Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Tendencias del tratamiento radiante en los tumores del sistema nervioso central

Dr. José Alert Silva1 y Dr. José Jiménez Medina2

Resumen

Se sabe que el tratamiento de los tumores del sistema nervioso central (SNC) está basado en el empleo de la cirugía y la radioterapia (RT) y que la quimioterapia (QMT) se emplea cada vez más, así como los otros medicamentos. Se hizo una revisión bibliográfica para actualizar los conocimientos sobre las tendencias actuales y perspectivas de la RT aplicada a los tumores del SNC, entre las cuales se hallan: a) combinaciones de RT y QMT; b) radiosensibilizadores incorporados al tratamiento radiante; c) inhibidores de la angiogénesis asociados a la RT; d) la escalada o incremento de las dosis de RT, gracias al desarrollo de nuevas tecnologías como la radioterapia conformacional en tercera dimensión, la radioterapia de intensidad modulada, la cirugía y otros; otro campo de investigación es el constituido por los cambios en el ritmo o fraccionamiento de la RT: hiperfraccionada, acelerada, combinaciones de ambas, etc., lo que permitirá principalmente incrementar el escalado de las dosis.

Palabras clave: Radioterapia, tumores del SNC, RT y quimioterapia en tumores del SNC, radiosensibilizadores, escalada de dosis, otras formas de radioterapia.

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) constituyen un grupo de neoplasias de diversas histologías, con tiempos de supervivencia que van desde pocos meses, como en el glioblastoma multiforme, hasta porcentajes relativamente altos de curación, como en algunos grupos de meduloblastomas.1 El tratamiento consiste básicamente en la mayor exéresis del tumor, seguida generalmente de la radioterapia (RT), para la cual existen modelos de irradiación (Consenso Nacional de Radioterapia, INOR, 1997); a estos tratamientos han sido incorporados diversos esquemas de quimioterapia y/o otros medicamentos, pero con resultados contradictorios y generalmente no satisfactorios.2

En los últimos años, el tratamiento radiante ha experimentado un notable desarrollo al incorporársele nuevas tecnologías que permiten incrementar las dosis aplicadas al tumor (escalada de dosis), disminuir la toxicidad producida por las radiaciones y definir mejor los volúmenes a tratar.1, 2-9

El objetivo de este trabajo es revisar las tendencias actuales y las perspectivas que ofrece el tratamiento radiante en las neoplasias del SNC, para lo cual fue revisada la literatura acerca del empleo de la RT en los tumores del SNC y se realizó una búsqueda en MedLine de lo publicado al respecto durante los últimos 5 años.

Desarrollo

Las posibilidades y perspectivas de la RT aplicada a tumores del SNC están enmarcadas en varias líneas de desarrollo e investigación. Así tenemos:
a) La combinación de la RT con la quimioterapia (QMT) para alargar la supervivencia e incrementar el control de los tumores:1, 2,10-13

La combinación RT-QMT ha sido empleada según el concepto establecido de la dificultad que presenta la mayoría de los citostáticos en atravesar la barrera hematoencefálica (que protege al cerebro e impide la permeación de la mayoría de los agentes, pero también impide llegar a los quimioterápicos) y, por tanto, conseguir altas concentraciones del producto en el SNC. Sin embargo, numerosas observaciones han puesto en duda este concepto; aunque en el cerebro normal la mayoría de los quimioterápicos son excluidos por la barrera cerebro-sangre, la ruptura de esta barrera es un fenómeno común a pacientes con tumores de SNC y algunos estudios han demostrado una respuesta muy clara a algunos citostáticos en una variedad de estos tumores; el linfoma primario del cerebro es claramente quimiosensible, y otros, como el astrocitoma anaplásico o el meduloblastoma, moderadamente sensibles; incluso un tumor tan altamente agresivo como el glioblastoma multiforme ha mostrado respuesta en algunos trabajos; con el objetivo de vencer esta barrera, los quimioterápicos han sido aplicados vía intraarterial.2 También hay observaciones de que esta barrera puede abrirse hasta cierto punto tras recibir el cerebro una dosis de irradiación en un rango de 20 a 40 gy.14

En las últimas 2 décadas, las combinaciones de citostáticos basadas en las nitrosoureas han permanecido como las reglas por las que se han regido nuevas combinaciones de citostáticos.

En el glioblastoma multiforme han sido probados nuevos agentes quimioterápicos asociados a la RT, como la tirapezamina, el topotecán, el paclitaxel, la talidomida y el interferón beta, pero los resultados alcanzados no han sido claramente eficaces. Una extensión de esta estrategia de trabajo la constituyen los esquemas poliquimioterápicos aplicados conjuntamente con la RT; en esta línea está la incorporación de inhibidores de la angiogénesis, y así, hay en desarrollo trabajos de investigación que incorporan temozolamida junto con talidomida y ácido cis-retinoico, y otros con inhibidores de proteinoquinasa C (como el tamoxifeno en altas dosis y el tamoxifeno con lugol), inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores de la angiogénesis (esqualamina) e inhibidores de la farnesiltransferasa.1,13,15-17

En los astrocitomas anaplásicos, el empleo de la quimioterapia sustentada en un esquema procarbazina, CCNU y vincristina (PCV) y RT parcial al cerebro se ha convertido en un patrón, pero recientes estudios del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), en EE.UU.,1basados en un análisis de bases de datos, no han encontrado beneficios categóricos con este régimen. La incorporación reciente de la temozolidina al astrocitoma en recurrencia ha conducido al desarrollo de estudios para establecer si este agente, solo o conjuntamente con la biscloroetilnitrosurea (BCNU) puede ayudar a prolongar la supervivencia.15

En el oligodendroglioma anaplásico, la quimioterapia con PCV ha producido respuesta en tumores primarios o en recurrencia, sin embargo, estos han sido hallazgos de estudios pequeños y generalmente no controlados, por lo que se discute su validez; se plantea también el empleo de la temozolamida previa al uso de la RT en estos tumores.

Por las posibilidades encontradas con el empleo de la QMT en los gliomas de alto grado, han comenzado estudios de incorporación de QMT-RT a gliomas de bajo grado, con estudios aleatorizados entre grupos que emplean o no la QMT asociada a la RT.1,2,18

En los linfomas primarios del SNC, a pesar de la relativa rareza de esta entidad, el empleo de la combinación de la RT holocraneal y la QMT ha sido convertido en el patrón de tratamiento de esta entidad; se llevan a cabo trabajos para definir el grado de irradiación al SNC (todo cráneo, boost en áreas del tumor), regímenes de QMT a emplear (monoquimioterapia, poliquimioterapia), etc.19,20

Así mismo, se hará necesario definir la secuencia QMT-RT: neoadyuvante, concurrente, secuencial, número de ciclos, intervalos, etc.

El concepto de QMT local o regional resulta muy atrayente por la limitada permeabilidad a la quimioterapia y la infrecuente presencia de metástasis a distancia de estos tumores, así se han realizado instilaciones de diversos agentes en la cavidad dejada tras la exéresis del tumor, o implante de reservorios de Ommaya para permitir el suministro de diversos quimioterápicos, y se debe continuar trabajando en esta línea.
b) Los radiosensibilizadores incorporados al tratamiento radiante, para mejorar la evolución de los pacientes con tumores del SNC.1

A pesar de la falta de resultados claramente definitorios en trabajos pasados, el interés en el empleo de radiosensibilizadores se mantiene: análisis reciente de la base de datos del RTOG indica que pacientes con glioblastoma multiforme y tratados con RT y bromodesoxyuridina (BudR) pueden haber alcanzado una supervivencia más prolongada. Desde el punto de vista clínico, los tumores cerebrales son un modelo ideal para el empleo de radiosensibilizadores: un compartimento (la neoplasia) en rápida proliferación rodeado de otro (parénquima normal) de crecimiento muy lento o prácticamente nulo, lo que lleva a una potencial diferencia en la concentración de un sensibilizador incorporado al tumor, comparándolo con la concentración en el parénquima normal. Los tejidos hipóxicos son más resistentes a los efectos de la irradiación que aquellos bien oxigenados; los sensibilizadores de las células hipóxicas incrementan la respuesta de los tejidos a la RT y mimetizan los efectos del oxígeno, lo que induce a la formación y estabilización de radicales altamente tóxicos; en el momento actual están en evaluación agentes que incrementan el oxígeno que llega a la célula o sensibiliza los tejidos hipóxicos a la RT, y que incluyen la tirapazamina, que es un biorreductor, el texafirin gadolinium, que es un sensibilizante de células hipóxicas con propiedades de biolocalización mediante la resonancia magnética, el RSR 13, que es un modulador hipóxico, el mediador motexafin-gadolinium, la hemoglobina bovina modificada por la unión de polímeros de polietilenglicol y el cromobiomodulador melatonina, y otros.1,21-23

Algunos datos preliminares sugieren que la tomozolamida asociada a la RT puede tener efecto radiosensibilizador.1,13
c) Los inhibidores de la angiogénesis para mejorar la respuesta a la RT en los tumores cerebrales.

Los gliomas malignos presentan una de las más elevadas angiogénesis entre todas las neoplasias y, por lo tanto, resultan un blanco apropiado a los inhibidores de la misma; además, algunos trabajos experimentales señalan que la inhibición de la angiogénesis puede llevar a la radiosensibilización y brindan una base teórica para combinar estos productos con la RT, para incrementar la eficacia terapéutica de esta última. Trabajos realizados y otros en desarrollo incluyen la talidomida y otros productos que modulan la matriz extracelular y el compartimento angiogénico, así, combinaciones de la temozolamina y la talidomida, la temozololomida y el ácido cis-retinoico, la esqualamina y el vioxx.1,13,23
d) La escalada o incremento de las dosis aplicadas con la RT pueden mejorar el futuro de los pacientes con tumores cerebrales.

El desarrollo de nuevas tecnologías en la RT permite mejorar la forma de llevar o aplicar una dosis apropiada y adecuada al tumor, y lleva a estudios para incrementar el control local de los tumores del SNC, que se caracterizan en su mayoría por no presentar metástasis a distancia y, por tanto, son un modelo apropiado para la aplicación de escalada de dosis: teóricamente, el incremento o escalada de dosis permitiría incrementar la destrucción de las células tumorales, el principal freno es el posible daño producido a los tejidos sanos que rodean al tumor por estas dosis, sin embargo, la radiocirugía, la RT conformacional en tercera dimensión (3D) y la RT de intensidad modulada, entre otros, permiten alcanzar estas altas dosis respetando o llevando un mínimo de dosis a los tejidos sanos circundantes.1,3,4,19

El empleo de la radiocirugía ha permitido identificar los niveles en los que las dosis pueden ser adecuadas y han sugerido la realización de estudios controlados donde se combina con la RT externa establecida, y especialmente se emplea como refuerzo o boost del tratamiento.

Asimismo, el empleo de la braquiterapia intersticial con diversos agentes, o la instilación de isótopos en la cavidad dejada por la exéresis del tumor, empleando el I125 o P32 entre otros, se mantienen como posibilidades de investigación.8,9,11

La RT conformacional en 3D (CRT-3D) permite incrementar las dosis controlando que los tejidos vecinos reciban un mínimo aceptable y combina múltiples campos de irradiación sobre el volumen a tratar.

La RT de intensidad modulada (IMRT) se basa en el empleo de rayos de intensidad no uniforme que inciden en el paciente, es un tipo más avanzado de CRT-3D y representa uno de los más importantes avances técnicos de la RT desde la aparición de los aceleradores lineales con fines médicos. Es importante apreciar que la IMRT es más que el empleo de campos de irradiación de intensidad no uniforme; en la RT clásica se requiere de modificadores del rayo, como filtros y compensadores para modificar formas; en la IMRT, la fluencia no uniforme del rayo de irradiación es un componente esencial y el problema central de la planeación es determinar la fluencia modulada del rayo que resulte en una distribución de dosis que se adapte a lo deseado.

En realidad, la CRT-3D y la IMRT no son solo avances en la tecnología: son cambios radicales en el modo de enfrentar el tratamiento radiante, no solo para el médico radioterapeuta, sino también en la planificación para los físicos médicos; por ejemplo, requiere el uso de las capacidades de planificación en 3D, como es definir el volumen blanco y el volumen a tratar y los órganos en riesgo de recibir irradiación, los señala en corte por corte realizados en un equipo de tomografia axial o de resonancia magnética para luego reconstruir los volúmenes, en oposición a dibujar o señalar los blancos en un simulador como ocurre en la RT clásica, y requiere que el radioterapeuta defina perfectamente los volúmenes a irradiar.

El futuro de esta escalada de dosis estará además en estrecha relación con los avances en la imagenología, para definir correctamente el volumen tumoral y el volumen de irradiación.

La IMRT tiene el potencial de conseguir un mayor grado de confirmación en el blanco y preservar los tejidos sanos de recibir dosis, especialmente para volúmenes y órganos en riesgo con formas complejas e incluso regiones cóncavas.

El empleo de histogramas que correlacionan dosis con el volumen para los volúmenes críticos de tejidos sanos es vital para el control de la irradiación recibida, tanto en la CRT-3D como en su forma IMRT, y para permitir la escalada de dosis, que es uno de los objetivos de estas tecnologías.

Todo esto requiere respuestas a preguntas fundamentales, por ejemplo: las consecuencias radiobiológicas de las alteraciones tiempo-dosis en el fraccionamiento no están aún completamente comprendidas y requieren de nuevos estudios.

Además, debido a que en la CRT-3D y en la IMRT se requiere mayor habilidad para "negociar" la heterogenicidad de la dosis en el blanco y en relación con la de los órganos críticos, los principios establecidos en las técnicas de RT clásica son desafiados o alterados; ejemplo: múltiples campos con entradas por diferentes sitios, con pesos e intensidades distintas.

Otro campo de investigación es el constituido por los cambios en el ritmo o fraccionamiento de las dosis de RT: hiperfraccionada, acelerada, combinaciones de ambas, etc. que permitirían apoyar la escalada de las dosis.

Esta escalada de dosis permitirá tratar con dosis mayores tanto los tumores primarios del SNC como metástasis cerebrales, únicas o múltiples, así como posibilidades de reirradiaciones en persistencias o recidivas tumorales.
e) Consecuencias del tratamiento radiante aplicado a tumores del SNC.

Otro campo importante de trabajo en relación con la aplicación de RT a tumores cerebrales está constituido por el estudio de las repercusiones a corto, mediano y largo plazo que ocasiona esta irradiación; existen en la literatura médica numerosas comunicaciones acerca de las complicaciones producidas por la irradiación, y al alcanzarse tiempos de supervivencia más prolongados, con mayores períodos de control del tumor, cobran más fuerzas los estudios de calidad de vida del paciente. Una de las líneas de trabajo más prometedoras son los estudios de las alteraciones en la esfera cognoscitiva . En el caso de los tumores del SNC de la infancia, las repercusiones serán mayores ya que las posibilidades de complicaciones se incrementan en relación inversa a la edad en que hayan sido irradiados.

Summary

It is known that the treatment of the central nervous system (CNS) tumors is based on the use of surgery and radiotherapy (RT) and that chemotherapy (QMT) is used even more, as well as the other drugs. A bibliographic review was made to update the knowledge on the current trends and perspectives of RT applied to CNS tumors. The following were found among them: a) combinations of RT and CMT; b) radiosensibilizers incorporated to the radiant treatment; c) angiogenesis inhibitors associated with RT; d) the scale-up or increase of the RT doses thanks to the development of new technologies, such as 3 D conformal radiotherapy, intensity- modulated radiotherapy, surgery and others. Another field of research is that of the changes in the rhythm or fractioning of the RT: hyperfractionated, accelerated, combinations of both, etc., which will allow mainly to increase the dosage scale-up.

Key words: Radiotherapy.CNS tumors, RT and chemotherapy in CNS tumors, radiosensibilizers, dosage scale up, other forms of radiotherapy.

Referencias bibliográficas

1. Mehta M, Yung W, Bullard D, Barger G, Chvcair A, Gillin M, et al. Brain tumor committee. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(suppl 2 ):11-8.
   
2. Prados M, Levin V. Biology and treatment of malignant glioma. Sem Oncol 2000;27 (suppl 6):1-9.
   
3. Michalski J, Purdy J, Gaspar L, Souhami L, Ballow M, Bradley J, et al. Imaged-guided radiation therapy committee. Int J Radiat Onco Biol Phys 2001;51( suppl 2 ): 60-5.
   
4. Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Working Group. Intensity-modulated radiotherapy: current status and issues of interest. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;880-914.
   
5. Khoo V, Oldman M, Adams E. Comparison of intensity-modulated tomotherapy with stereotactically guided conformal radiotherapy for brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 199;45:415-25.
   
6. Verhey LJ. Comparison of three-dimensional conformal radiation therapy and intensity-modulated radiation therapy systems. Semin Radiat Oncol 1999;9:78-98.
   
7. Bhatmegar A, Heron D, Kondziolka D, Lunsford L, Flickinger J. Analysis of repeat stereotactic radiosurgery for progressive primary and metastatic CNS tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:527-37.
   
8. Videtic G, Gaspar L, Zamorano L, Stitt L, Fontanesi J, Levin K. Implant volume as a prognostic variable in brachytherapy decision-making for malignant gliomas stratified by the RTOG recursive partitioning analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:963-71.
   
9. Dempsey J, Williams J, Stubbs J, Patrick T, Williamson J. Dosimetric properties of a novel brachytherapy balloon applicator for the treatment of malignant brain-tumor resection cavity margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:421-9.
   
10. Merrchant T, Kiehna E, Sanford R, Mulhem R, Thompson S, Wilson M et al. Craneopharyngioma: the St. Jude Children's Research Hospital Experience 1984-2001. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:533-42.
    
11. Habrand J-L, Ganry O, Couanet D, Rouxel V, Levy-Piedbois Ch, Pierre-Kahn A, et al. The role of radiation therapy in the management of craniopharyngioma: a 25-year experience and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:255-63.
    
12. Brada M, Yung A. Clinical trial end points in malignant glioma: need for effective trial desing strategy. Sem Oncol 2000;27 ( suppl 6 ):11-9.
    
13. Friedman H. Temozolomide in early stages of newly diagnosed malignant glioma and neoplastic meningitis. Sem Oncol 2000;27 (suppl 6):35-40.
    
14. Quin D, Guangfei O, Mo H, Song Y, Kang G, Hu Y, et al. Improved efficacy of chemotherapy for glioblastoma by radiation-induced opening of blood-brain barrier: clinical results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:959-62.
    
15. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N, Economou I, Karageorgis P, et al. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002;20:3644-51.
    
16. Yung A. Temozolomide in malignant gliomas. Sem Oncol 2000;27 (suppl 6):27-34.
    
17. Prados M. Future directions in the treatment of malignant gliomas with temozolamide. Sem Oncol 2000;27 (suppl 6):41-6.
    
18. Gururangan S, Cavazos Ch, Ashley D, Herndon Ii J, Bruggers C, Mogharabi A, et al. Phase II study of carboplatin in children with progressive low-grade gliomas. J Clin Oncol 2002;20:2951-8.
    
19. Sneep PK, Suh JH, Goetsch SJ, Sanghavi SN, Chappell R, Buatti JM, et al. A multiinstitutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:519-26.
    
20. Hayabuchi N, Shibamoto Y, Onizuka Y, JASTRO CNS Lymphoma Study Group Members. Primary central nervous system lymphoma in Japan: a nationwide survey. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:265-72.
    
21. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Bami S, Ardizzola A. Incresed survival time in brain glioblastoma by neuroendocrine strategy with radiotherapy plus melatonin compared to radiotherapy alone. Oncology 1996;53:43-6.
    
22. Metha M, Shapiro W, Glantz M, Patchell R, Witzner M, Meyers C, et al. Lead-in phase to randomized trial of motexafin gadolinium and whole brain irradiation for patients with brain metastases: centralized assessment of magnetic resonance imaging, neurocognoscitive and neurologic end points. J Clin Oncol; 202:3445-53.
    
23. Hawh E, Viner J, Danneberg A, Dubois R. COX-2 in cancer. A player that's defining the rules. J Nat Canc Inst 2002;94:545-6.
    

Recibido: 13 de marzo de 2003. Aprobado: 20 de julio de 2003.
Dr. José Alert Silva. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, calle 29 y F, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Oncología. Investigador Auxiliar.
2 Especialista de II Grado en Oncología. Investigador Titular.