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Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Vacunas terapéuticas en cáncer. Ensayos clínicos actuales

Dra. María del C. Arango Prado1 y Lic. Alicia González Sánchez2

Resumen

Las vacunas terapéuticas en cáncer, constituyen una novedosa estrategia inmunoterapéutica y tienen como objetivo estimular o potenciar en el huésped una respuesta inmunitaria contra los antígenos del tumor. Esta forma de terapia basada en la manipulación del sistema inmune puede complementar los tratamientos oncológicos convencionales; en la actualidad existen diversas preparaciones vacunales que se encuentran en etapa de ensayos clínicos en diferentes localizaciones tumorales. Esta revisión tiene como objetivo ofrecer una actualizada panorámica sobre el fundamento, la clasificación y las aplicaciones más importantes de las principales vacunas que hoy se investigan en los tumores malignos.

DeCS: NEOPLASMAS/inmunología; NEOPLASMAS/terapia; INMUNOTERAPIA; VACUNAS CONTRA EL CANCER/uso terapéutico; ANTIGENOS DE NEOPLASMAS; ENSAYOS CLINICOS.

En las últimas tres décadas el manejo terapéutico del paciente oncológico se ha enriquecido progresivamente con una cuarta modalidad de tratamiento denominada Inmunoterapia, que puede ser utilizada para complementar alguno de los tres tratamientos oncoespecíficos convencionales como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, y se fundamenta en dirigir la respuesta inmune contra las células tumorales para lograr la reparación, estimulación o amplificación de los mecanismos inmunitarios involucrados en la detención del crecimiento y de la diseminación del tumor.1-5

Algunas formas de inmunoterapia son parte habitual del tratamiento de algunas neoplasias, mientras que otras se encuentran en fase de ensayo preclínico o clínico. Las más utilizadas en la actualidad son los interferones, interleucinas, factores estimulantes de colonia, anticuerpos monoclonales y las vacunas.

Las vacunas terapéuticas en Oncología son una forma de Inmunoterapia activa específica y tienen como objetivo estimular o potenciar en el huésped una respuesta específica contra el tumor a través de la inmunización con células tumorales inactivadas o irradiadas, o por medio de la administración de preparaciones vacunales con antígenos (Ag) tumorales.5

Hasta el momento la agencia regulatoria de los Estados Unidos de América Food and Drug Administration (FDA), no ha aprobado ninguna vacuna para uso en tratamientos convencionales oncológicos, sin embargo, según la base de datos Physician Data Query (PDQ) de ensayos clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (National Cancer Institute- NCI), existen 101 ensayos clínicos de vacunas en ejecución contra diferentes tumores, y de ellos, solo 7 están en fase III (4 en melanoma, 2 en linfoma no Hodgkin y 1 en cáncer renal).

Las vacunas en cáncer son generalmente administradas después de la aparición de la enfermedad y en su administración se utilizan células completas atenuadas, paredes celulares o antígenos específicos con el objetivo de estimular al sistema inmune del paciente. En general pueden clasificarse en vacunas de células completas o preparados vacunales a partir de antígenos tumorales. Las primeras pueden dividirse en vacunas de células completas autólogas que provienen del mismo individuo y en vacunas completas de células alogénicas que consisten en una combinación de células tumorales del mismo tipo histológico pero de diferentes pacientes. Estas preparaciones son manipuladas en el laboratorio y usualmente se combinan con adyuvantes.6

Las vacunas de uso en Oncología utilizan antígenos tumor asociados o antígenos tumor específico y pueden obtenerse a partir de células tumorales enteras, de células dendríticas de antígenos purificados del tumor, de proteínas o secuencias peptídicas, de DNA y de vectores virales.

Se ha demostrado que la respuesta antitumoral es más efectiva cuando se involucran mecanismos efectores celulares, capaces de reconocer y destruir las células tumorales, por tanto, el diseño de estrategias en este campo está dirigido a lograr la activación y participación de las células T, y uno de los requisitos es lograr una presentación antigénica adecuada. A continuación se enuncian algunas de las vías que se utilizan para lograrlo:

• Inserción en las células tumorales de moléculas presentes en la célula presentadora de antígenos -Antigen Presentating Cell- (APC), que tienen un papel decisivo en la coestimulación T, por ejemplo la transfección de células tumorales con la molécula B7.
• Empleo de citocinas como complemento de las formulaciones vacunales o transfección de genes de citocinas en las células tumorales, se ha experimentado con IL2, INF gamma, factor estimulante de colonias (CSF), IL12 y otras; logrando reclutar células inmunocompetentes.
• Empleo de "carrier" (portadores) a base de microorganismos bacterianos modificados o de sus toxinas.
• Empleo de adyuvantes convencionales utilizados en otras fórmulas vacunales, como vehículo para movilizar a las APC a las zonas ganglionares donde drenan los tejidos tumorales.7-10

Tipos de vacunas utilizadas en cáncer y ejemplos de ensayos clínicos en ejecución
Vacunas de células tumorales

Se ha ensayado en varios tipos de tumores como melanoma, cáncer renal, entre otros; por lo general se utilizan adyuvantes para potenciar la respuesta. Las variantes vacunales utilizadas por este grupo han sido las células tumorales autólogas irradiadas, las células alogénicas intactas y los lisados celulares con o sin adyuvantes apropiados. Las células autólogas son preferidas por su compatibilidad con el sistema mayor de histocompatibilidad -Human Leucocyte Antigen- (HLA) de los individuos a tratar. En la actualidad existen ensayos con vacunas autólogas + BCG o citocinas (IL-2 GM-CSF) en melanoma y cáncer de colon; pero resulta difícil la obtención de células en cantidades suficientes a partir de biopsias, así como lograr líneas celulares producto de estas extracciones. Por esta razón la vía más eficiente para maximizar la respuesta inmune de los pacientes contra las células tumorales autólogas es la formulación de vacunas de células alogénicas que compartan antígenos HLA con el hospedero y que expresen en cantidades óptimas la mayoría de los antígenos tumor asociados, que incluyen proteínas y carbohidratos. Un grupo de investigadores del Instituto de Cáncer "John Wayne" de California en EE.UU. evalúa una vacuna alogénica conocida como CancerVax. Esta preparación incluye 3 líneas de melanoma que contienen los gangliósidos GM3, GM2, GD3 y GD2, adyuvado con BCG11 y estos ensayos se encuentran en fase III actualmente en pacientes en estado III y IV de melanoma.

Es importante tener en cuenta que estas vacunas alogénicas, aunque pueden inducir una amplia respuesta inmune protectora, presentan la desventaja potencial de inducir respuesta inmune contra antígenos que no están presentes en las células tumorales autólogas.

Las vacunas celulares pueden ser modificadas utilizando diversos procedimientos, con el objetivo de involucrar a los mecanismos de respuesta inmune celular, por ejemplo:

- Transfección de genes de citocinas para IL2, IL7, IL12, GM-CSF e INF alfa (más de 30 ensayos clínicos en melanoma).
- Transfección de genes del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (en ensayos preclínicos de melanoma).
- Transfección de genes de moléculas coestimulatorias (B7.1 y B7.2) de la activación T (en ensayos preclínicos de melanoma).
- Oncolisados virales. Infección de células con virus de vaccinia (en ensayos preclínicos de melanoma).
- Proteínas de shock térmico (HSP) extraídas de tumores autólogos (en ensayos preclínicos de melanoma y sarcoma y cáncer renal).12

Vacunas de Ag purificados no proteicos (vacunas de carbohidratos, mucinas, o gangliósidos).

Las vacunas basadas en gangliósidos purificados de mayor importancia son las que han sido propuestas por Livingston y otros (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA). Estos investigadores han realizado ensayos clínicos fase I y han utilizado el gangliósido GM2 purificado como antígeno, administrándolo por la vía subcutánea, solo o combinado con diferentes adyuvantes, a pacientes con melanoma en estadio III ó IV. El gangliósido solo no resulta inmunogénico, unido covalentemente a KLH, sin adyuvante o asociado con BCG muestra una inmunogenicidad moderada y cuando se administra conjugado con KLH en compañía de la saponina QS-21 como adyuvante, resulta un inmunógeno potente (vacuna GM2-KLH-QS21 en melanoma + INF alfa).13

Es importante señalar que una vacuna que combine más de un antígeno purificado debe resultar más eficiente en el tratamiento de los pacientes con cáncer, ya que permitiría aumentar el número de células tumorales que logran eliminarse porque la expresión de antígenos es heterogénea.14

Vacunas de proteínas/péptidos específicos

Se encuentran diseñadas a partir de antígenos tumor asociados o menos frecuentemente de antígenos específicos. Estas secuencias son reconocidas por células T. El péptido o proteína puede administrarse purificado o sintetizado formando parte del preparado vacunal o puede inducirse la síntesis del péptido o antígeno tumoral dentro de la célula blanco (transfección). Las vacunas que utilizan como péptido antigénico la tirosinasa, la gp 100, y el MART 1 se encuentran en fase III en pacientes con melanoma.12 Otro ejemplo significativo lo constituye el complejo péptido-proteína de shock térmico gp 96, esta glicoproteína sola no es inmunogénica, pero su asociación con péptidos específicos posibilita el desarrollo de una potente respuesta inmune de células T. Esta vacuna se encuentra en ensayo clínico fase III para el tratamiento de pacientes con cáncer renal estadio III.15

Vacunas de vectores virales

Los más ensayados han sido adenovirus, aunque se han utilizado otros (retrovirus); y pueden codificarse también genes de citocinas. Las vacunas con vectores virales se ensayan fundamentalmente en melanoma.16,17

Vacunas de DNA

Consisten en plásmidos que codifican Ag tumorales, este tipo de inmunización está en uso en algunos ensayos de melanoma, y tiene la ventaja que puede seleccionar la respuesta T MHC clase I restricta. En la actualidad se desarrollan nuevas estrategias para este tipo de vacuna a través de la fusión de genes, un ejemplo de esto es el ensayo clínico fase I en pacientes con linfoma no Hodgkin con el empleo de un preparado vacunal donde se fusionan genes que codifican para determinantes idiotípicos de la molécula de inmunoglobulina con una secuencia del antígeno del toxoide tetánico, lo que posibilita la activación de los mecanismos efectores del sistema inmune.18,19

Vacuna de células dendríticas o de APC profesionales

Estas formulaciones recién incorporadas a la práctica parecen ser muy efectivas para la generación de una respuesta CTL específica contra el tumor al pulsar células dendríticas con el antígeno tumoral (cultivo ex vivo) y posteriormente administrarlas en el huésped; los antígenos se incorporan a las moléculas del MHC o son sintetizados en el citoplasma entrando en la ruta de presentación antigénica de MHC clase I, por tanto, el uso de células dendríticas en preparaciones vacunales constituye un arma importante en la inmunidad antitumoral. Estas vacunas pueden ser diseñadas para antígenos compartidos por tumores, por ejemplo: MAGE, tirosina y gp 100 en melanoma así como proteínas RAS mutante y p 53 en otros tumores, donde se incluyen los localizados en la próstata.20-22

Las vacunas de células dendríticas pulsadas con Ag tumorales que se encuentran en ensayo son: en melanoma (con los antígenos gp 100, MART-1, MAGE-3), en linfoma no Hodgkin y en cáncer de próstata. Además, las células dendríticas pueden ser transfectadas con genes que codifiquen Ag tumorales así como con genes que codifiquen para citocinas o moléculas coestimulatorias (ensayos preclínicos en melanoma, cáncer renal y otras).23,24

Vacunas anti-idiopáticas

Los anticuerpos antiidiotípicos son una variante vacunal que también ha resultado de interés en el tratamiento del cáncer por la capacidad que pueden tener estos anticuerpos de mimificar antígenos tumor-asociados. Se denomina idiotipo al conjunto de determinantes antigénicos que expresa cada molécula de inmunoglobulina, determinados por la estructura de sus regiones variables, que la caracterizan y que pueden ser únicos en ella o estar compartidos por un número limitado de moléculas de inmunoglobulinas. En la composición de la red idiotípica los anticuerpos han sido nombrados de modo genérico según la relación en que aparecen después de una inmunización. Se caracterizan por su elevada especificidad y por actuar como idiotopos regulatorios. Estas vacunas se utilizan en el modelo de gangliósido y además existe una variante vacunal en ensayo clínico fase I con el anticuerpo antiidiotípico Ab2 BR3E4-KLH en pacientes con cáncer de colon donde se observó una estimulación de la respuesta inmune dirigida contra el tumor.25,26

El éxito de la inmunoterapia activa en el tratamiento del cáncer puede estar afectado por la heterogeneidad existente entre células tumorales, la baja inmunogenicidad de los antígenos tumorales y los mecanismos de escape que los tumores desarrollan para evadir la respuesta inmunológica y mantenerse activos. Los antígenos tumor asociados, moléculas potencialmente inmunogénicas, pueden resultar blancos efectivos de las vacunas contra el cáncer pero pueden también estar presentes en células normales y no ser reconocidos por el sistema inmune por diferentes motivos como la expresión críptica debido a la orientación o configuración física del Ag en la superficie celular, la separación física o por membranas celulares o el enmascaramiento por otros componentes celulares; así como expresión antigénica inferior a la requerida para el reconocimiento inmune o diferente distribución superficial en relación con las células tumorales. Por tanto, los objetivos que persigue la inmunoterapia activa contra el cáncer son: superar la inmunosupresión producida por factores derivados del tumor, aumentar la inmunogenicidad de los antígenos tumor asociados y estimular la inmunidad específica dirigida a destruir las células tumorales, lo cual pudiera contribuir a la eliminación de los tumores y metástasis y a la recuperación clínica de los pacientes al ser tratados con alguna vacuna antitumoral.

Summary

The therapeutic vaccines in cancer are a new immunotherapeutic strategy aimed at stimulating or potentiating in the host an immune response against the tumor antigens. This form of therapy based on the manipulation of the immune system may complement the conventional oncologic treatments. Nowadays, there are diverse vaccine preparations, which are being clinically assayed in different tumoral localizations. The objective of this review is to offer an updated panorama on the foundation, classification and most important applications of the main vaccines that are investigated at present in the malignant tumors.

Subject headings: NEOPLASMS/immunology; NEOPLASMS/therapy; CANCER VACCINES; ANTIGENS, NEOPLASM; CLINICAL TRIALS.

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Recibido: 5 de septiembre de 2002. Aprobado:17 de octubre de 2002.
Dra. María del C. Araujo Prado. Instituto Nacional de Oncología y Radiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Inmunología. Investigadora Agregada.
2 Licenciada en Biología. Aspirante a Investigadora.