Instituto Nacional de Gastroenterología

Influencia de factores epidemiológicos en la progresión de la fibrosis en la hepatitis crónica C

Dr. Eduardo Vilar Gómez,1 Dr. Bienvenido Grá Oramas,2 Dr. Raimundo Llanio Navarro,3 Dr. Enrique Arús Soler3

Resumen

Aproximadamente 80 % de la hepatitis C evoluciona a la cronicidad. Factores como los epidemiológicos, virales y del huésped intervienen en la progresión de la enfermedad. Se describió el comportamiento de variables epidemiológicas asociadas a la hepatitis crónica C y se identificó la posible asociación de estas con la intensidad de la fibrosis. Se estudiaron 80 pacientes con hepatitis C. Se determinó la intensidad de la fibrosis por el sistema de puntuación METAVIR. Se agruparon en: ausencia o poca fibrosis (F0-F1) y fibrosis marcada (F2 a F4) buscando la posible asociación estadística con los factores epidemiológicos. Se halló asociación significativa entre el estimado de antigüedad de la infección, la vía de adquisición y la edad al contraerla con la intensidad de la fibrosis. La progresión de la hepatitis C puede estar determinada por algunos factores epidemiológicos que influyen de forma decisiva en la historia natural de la enfermedad.

DeCS: HEPATITIS C, CRONICA/epidemiología; HEPATITIS VIRAL HUMANA/epidemiología; HISTORIA NATURAL DE LAS ENFERMEDADES; CIRROSIS HEPATICA; PROGRESION DE LA ENFERMEDAD; FACTORES EPIDEMIOLOGICOS.

La hepatitis crónica C constituye un gran problema de salud en el mundo, se estima que existen 170 000 000 de infectados; el 80 % evoluciona hacia la cronicidad y hasta el 20-30 % desarrolla cirrosis hepática y 5-10 %, carcinoma hepatocelular, 2 de las principales indicaciones de trasplante hepático, en un período aproximado de 30 años.1-3 En 50 % de los infectados, la progresión de la fibrosis puede ser acelerada (10-15 años) o lenta (30-50 años), hecho que implica el análisis de diferentes modelos de evolución en la historia natural de la enfermedad.4 Al parecer, factores como la edad al adquirir la infección, la duración de la infección, el alcoholismo y el sexo se relacionan independientemente con la intensidad de la fibrosis. Esta relación no ha podido ser demostrada para otros factores como el genotipo y la carga viral.5

En nuestro estudio nos proponemos identificar la asociación entre algunos factores epidemiológicos como la edad al adquirir la infección, el estimado de duración de la infección, la posible vía de transmisión y el sexo con la intensidad de la fibrosis hepática en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C.

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de 80 pacientes con anti HCV positivo, con un promedio de edad de 41 años, provenientes del banco de sangre provincial de Ciudad de La Habana durante el período de 1999-2000. La infección fue confirmada por PCR cualitativo (UMELISA) que es producido por el Centro Nacional de Inmunoensayos en La Habana, Cuba. La selección de los pacientes se hizo cumpliendo los siguientes criterios de inclusión: edad mayor a 18 años, ambos sexos, ausencia de enfermedad hepática de otra causa y de tratamiento previo con interferón u otra droga antiviral y/o inmunosupresora. Se excluyeron todos los pacientes con presencia de coinfección viral (hepatitis B, HIV). Se realizó biopsia hepática y a la muestra de tejido se le aplicó la tinción de hematoxilina-eosina y tricrómica de Masson para su análisis histológico. El estudio de la actividad histológica fue determinado por el sistema de puntuación de Metavir que establece la fibrosis en estadios. Los estadios de fibrosis se midieron en una escala de 5 puntos: F0 = no fibrosis, F1 = fibrosis portal sin septal, F2 = poca fibrosis septal, F3 = abundante fibrosis septal sin cirrosis, F4 = cirrosis. La intensidad de la fibrosis fue agrupada en: ausencia o poca fibrosis (F0-F1) y fibrosis marcada (F2-F4) para buscar asociación estadística entre estos subgrupos y 4 factores epidemiológicos que incluyeron: edad al adquirir la infección (agrupada en menores y mayores de 40 años), sexo, posible vía de contraer la infección (transfusional y no transfusional) y el estimado de duración de la infección (definido como el intervalo de tiempo entre la edad estimada al contraer la infección y la edad al realizarse la biopsia, y agrupada en menor o igual y mayor a 10 años). El interrogatorio al paciente en busca de una posible vía de contagio así como la posible edad en el momento de infectarse fueron los requisitos para definir el estimado de la edad al contraer la infección; ante la presencia de 2 o más vías de contagio se consideró la de mayor trascendencia. Para el análisis de la asociación estadística se utilizó la prueba de la probabilidad exacta de Fisher con un nivel de significación a = 0,05.

Resultados

En 86 % de los casos se observó una vía aparente de trasmisibilidad del virus. Los procederes invasivos relacionados a atención médica y la exposición transfusional fueron las vías más frecuentemente encontradas con 41,25 y 35 %, respectivamente.

El 71,25 % (n = 57) de los casos tenía ausencia o poca fibrosis (F0-F1) y el 18,75 % (n = 23), presencia de fibrosis marcada (F2-F4). La determinación del promedio de fibrosis y rango de progresión a la fibrosis anual fue de 1,1 y 0,073 - 0,22, respectivamente (tabla 1).

Tabla 1. Características de los pacientes estudiados (n = 80)

Variables estudiadas	Resultados
Sexo
Masculino	54 (68,0 %)
Femenino	26 (32,0 %)
Vía de adquisición de la infección
Procederes invasivos relacionados con la atención médica	33 (41,25 %)
Transfusión	28 (35,0 %)
Sexual	5 (6,25 %)
No precisada	14 (17,5 %)
Edad al adquirir la infección
£ 40 años	57 (71,25 %)
> 40 años	23 (28,75 %)
Duración de la infección
£ 10 años	33 (50,0 %)
> 10 años	33 (50,0 %)
Estadios de fibrosis
No fibrosis (F0)	40 (50,0 %)
Fibrosis portal (F1)	17 (21,25 %)
Poca fibrosis septal (F2)	9 (11,25 %)
Abundante fibrosis septal (F3)	2 (2,5 %)
Cirrosis (F4)	12 (15,0 %)
Indice anual de progresión a la fibrosis*	0,073 - 0,22
Promedio de fibrosis	1,1

Nota: 31 casos (38,7 %) tienen 2 o más vías de adquirir la infección.
Fuente: Historias clínicas.
* Índice anual de progresión a la fibrosis = estadios de fibrosis / años de duración de la infección.

En la tabla 2 se expresa la relación entre el tiempo estimado de duración de la infección y la intensidad de la fibrosis. El 67 % de los pacientes con poca o ninguna fibrosis se agruparon en menor a 10 años y 80 % con fibrosis marcada en mayor a 10 años de evolución de la infección (p < 0,05).

Tabla 2. Relación entre el tiempo estimado de duración de la infección y la fibrosis en 66 pacientes con hepatitis C

Estimado de duración de la infección
Fibrosis	£ 10 años		> 10 años
	No.	(%)	No.	(%)
F0 (n=33)	23	(70,0)	10	(30,0)
F1 (n=13)	6	(46,0)	7	(54,0)
F2 (n=8)	4	(50,0)	4	(50,0)
F3 (n=2)	-	(-)	2	(100)
F4 (n=10)	-	(-)	10	(100)
Total	33	(50,0)	33	(50,0)

En 14 pacientes no se pudo estimar el tiempo de la infección
Fuente: Historias clínicas.

En la tabla 3 se observa la asociación entre la vía de adquirir la infección y la intensidad de la fibrosis. El 52 % de los pacientes que adquirieron la infección por vía transfusional estuvieron relacionados con una fibrosis marcada. Por otra parte, 72 % de los individuos con poca o ninguna fibrosis tuvo como principal vía de contagio la no transfusional (p < 0,05).

 

Tabla 3. Relación entre la posible vía de adquisición de la infección y la fibrosis en 80 pacientes con hepatitis C

Posible vía de adquisición de la infección
Fibrosis	Transfusional		No transfusional
	No.	(%)	No.	(%)
F0 (n=40)	10	(25,0)	30	(75,0)
F1 (n=17)	6	(35,0)	11	(65,0)
F2 (n=9)	6	(66,0)	3	(34,0)
F3 (n=2)	-	(-)	2	(100)
F4 (n=12)	6	(50,0)	6	(50,0)
Total	28	(35,0)	52	(65,0)

Fuente: Historias clínicas.

La tabla 4 representa la relación entre la edad al adquirir la infección y la intensidad de la fibrosis; 45 de 57 (78 %) pacientes con poca o ninguna fibrosis estuvieron relacionados con una edad menor a 40 años al adquirir la fibrosis. Solamente 21 % de los individuos con poca o ninguna fibrosis tenían más de 40 años al ponerse en contacto con el virus (p < 0,05).

Tabla 4. Relación entre la edad al adquirir la infección y la fibrosis en 80 pacientes con hepatitis C

Edad al adquirir la infección
Fibrosis	£ 40 años		> 40 años
	No.	(%)	No.	(%)
F0 (n=40)	34	(85,0)	6	(15,0)
F1 (n=17)	11	(65,0)	6	(35,0)
F2 (n=9)	6	(66,0)	3	(34,0)
F3 (n=2)	1	(50,0)	1	(50,0)
F4 (n=12)	5	(41,0)	7	(59,0)
Total	57	(71,25)	23	(28,75)

Fuente: Historias clínicas.

La tabla 5 nos muestra la relación entre el sexo y la intensidad de la fibrosis. No se pudo identificar una asociación estadística significativa entre ambas variables.

Tabla 5. Relación entre el sexo y la fibrosis en 80 pacientes con hepatitis C

Fibrosis	Sexo
	Femenino		Masculino
	No.	(%)	No.	(%)
F0 (n=40)	10	(25,0)	30	(75,0)
F1 (n=17)	9	(53,0)	8	(47,0)
F2 (n=9)	4	(44,0)	5	(56,0)
F3 (n=2)	1	(50,0)	1	(50,0)
F4 (n=12)	2	(16,0)	10	(84,0)
Total	26	(32,0)	54	(68,0)

Fuente: Historias clínicas.

A pesar de no existir asociación estadística pudimos observar, en un análisis independiente del grupo con marcada fibrosis, que hubo un franco predominio (84 %) de cirrosis hepática en el sexo masculino y solo 16 % en el sexo femenino. Sin embargo, ambos sexos se comportaron muy similar en el grupo de ausencia o poca fibrosis (78 vs. 70 %)

Discusión

La imposibilidad de realizar estudios prospectivos con biopsias repetidas y sin tratamiento que no son aplicables desde el punto de vista ético, así como la dificultad para definir algunos factores epidemiológicos como el estimado de duración de la infección, genera muchas interrogantes sobre la verdadera historia natural de la progresión a la fibrosis hepática en la hepatitis crónica C.

La principal limitante de nuestro estudio es la definición retrospectiva del estimado de antigüedad de la infección, que depende en gran medida de conocer con certeza la posible vía de adquirir la infección, cuya fuente principal es la historia del paciente. En 17 % no se pudo conocer la vía de transmisión y en 38 % se observaron 2 o más vías de contagio; por tanto, en más de la mitad de los casos (55 %) fue imposible conocer o definir con seguridad la antigüedad de la infección.

Algunos estudios realizados hasta la fecha han incluido solamente pacientes con evidencia de transfusiones y drogadicción, además de excluir los que reportan 2 o más posibles vías de contagio.6, 7 Los resultados que derivan de estos estudios están sujetos al análisis muy selectivo de grupos de individuos con solamente 2 vías de contagio (50-60 % de los casos), lo que imposibilita extrapolar dichos resultados con certeza a la población general, además de limitar el número de pacientes a incluir.

Los resultados de nuestro estudio avalan que el rango de progresión a la fibrosis anual fue de 0,073 - 0,22. (tabla 1). Estos hallazgos sugieren que el rango de progresión a la fibrosis no se distribuye homogéneamente, en el que existen grupos de pacientes infectados cuya evolución en la intensidad de la fibrosis es más acelerada que en otros.

Poynard y otros, en un estudio realizado con más de 2 000 pacientes, encontraron que el rango de progresión a la fibrosis fue de 1,69 - 1,96 con un promedio de 0,125 - 0,143 de progresión anual hacia la fibrosis, lo cual sugiere que el tiempo medio esperado para alcanzar la cirrosis oscila entre 30 y 50 años.7

La hepatitis crónica C parece ser una enfermedad fibrótica variable y en dependencia de algunos factores puede ser más o menos acelerada.

Se observó que existe una asociación independiente entre la ausencia o poca fibrosis con el estimado de duración de la infección menor a 10 años y la presencia de fibrosis marcada con la duración de la infección mayor a 10 años.
Estas observaciones nos indican que a mayor duración de la infección, mayor fibrosis y viceversa.

Poynard y otros han hecho énfasis en que la hepatitis C no es una enfermedad puramente inflamatoria sino una entidad en la que predomina la fibrosis como elemento fundamental que explica la naturaleza de esta infección. La progresión de la hepatitis C es lineal, -dice Poynard-, la intensidad de la fibrosis se corresponde estrechamente con el tiempo de evolución.4

La posible vía de adquisición de la infección se ha propuesto como uno de los factores relacionados con la progresión de la hepatitis crónica C. Múltiples han sido los reportes sobre esta relación en la pasada década, en la que se recoge una amplia variedad de resultados a favor o no de esta asociación.

Los resultados publicados por algunos investigadores reflejan la conexión entre una progresión acelerada de la fibrosis y la vía transfusional, así como lenta progresión en la no relacionada a transfusiones.8-10

En nuestro estudio, casi 80 % de los pacientes con poca o ninguna fibrosis estuvo relacionado con una posible vía de contagio no transfusional.

La edad al adquirir la infección es otro de los factores que intervienen en la progresión de la fibrosis en la hepatitis crónica C. En nuestro estudio observamos que la progresión de la fibrosis es más acelerada después de la quinta década de la vida. Antes de los 40 años, la progresión parece ser más estable. Poynard y sus colegas identificaron que la edad es un factor de riesgo asociado específicamente con la progresión de la fibrosis.7 Estos autores observaron que el rango de progresión a la fibrosis fue más lento en individuos menores a 20 años, intermedio entre 21 y 40 años, acelerado en pacientes superiores a 40 años y muy alto en mayores de 50.

A pesar de no existir relación entre el sexo y la progresión de la fibrosis se hizo un análisis individual por sexo y por cada grupo de estadio de fibrosis. En este se observó una asociación individual entre la fibrosis marcada y el sexo masculino; sin embargo, no pudo ser demostrada en el análisis individual para los grupos con poca o ninguna fibrosis.

La pobre relación estadística observada en nuestros resultados puede ser debida al pequeño tamaño de la muestra y al pobre número de pacientes del sexo femenino (32 %).

Los resultados de algunos estudios señalan que el sexo masculino está asociado a la progresión más acelerada de la fibrosis independientemente de la edad al adquirir la infección y de la ingestión de bebidas alcohólicas.7,11 Estos mismos autores señalan que esta asociación no fue significante para los estadios tempranos de fibrosis.

Otros estudios han reflejado que el sexo femenino se encuentra estrechamente asociado a una lenta progresión de la fibrosis.12,13 Algunos estudios han sugerido un efecto protector de los estrógenos que parece estar en relación con el bloqueo de la proliferación de las células estrelladas y, por tanto, de la fibrogénesis.14

De los resultados de nuestro estudio podemos inferir que la fibrosis es un proceso dinámico tiempo dependiente y que el estimado de progresión a la fibrosis constituye un elemento importante en la evaluación de la vulnerabilidad individual de un paciente y de la estrategia terapéutica a tomar y su impacto en la historia natural de la enfermedad.

El estimado de progresión a la fibrosis de la hepatitis crónica C parece estar influenciado por diversos factores que influyen de manera trascendental en su pronóstico y evolución.

La edad al adquirir la infección, la vía de transmisión, el estimado de duración de la infección y el sexo (no demostrado estadísticamente en nuestro estudio) están asociados independientemente a la intensidad de la fibrosis.

Summary

Approximately 80 % of hepatitis C evolves to chronicity. The epidemiological and viral factors as well as those of the guest take part in the progression of the disease. The behavior of the epidemiological variables associated with chronic hepatitis C was described and the possible association of these ones with the intensity of fibrosis was identified. 80 patients with hepatitis C were studied and the intensity of fibrosis was determined by the METAVIR scoring system. They were grouped into absence or little fibrosis (f0-F1) and marked fibrosis (F2-F4) seeking for the possible statistical association with the epidemiological factors. A significant association was found among the infection's oldness estimate, the way it was acquired, the patient's age on catching it and the intensity of fibrosis. The progression of hepatits C may be determined by some epidemiological factors influencing decisively the natural history of the disease.

Subject headings: HEPATITIS C, CHRONIC/epidemiology; HEPATITIS VIRAL HUMAN/ epidemiology; NATURAL HISTORY OF DISEASES; LIVER CIRRHOSIS; DISEASE PROGRESSION; EPIDEMIOLOGIC FACTORS.

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Dr. Eduardo Vilar Gómez. Instituto Nacional de Gastroenterología. Calle 25 No. 503 entre H e I. Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. CP: 10400. Correo electrónico: [e-mail]

1 Especialista de I Grado en Medicina Interna.
2 Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Investigador Auxiliar.
3 Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular.