Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
Servicio de Nefrología

Alteraciones urinarias menores como indicadores de afecciones en el injerto renal

Dr. Gerardo Borroto Díaz,1 Dr. Hector Rodríguez Alonso,2 Dra. Malicela Barceló Acosta3 y Dr. Carlos Guerrero Díaz4

Resumen

Se realizó un estudio prospectivo en trasplantes renales y se efectuó biopsia a enfermos con alteraciones urinarias menores, por lo menos durante 3 meses consecutivos, consistentes en microhematuria, proteinuria ligera (0,3- 0,7 mg/min) y microhematuria más proteinuria ligera, en ausencia de afecciones que las justificaran y de infección urinaria, ultrasonido de riñones propios, injerto de uréteres y vejiga, normal y función renal estable dada por creatinina < 200 µM/L y variaciones menores del 25 % durante el tiempo de seguimiento. Se realizaron 18 biopsias, en 1 enfermo el resultado fue normal; 5 presentaron nefropatía crónica del injerto (27,3 %); 4, nefropatía por IgA (22,5 %); 1, nefropatía membranosa (5,5 %) y 1, nefritis por púrpura de Schönlein-Henoch (5,5 %). Se comprobó que estas afecciones glomerulares eran recidivas de las enfermedades de base; en otro enfermo se detectó como glomerulonefritis de novo, la glomerulosclerosis segmentaria y focal. Se confirmó en 2 y 3 pacientes, respectivamente, el rechazo agudo I-A y la toxicidad por ciclosporina A. Se correlacionó además el estudio histológico con el tipo de manifestación urinaria.

DeCS: TRASPLANTACION DE RIÑON/patología; BIOPSIA/métodos; ESTUDIOS PROSPECTIVOS; TRASTORNOS URINARIOS.

La biopsia del injerto renal es el mejor método para diagnosticar las alteraciones patológicas que se producen durante la evolución de los pacientes con trasplantes. El perfeccionamiento de las técnicas para realizarla, así como el uso de la ultrasonografía para localizar el riñón trasplantado, ha hecho de este proceder diagnóstico un examen complementario seguro con escasas complicaciones.1, 2

El uso de potentes inmunosupresores como la ciclosporina A (CsA), si bien ha elevado, en gran medida, la supervivencia de los injertos renales también ha traído, como consecuencia, una disminución de la expresión sintomática de los episodios de rechazos agudos y crónicos, lo cual hace cada vez más difícil su diagnóstico.3 Otra desventaja del uso de este medicamento es su efecto nefrotóxico.4

Existen otras entidades que pueden afectar el riñón trasplantado y que repercuten en su funcionamiento, así pueden citarse, las recidivas de las enfermedades que condicionan la insuficiencia de los riñones propios, la aparición de novo de glomerulonefritis y las enfermedades infecciosas, sobre todo las provocadas por citomegalovirus.5, 6

El problema fundamental para el nefrólogo clínico actual radica en detectar todas estas afecciones lo más precozmente posible pues esto lleva implícita la eficacia del tratamiento, al evitar la muerte de un número importante de nefronas lo cual pudiera desencadenar después un mecanismo de progresión lesional irreversible.

Es por ello que todos los esfuerzos actuales en la trasplantología clínica van dirigidos a la identificación temprana de los primeros indicios de disfunción del injerto renal, y cobran una importancia cardinal las alteraciones de la orina, una fuente insuperable de información de los cambios intrainjertos.

Muchos investigadores utilizan la biopsia renal cuando existen alteraciones mínimas urinarias para lograr un diagnóstico precoz y por ende, un tratamiento con mayores expectativas.7, 8

En nuestra consulta de trasplante hemos detectado una importante cantidad de pacientes que, independientemente del tiempo de evolución de su injerto renal, presentan alteraciones urinarias menores, consistentes en: proteinuria leve, hematuria y/o proteinuria, hematuria microscópica recurrente, así como leucocituria, en ausencia de infección urinaria o alguna otra enfermedad del tracto urinario propio o del injerto, así como función renal estable.

Este trabajo se realizó para conocer la utilidad de las alteraciones urinarias menores como marcadores de afecciones en pacientes con un injerto renal y lograr un diagnóstico precoz, mediante biopsia, de los cambios patológicos presentes en nuestros enfermos, para de esta forma desencadenar acciones terapéuticas encaminadas a lograr una mayor supervivencia de los trasplantes.

Métodos

Se realizó un estudio prospectivo en los pacientes con trasplantes renales del Servicio de Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras," escogidos en la consulta externa especializada, siempre que reunieran las condiciones siguientes:

1. Presencia de alteraciones urinarias menores durante 3 meses consecutivos en la consulta de seguimiento dadas por:
   

     -Conteo de Addis de 2 h con :

· Hematuria microscópica : más de 1 000 cél x min.
· Leucocituria : más de 1 000 cél x min.
· Proteinuria : más de 0,3 mg x min.
· Hematuria / proteinuria: menos de 0,7 mg x min.

2. Función renal estable: dada por creatinina sérica menor de 200 µM/L y variaciones menores al 25 % entre una muestra y otra.
3. Ausencia de infección urinaria: cultivos de orina negativos, sin síntomas que apunten a dicha infección.
4. Ausencia de alteraciones del tracto urinario: ultrasonido de riñones propios, riñón trasplantado, uréteres y vejiga normal.
   

Se excluyeron todos los enfermos que no cumplieron las condiciones antes expuestas.
Se realizó biopsia a 18 pacientes, 13 hombres (72,3 %) y 5 mujeres (27,7 %), 4 de ellos tenían trasplantes de donantes vivos, (22,2 %) y 14 (77,8 %), de donantes cadáveres, con una edad promedio de 39,9 años y una media de evolución del injerto de 45,8 años, la creatinina sérica fue de 13,4 ±21,6 µM/L.

A cada enfermo seleccionado se le realizó una biopsia renal (BR) bajo control ultrasonográfico, se utilizó para la misma un trócar de Menghini modificado (Nycomed) 16 G, según la técnica percutánea.

La muestra de tejido fue útil si reunió las condiciones siguientes: corteza con al menos 8 glomérulos y 2 arterias, se procesaron al microscopio de luz con tinciones de hematoxilina y eosina, ácido de Schiff (PAS) y plata metenamina, también se utilizó en todos los casos técnicas de inmunofluorescencia.

Un solo especialista de Anatomía Patológica analizó los especímenes obtenidos.
En el caso de los fenómenos inmunológicos, se utilizaron los criterios de Banff 989 para identificar los disturbios intrainjertos, y para los procesos de toxicidad por CsA, glomerulonefritis recidivante o de novo, los establecidos en la literatura.10,11
En cada paciente se recogieron, además, los datos siguientes:

- Edad.
- Sexo.
- Tipo de donante: vivo o cadáver.
- Tiempo de trasplante: fecha en la que se realizó el implante hasta el momento de la biopsia renal (en meses).
- Creatinina sérica: al momento que se efectuó la biopsia renal (µmol/L).

Todos los resultados se expusieron en tablas donde se resumió la información con análisis descriptivo de las mismas y se utilizaron tablas de frecuencia y valores de medias de las variables estudiadas.

Resultados

Los resultados de los estudios histológicos de las muestras obtenidas mediante las biopsias renales efectuadas, se exponen en la tabla 1. En un paciente (5,5 %), no se encontró evidencia de compromiso parenquimatoso y el estudio se concluyó como riñón normal. El diagnóstico anatomopatológico más frecuentemente encontrado fue la nefropatía crónica del trasplante renal, n = 5, (27,7 %), seguido de la nefropatía por IgA, n = 4, (22,2 %), la nefrotoxicidad aguda por CsA, n = 3, (16,6 %), así como la reacción inmunológica aguda de rechazo grado I-A, según la clasificación de Banff, hallada en 2 enfermos (11,5 %). Otros resultados fueron los de glomerulopatía membranosa, glomerulosclerosis segmentaria y focal y la púrpura de Schönlein Henoch cada una con un caso per cápita (5,5 %).

TABLA 1. Diagnóstico histológico según resultado de la biopsia renal

Diagnóstico histológico	No.	(%)
Riñón normal	1	5,5
Nefropatía por IgA	4	22,2
Glomerulopatía membranosa	1	5,5
Glomerulosclerosis segmentaria focal	1	5,5
Nefropatía crónica	5	27,7
Nefrotoxicidad por CsA	3	16,6
Púrpura de Schönlein Henoch	1	5,5
Rechazo agudo I-A	2	11,5
Total	18	100,0

La tabla 2 correlaciona los diagnósticos histológicos con los tipos de alteraciones de la orina que generaron la realización de las biopsias renales. La microhematuria aislada se presentó como expresión patológica del sedimento urinario en 8 enfermos; de ellos, en 1 no se encontró lesión parenquimatosa renal y la biopsia se dio como normal; en 3, el diagnóstico según la biopsia correspondió a nefropatía por depósito de IgA, y el resto de las entidades detectadas fueron la nefropatía crónica del trasplante, la púrpura de Schönlein Henoch y el rechazo I-A, en una ocasión, respectivamente. La asociación de microhematuria y proteinuria ligera se evidenció en 9 enfermos, 4 de ellos con nefropatía crónica; en 3, la causa de esta alteración fue la nefrotoxicidad por el empleo de la CsA; en 1, la nefropatía por IgA y en otro, el rechazo I-A. La proteinuria aislada fue el hallazgo menos frecuente en las orinas de estos pacientes pues solamente en 2 ocasiones fue la indicación para practicar el estudio histológico, de ellas una se correlaciona con la glomerulopatía membranosa y en otra, con la glomerulosclerosis segmentaría y focal.

TABLA 2. Diagnóstico histológico y correlación con el tipo de alteración urinaria

Diagnóstico	Alteración urinaria						Total
	Hematuria		Hem. + Prot.		Proteinuria
	No.	(%)	No.	(%)	No.	(%)	No.	(%)
Riñón normal	1	(12,5)	-	-	-	-	1	(5,5)
Nefropatía IgA	3	(37,5)	1	(11,1)	-	-	4	(22,2)
Gl. membranosa	-	-	-	-	1	(50,0)	1	(5,5)
Gl. segmentaria focal	-	-	-	-	1	(50,0)	1	(5,5)
Nefropatía crónica	1	(12,5)	4	(44,4)	-	-	5	(27,3)
Tox. por CsA	-	-	3	(33,3)	-	-	3	(16,6)
Púrpura de S-H	1	(12,5)	-	-	-	-	1	(5,5)
Rechazo I-A	1	(12,5)	1	(11,1)	-	-	2	(11,5)
Total	7	(100)	9	(100)	2	(100)	18	(100)

Gl: Glomerulosclerosis. Tox: Toxicidad. S-H: Schönlein Henoch.

Las afecciones glomerulares determinadas en las biopsias realizadas y su clasificación como una glomerulopatía recidivante, si se corresponde con el mismo diagnóstico que llevó a la insuficiencia renal, o de novo, si no concuerda con este, se detallan en la tabla 3. La nefropatía por IgA, se correspondió con una recidiva de la enfermedad de base, al igual que la glomerulonefritis membranosa y la púrpura de Schönlein Henoch. Se halló un solo caso con glomerulonefritis de novo, que se concluyó histológicamente como una glomerulosclerosis segmentaria y focal.

TABLA 3. Afecciones glomerulares

Glomerulopatía	Recidivante		De Novo
	No.	(%)	No.	(%)
Nefropatía por IgA	4	(66,6)	-	-
Glomeruloesclerosis segmentaria y focal	-	-	1	(100)
Glomeruloesclerosis membranosa	1	(16,7)	-	-
Púrpura de Schönlein Henoch	1	(16,7)	-	-
Total	6	(100)	1	(100)

 

Discusión

La biopsia del injerto renal constituye el estándar de oro para detectar las alteraciones intrainjerto, y las alteraciones urinarias menores que son las manifestaciones más precoces de estos trastornos, por lo que el médico debe prestarles especial atención para lograr un diagnóstico oportuno.

Nuestro estudio concuerda con estas aseveraciones, pues en solo un caso con hematuria microscópica el resultado de la biopsia fue normal, mientras que en los restantes pudo demostrarse la presencia de lesiones parenquimatosas renales lo cual propició la toma de medidas profilácticas encaminadas a resolver el mecanismo patogénico de daño renal.

La nefropatía crónica del trasplante fue el hallazgo más frecuente, esta es una de las principales causas de pérdidas de los injertos renales, su patogenia es multifactorial e intervienen factores inmunológicos y no inmunológicos, sus hallazgos clínicos son inespecíficos e incluyen, la disminución lenta y progresiva de la función, la hipertensión arterial y la proteinuria;10-11 sin embargo, a nuestro juicio, estos pueden ser síntomas tardíos pues en 5 de nuestros enfermos con alteraciones urinarias menores solamente detectamos lesiones en la biopsia renal concordantes con este diagnóstico, lo cual nos posibilitó el empleo de medidas terapéuticas encaminadas a retardar la progresión de las mismas como: el reajuste de la inmunosupresión y la nefroprotección.

Las afecciones glomerulares fueron otros de nuestros hallazgos, la nefropatía por IgA, puede recidivar en el trasplante hasta en un 50 % de los casos y su expresión clínica habitual es la hematuria recurrente,12,13 nosotros la encontramos en 4 ocasiones, como recidiva de la enfermedad de base, al efectuar la biopsia a 3 pacientes con microhematuria y uno con microhematuria más proteinuria ligera, lo que nos permitió añadir al tratamiento el ácido graso omega 3 como protector del depósito de IgA. Similar situación se presentó con la púrpura de Schönlein Henoch, la cual resultó recurrente en un 50 % de los casos y su expresión clínica fue la hematuria recurrente, con un alto porcentaje de pérdida del injerto por su causa.14 Esta afección no es tan frecuente en adultos y, por ende, resulta rara en nuestro pull de receptores de trasplantes renales, por lo que hallarla en un caso como patología recidivante nos confirma su alta frecuencia de retorno ya comentada. Otra recidiva encontrada fue la glomerulopatía membranosa, que se reporta en la literatura entre el 20 y 30 % de los casos y cuyo heraldo clínico la mayoría de las veces es una proteinuria en rango nefrótico,15 sin embargo, en nuestro estudio puede inferirse que si se brinda una correcta atención a las manifestaciones urinarias menores pudiera diagnosticarse precozmente.

Las glomerulopatías de novo se presentan con una prevalencia que varía del 3-8 % entre los casos con trasplantes, las formas histológicas más comunes son la membranosa y la mesangiocapilar.16 Nosotros encontramos un solo caso cuya variedad histológica fue la glomerulosclerosis segmentaria y focal, que también se cita en la literatura, aunque no con la frecuencia de las anteriores,16 no obstante, lo corto de la serie y los estrechos parámetros de inclusión pueden justificar este resultado.

El ejemplo supremo de lo necesario que resulta la precocidad diagnóstica para garantizar el éxito terapéutico en la clínica trasplantológica lo constituye la reacción inmunológica de rechazo, con los nuevos inmunosupresores su expresión clínica es cada vez más solapada, por lo que el médico debe estar atento a cualquier evidencia que presagie esta afección. En este estudio se realizó biopsia a un caso con hematuria microscópica y a otro con microhematuria y proteinuria ligera cuya expresión histológica fue la de rechazo I-A, se tomó como parámetro de inclusión el tener una función renal con creatininas séricas que no variaran en los 3 meses de seguimiento en un rango mayor del 25 %, si bien se conoce que cada vez se le da mayor importancia a ascensos menores, de hasta el 5 % con respecto a las cifras basales, para el diagnóstico de reacciones inmunológicas, los que se han denominado rechazos subclínicos,17 lo cual pudiera explicar los resultados obtenidos. En ambos, el diagnóstico temprano nos posibilitó una terapéutica efectiva.

La CsA utilizada como tratamiento profiláctico contra el rechazo tiene un margen de seguridad estrecho, y en muchas ocasiones su efecto nefrotóxico aparece incluso manejando niveles sanguíneos aparentemente normales,18 esto justifica nuestros hallazgos, que pusieron en evidencia 3 casos con este diagnóstico y permitieron reducir las dosis de este medicamento y evitar la progresión del daño.

Podemos concluir que las alteraciones urinarias menores sin causa aparente que las justifiquen son una alerta precoz de afecciones intrainjertos muy sensible, las cuales quedan complementadas con la indicación y realización de la biopsia renal para el diagnóstico oportuno de posibles complicaciones.

Summary

A prospective study was conducted in kidney transplants and biopsies were performed among patients with minor urinary disorders, such as microhematuria, mild proteinuria (0.3-0.7 mg/min) and microhematuria plus mild proteinuria, for at least 3 months in a row, in the absence of affections justifying them and of urinary infection. l8 biopsies were performed. In 1 patient the result was normal; 5 presented chronic graft nephropathy (27.3 %); 4, IgA nephropathy (22.5 %); 1, membranous nephropathy (5.5 %) and 1, Schölen-Henoch purpura nephritis (5.5 %). It was proved that these glomerular affections were recurrent of the base disease. In other patient, it was detected as a de novo glomerulonephritis, segmental and focal glomerulosclerosis. The acute rejection 1-A and the toxicity of Cyclosporin were detected in 2 and 3 patients, respectively. The histological study was correlated with the urinary manifestation.

Subject headings: KIDNEY TRANSPLANTATION/ pathology; BIOPSY/methods; PROSPECTIVE STUDIES; URINATION DISORDERS.

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Recibido: 16 de enero de 2003. Aprobado: 28 de febrero de 2003.
Dr. Gerardo Borroto Díaz. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" Servicio de Nefrología. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Nefrología.
2 Residente de 3er. Año en Nefrología.
3 Especialista de II Grado en Endocrinología.
4 Especialista de I Grado en Nefrología.