una condición importante. Con los años se presentan lesiones ateroescleróticas, tanto al nivel de la macrovasculatura (lo cual dificulta la irrigación renal), como de la microcirculación (lo que en el riñón es expresión de glomerulosclerosis) y estos cambios propician la inefectividad de los potentes mecanismos de autorregulación del flujo sanguíneo renal y hacen más sensible el órgano, de hecho ya denervado por los efectos de la isquemia.7

Otro factor que puede argumentar las aseveraciones anteriores es la enfermedad de base del receptor: la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y las glomerulopatías (estas últimas por la historia de largos tratamientos esteroideos que requieren), se asocian a dislipemias y trastornos metabólicos que propician el daño aterosclerótico, 8 evidentemente, pueden ser factores, junto a otros, favorecedores de la aparición de la NTA, lo cual concuerda con nuestros resultados.

El tratamiento inmunosupresor utilizado como profilaxis del rechazo, y la CsA en particular, es otro de los factores que se mencionan en la génesis de la NTA, el cual se puso en evidencia en esta investigación. La CsA produce contracción de la arteriola aferente glomerular, al aumentar a este nivel la entrada de calcio endotelial e incrementar la liberación de potentes vasoconstrictores como la endotelina 1, lo cual ayuda a que se produzca la isquemia tubular y se perpetúen sus lesiones.9

Es obvia la relación entre los tiempos de isquemia fría y caliente secundaria, con las lesiones de isquemia y reperfusión, mientras más prolongados sean estos, más acentuados y duraderos serán el daño isquémico y la NTA. Ambos son factores clave para la aparición de esta complicación,10 y nosotros pudimos corroborarlo con nuestras propias experiencias.

La NTA facilita la aparición de rechazo agudo y dificulta el diagnóstico. Con la necrosis isquémica de la célula tubular, aumenta la expresión de antígenos HLA clase II en el injerto, la exposición de moléculas de adhesión y la activación linfocitaria, todo lo cual incrementa la inmunogenicidad del injerto y la frecuencia de rechazo.11 La ausencia de diuresis también dificulta el diagnóstico, al no evidenciarse la caída de esta o el ascenso de la creatinina que son los heraldos clínicos del rechazo en un enfermo con función normal de su trasplante.12 Nosotros encontramos alta frecuencia y precocidad del rechazo, lo cual coincidió en los casos con extensas NTA.

En este estudio se puso en evidencia, además, que la conjunción de todos estos factores: edades avanzadas, tiempos prolongados de isquemias y rechazos -que concomitaron y favorecieron la aparición de NTA- se relacionó, como era de esperar, con una menor supervivencia del injerto; lo anterior coincide con lo expresado en la literatura revisada.10-12

Summary

Acute tubular necrosis (ATN) is the most frecuent cause of renal allograft dysfunction in the immediate postransplantation period. To know frecuency and risk factors associated with its appearance, a study in 275 cadaveric donors renals transplantation was made. There was complication in the 40%, ( n= 110 ), of patients without statistical diference by sex. Age of recipients (42.36) and donors (37.46 years) was greaters in patients with ATN, where predominance of diabetes mellitus and high blood pressure, were the contributing pathology to renal failure as the basic disease. Also the use of ciclosporin A as profilactic treatment against rejection was a factor facilitating the ATN and extended it. Statistically significance were the cold ischemia times, similar or greaters within 24 h, where ATN was present in 63 % of cases with a mean duration of 19.62 days, and warm secundary ischemia times, similar or greaters of 60 minutes, with a frecuency of 92.6% and a mean duration of 20.5 days, compared with the times of the patients without ATN. There was the same situation with rejection, which was more frecuent (60.9% ) and early in the ATN patients, and the ischemic complication was longer in patient with both complications. The patients with ATN in the immediate postransplant period had a lower allograft survival than patients without ATN.

Subject headings: KIDNEY TUBULAR NECROSIS, ACUTE/etiology; KIDNEY TRANSPLANTATION/adverse efects; RISK FACTORS; GRAFT REJECTION.

Referencias bibliograficas

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4. González JM, Pérez L. Disfunción renal postrasplante. En: Sellares V. Manual de Nefrología Clínica Diálisis y Trasplante. Madrid: Ed Harcourt, 1998:897-8.
5. Racusen L, Solez K, Colvin R. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999;55:713-23.
6. Shoske DA, Halloran P. Delayed graft function in renal transplantation: etiology, management and long-term significance. J Urol 2000;158:1831-40.
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9. Pokorna E, Bizco S, Chadimova N, Shuck O. Glomerulosclerosis in procurement wedge renal biopsy, cannot alone discriminate for acceptance of marginal donnor. Transplantation 2000;69:36-43.
10. Michael HJ; Francos GC. A comparison of the effects of cyclosporine versus antilymphocite globulin on delayed graft function in cadaver transplant recipient. Transplantation 1999; 64:1162-4.
11. Leichtman AB. Pathogenesis and pathology of early kidney all graft dysfunction. Am J Kidney Dis 2000;42:168-9.
12. Boom H, Mallat MJ, Paul LC. Delayed graft function influences renal function but not survival. Kidney Int 2000;58:859-66.

Recibido: 12 de septiembre de 2002. Aprobado: 22 de noviembre de 2002.
Dr. Gerardo Borroto Díaz. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Nefrología.
2 Especialista de I Grado en Endocrinología.
3 Residente de Tercer Año en Nefrología.