Instituto Nacional de Gastroenterología

Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C

Dr. Enrique Arús Soler1

Resumen

La fase aguda de la infección transcurre de forma desapercibida en la mayoría de los enfermos. La enfermedad tiene marcada tendencia de evolución a la cronicidad y evoluciona muy lentamente. La persistencia crónica del virus oscila entre un 54 y 86 % de los casos. La evolución a la cirrosis hepática oscila entre 2,6 y 42 % de los casos, en dependencia del método de estudio que se haya utilizado para evaluar la historia natural. Los pacientes con edades más jóvenes al momento de la infección y del sexo femenino tienen las tasas más bajas de progresión. La coinfección con los virus de la inmunodeficiencia humana   y de la hepatitis B favorece una rápida progresión. Algunas enfermedades asociadas como son la esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo II, la obesidad, el aumento del depósito de hierro   en el hígado, también se han asociado a una rápida progresión. El alcoholismo desempeña un papel importante en acelerar el curso de la enfermedad tanto a la cirrosis hepática como al carcinoma hepatocelular . La vía transfusional de adquisición de la infección se ha señalado como factor que acelera la fibrosis.

Palabras clave: Hepatitis C, historia natural, fibrosis.

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) constituye un grave problema de salud al nivel mundial. Se estima una prevalencia global de aproximadamente 3 % (170 millones de personas). Es la primera causa de enfermedad hepática crónica, de descompensación hepática, de carcinoma hepatocelular y de trasplante hepático.1-3

El estudio de la historia natural de la infección por este virus no ha sido fácil pues en la mayoría de los casos es imposible identificar el inicio de la enfermedad, por la forma inaparente que adopta, hecho que es imprescindible   para posteriormente definir la existencia de la enfermedad crónica. Se ha aceptado que la progresión de la fase aguda a la crónica (figs.1 y 2),   lo cual es una marcada tendencia que caracteriza la enfermedad, está definida por la persistencia de los niveles elevados de las aminotranferasas séricas durante 6 meses o más, pero preferiblemente hoy se acepta la presencia del virus en sangre en este período,   lo que ocurre entre el 54 y 86 % de los casos4-12 (fig. 3). La fase crónica de la enfermedad en la mayoría de los pacientes evoluciona durante décadas, hasta llegar a sus estadios finales. Todo este tiempo ocurre generalmente sin síntomas, hasta que se presentan los procesos de descompensación de la enfermedad, secundarios a la hipertensión portal y al compromiso severo de la reserva funcional del hígado, lo que habitualmente sucede varios años después de haberse diagnosticado la cirrosis hepática.

Fig.1. Hepatitis aguda de evolución satisfactoria.
Tomado de Hoofnagle JH Hepatology. 2002;36:S21-S29.

Fig.2. Hepatitis aguda con evolución a la cronicidad.
Tomado de: Hoofnagle JH Hepatology. 2002;36:S21-S29.

Fig. 3. Persistencia del virus de la hepatitis C después de la infección aguda.(4-12).

También hay hechos que pueden acompañar a la hepatitis C y dificultan saber su verdadera historia natural, pues modifican el curso de la enfermedad. Entre ellos se señala la coinfección con el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el alcoholismo y los tratamientos antivirales.

Todo lo anteriormente señalado ha hecho difícil alcanzar un acuerdo sobre las consecuencias a largo plazo de la infección por el VHC, se han generado controversias al respecto y discrepancias en lo referente a la evolución a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.13,14

La calidad de vida, como aspecto clínico dentro de la historia natural de la enfermedad, también ha sido un tema estudiado y discutido, no se ha llegado a consenso, pues el conocimiento o no de la enfermedad por parte del paciente influye notablemente en este aspecto.15-17

El estudio de la historia natural de esta enfermedad y los factores que tienen un impacto en su progresión, van indefectiblemente unidos al desarrollo de la fibrosis hepática, y es esta la que desempeña   el papel protagónico fundamental en la   evolución de la entidad.

Desde etapas muy tempranas, en el conocimiento de la hepatitis C se diseñaron estudios para conocer la historia natural de esta enfermedad. Lo ideal sería un diseño constituido por una gran cohorte de personas representativas de ambos sexos, de diferentes etnias y grupos etáreos, en quienes pueda haberse reconocido con seguridad el momento de la infección y por tanto del período agudo de la enfermedad, poder seguir a estas personas, sin tratamiento, hasta una recuperación completa o durante todo el período de cronicidad, y finalmente poder conocer la causa de muerte. Es obvio, que esta investigación, con estas características, es muy poco probable que se lleve a cabo.

Han sido utilizadas diferentes estrategias para estudiar la historia natural de esta enfermedad: estudios retrospectivos, prospectivos y posteriormente a estos, métodos combinados retrospectivos-prospectivos.

Estudios retrospectivos

Estos fueron los primeros realizados. Se basaron en pacientes atendidos por enfermedades crónicas del hígado   en diversas instituciones. Aplicando este método se trató de detectar el posible momento de aparición de la infección basándose en el antecedente de la primera transfusión de sangre o hemoderivado recibido, o la primera inyección de droga. Con estas investigaciones se hicieron conclusiones relacionadas con el tiempo de duración de la enfermedad, la cual presumiblemente se había iniciado 20 a 30 años antes. En el análisis de un grupo de enfermos procedentes de estos estudios se pudo llegar a la conclusión que entre el 17 y el 55 % de los pacientes, con una media de 42 %, habían evolucionado hacia la cirrosis.13,14,18-20

Estudios prospectivos

En este tipo de investigación, el estudio de la historia natural comienza en el momento que se identifica el caso de hepatitis aguda postransfusional (No A, No B o C). Los resultados son muy diferentes a los de estudios de estrategia retrospectiva. La cirrosis se desarrolló entre el 7 y el 16 % (media 11 %) de un representativo grupo de enfermos, el carcinoma hepatocelular entre el 0, 7 y el 1,3 % y las muertes relacionadas con enfermedades hepáticas entre 1,35 y 3,7 %.21-24

Estudios retrospectivos-prospectivos

Consisten en hacer un seguimiento prospectivo a grupos de personas que en el pasado tuvieron hepatitis aguda C. Se han identificado estudios que han comenzado en la niñez y han continuado hasta la etapa de adulto joven, amplios estudios en mujeres jóvenes, drogadictos por vía parenteral, hepatitis adquirida en la comunidad y grupos con hepatitis NoA,   NoB, tipo C asociadas a transfusión.

En una investigación de hepatitis aguda postransfusional tipo C en la cual los pacientes fueron seguidos durante 25 años, se detectó cirrosis en el 15 % de los enfermos.12 Esta cifra es mucho más elevada al compararla con grupos que han tenido otros modos de transmisión del virus.7-11,25 Debe tenerse en cuenta que durante la transfusión ocurre una exposición   a una gran carga viral al compararse con pequeños inóculos que ocurren en otras vías de transmisión.26

En 2 estudios, uno irlandés y otro alemán,7,8 se investigaron 2 grandes grupos de mujeres que habían sido contaminadas al administrarles inmunoglobulina. En el primero de ellos se le practicó biopsia, 17 años después del inicio de la infección, a 363 y se demostró la existencia de cirrosis solo en 7 (2 %). En el estudio alemán, 20 años después de la infección, no se detectó la presencia de cirrosis.

Un estudio de personas infectadas por el VHC, adquirida en la comunidad25 cuyas muestras de suero congeladas se estudiaron 45 años después, comprobó que el 5,9 % había desarrollado cirrosis. En otro trabajo llevado a cabo en Australia donde se estudiaron los sueros 25 años después de una hepatitis viral aguda, se detectó que 6 enfermos (6 %) de los 95 iniciales tenían cirrosis.10

En un estudio de cohorte se siguió un grupo de 1 667 adictos a drogas por inyección11 se demostró la instalación de cirrosis hepática en el 1 % de los sujetos que fueron evaluados, en una media de seguimiento 8,8 años después.

En resumen, si analizamos la progresión a la cirrosis de las 3 estrategias de estudio observamos que existe una notable diferencia entre ellos. En el grupo de estudios retrospectivos, la media de esta tórpida evolución fue de 42 %, en los prospectivos 11 % y en la combinación de ambos métodos 2,6, sin tener en cuenta el grupo de hepatitis postransfusional y teniendo en cuenta este último grupo 4,3 %.

Esta diferencia está determinada principalmente por 2 factores: primero, los métodos utilizados para llevar a cabo los estudios; segundo,   las características de las poblaciones estudiadas y por supuesto el tiempo de duración del seguimiento.

La estrategia de tipo prospectiva basa el estudio en personas con diagnóstico de enfermedad hepática ya establecida y habitualmente avanzada. Los del tipo prospectivo se llevan a cabo en grupos de pacientes con hepatitis postransfusional y la estrategia combinada son estudios evidentemente mas integrales con poblaciones heterogéneas.

Al analizar los estudios realizados para evaluar la historia natural de la hepatitis C no puede dejarse de tener en cuenta el que se llevó a cabo en Australia en el cual se hizo una amplia búsqueda de la literatura sobre los artículos que tratan este tópico y se identificaron 145 publicaciones en una década, de ellos se seleccionaron 57 para evaluar, por reunir los criterios establecidos en el diseño de la investigación (fig. 4). Se comprobó que estos podían ser divididos en 4 grupos según el método de reclutamiento:27

• Estudios longitudinales de hepatitis postransfusionales (5 estudios).
• Pacientes referidos a centros de atención terciaria, clínicas de enfermedades hepáticas (33 estudios).
• Estudios longitudinales de cohorte basados en la comunidad (9 estudios).
• Encuestas a personas diagnosticadas en un screening a donantes de sangre (10 estudios).

Fig. 4. Tasa de progresión a la cirrosis aproximadamente 20 años después de la infección, basado en el tipo de estudio.
Tomado de: Seeff LB 2002;36:S35-S46.

El análisis de los datos indicó que, después de 20 años de infección por el VHC,   la cirrosis se había desarrollado en:

• 24 % (95 % de intervalo de confianza [IC], 11-37 %) en el grupo de hepatitis postransfusionales. La media de edad al adquirir la infección fue 42 años.
• 22 % (95 % IC, 18-26 %) en el grupo de pacientes referidos a centros de atención terciaria, con una media de edad de 29 años.
• 7 % (95 % IC, 4-10 %) en los cohortes longitudinales basados en la comunidad, con una media de edad de 26 años.
• 4 % (95 % IC, 1-7 %) en las series de donantes de sangre, con una edad media de 22 años.

Los autores consideran que el estimado de progresión alto en el grupo de clínicas de enfermedades hepáticas, es porque estos son pacientes seleccionados, lo que lleva implícito un sesgo y que los estudios de cohorte basados en la comunidad fueron los más representativos.

Todos los estudios hasta aquí presentados y discutidos, junto a la gran cantidad de factores que influyen en la progresión hacen plantear la gran variabilidad de la historia natural de esta enfermedad.

Factores que influyen en la progresión de la infección

Factores relacionados con el virus                                                

Los factores que dependen del virus, que han sido estudiados en su probable relación con la progresión de la enfermedad son: la carga viral, el genotipo y las quasispecies, pero no se ha podido demostrar que desempeñen un papel en esta progresión.28-32   

• Factores relacionados con el huésped.
• Edad en que se adquiere la infección.

Existe una clara relación entre la edad al momento de la infección y la historia de la enfermedad.31,33 Los pacientes con edades mas jóvenes al momento de la infección tienen las tasas mas bajas de progresión.34 Existen datos que apoyan que la infección adquirida antes de los 40 años de edad progresa lentamente. La cirrosis se desarrollará 20 años después de la infección sólo entre el 2 y el 8 % de estos individuos (fig.5). Sin embargo, de las personas que se infectan después de los 40 años, el 20 % de ellas habrán alcanzado la cirrosis en 20 años. El conocimiento de cómo será la evolución después de estos primeros 20 años no es bien conocida, si la fibrosis continuará en una curva en meseta, lineal o exponencial es una interrogante para lo que aún no existe una respuesta concluyente.

Fig. 5. Edad de adquisición de la infección y evolución de la enfermedad.
Tomado de: Seeff LB. Hepatology. 2002;36:S35-S-46.

En un estudio en el que evaluamos la relación entre la edad al adquirir la infección y la intensidad de la fibrosis, encontramos que 45 pacientes de 57 (78 %), con poca o ninguna fibrosis, tuvieron una edad menor de 40 años al adquirir la infección, solamente el 21 % de los individuos con poca o ninguna fibrosis tenían más de 40 años al ponerse en contacto con el virus.35

En una investigación conducida por Poynard36 en la que con un modelo matemático basado en biopsias hepáticas de 2 213 pacientes, se plantea que durante los primeros 10 años de la infección hay una pequeña progresión de la enfermedad, si es que existe alguna, a no ser que la infección ocurra después de los 50 años de edad (fig.6).

Fig.6. Probabilidad de desarrollo de cirrosis según duración de la hepatitis en 5 cohortes de pacientes basado en la edad de inicio de la infección (21).
Tomado de: Marcellin P Hrepatology. 2002;36:S47- S56.

Sexo

Se ha reportado   una moderada evidencia que indica que la tasa de progresión de la enfermedad hepática es más baja entre las mujeres al compararla con la de   los hombres.31,37 Nosotros no pudimos identificar una asociación estadísticamente significativa entre las variables sexo e intensidad de la fibrosis.35

Factores étnicos

La tasa de progresión a la fibrosis es más baja entre afroamericanos infectados que entre los caucásicos.33,37-40

Coinfección con otros virus

Un factor importante en la progresión de la enfermedad es la coinfección con otros virus que comparten los mismos factores de riesgo para adquirir la infección. Se ha demostrado que la asociación del VHC con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el de la hepatitis B provoca una rápida progresión de la hepatitis C.41-46

Enfermedades asociadas

El aumento de los depósitos hepáticos de hierro se ha asociado con una rápida progresión de la cirrosis.47 En este sentido también se ha reportado que la presencia del gen de la hemocromatosis C282Y en personas con hepatitis crónica C está asociado con mayor avance de la enfermedad hepática.48 La esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo II y la obesidad, definida como aumento del índice de masa corporal superior a 30 kg/m 2 han sido asociados con grados más avanzado de fibrosis.49,50 La schistosomiasis también, asociada con la hepatitis crónica C causa mayor   avance de esta última, mayor incidencia de cirrosis y una mortalidad significativamente mas alta.51

Influencia genética

Se ha planteado que influencias genéticas pueden desempeñar   un papel en la progresión de la hepatitis crónica C, así ocurre en personas   con algunos tipos de antígenos clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad.52,53

Otros factores

El alcoholismo tiene un papel importante en el incremento de la progresión de la infección crónica por el VHC tanto a cirrosis como a carcinoma hepatocelular.54-56 El cigarro ha sido tema de análisis y discusión en el papel que pudiera tener en la progresión de la enfermedad. En un estudio realizado en el año 2001 entre 310 enfermos con hepatitis crónica C se encontró que este nocivo hábito estuvo asociado de forma estadísticamente significativa con el incremento de la fibrosis al practicar un análisis multivariado ajustado a   la edad.57 La vía de adquirir la infección se ha propuesto como uno de los factores relacionados con la progresión de la enfermedad; los resultados publicados por algunos investigadores reflejan la conexión entre una progresión acelerada de la fibrosis y la vía transfusional, así como la lenta progresión en las no relacionadas a esta.58-60 En nuestro estudio,36 casi el 80 % de los pacientes con poca o ninguna fibrosis estuvo relacionado con una posible vía de contagio no transfusional, mientras que el 52 % de los enfermos que adquirieron la infección por vía transfusional estuvieron relacionados con una fibrosis marcada; se demostró una asociación estadísticamente significativa entre la vía de adquisición de la enfermedad y la existencia de la fibrosis.

Existen hechos muy bien definidos en la historia natural de la infección para el VHC. La fase de hepatitis aguda transcurre de forma habitualmente desapercibida, la marcada tendencia de evolución a la cronicidad caracteriza la enfermedad, la que transcurre prácticamente de forma asintomática durante todo el período de hepatitis crónica y una buena parte del de cirrosis hepática, hasta que se presentan las complicaciones. La lenta progresión de la enfermedad es otra de sus características, la que se puede evaluar solo en términos de décadas.

Se conocen muy bien algunos factores que tienen impacto en la historia natural de la enfermedad, entre ellos los más importantes son la edad al momento de adquirir la enfermedad, el sexo, la coinfección con otros virus que comparten la misma vía de transmisión, algunas enfermedades concomitantes y otros factores como el alcohol y el modo de adquirir la infección.

Summary

Natural history of HCV infection

The acute stage of infection goes by inadvertently in most of the patients. The disease has a marked trend of evolution towards chronicity and it evolves very slowly. The chronic persistence of the virus ranges from 54 to 86 % of the cases. The evolution towards liver cirrhosis fluctuates between 2.6 and 42 % of the cases, depending on the study method used to evaluate the natural history. The youngest patients at the moment of infection and the females had the lowest progression rates. The coinfection with HIVand HBV favor a rapid progression. Some associated diseases as the non-alcoholic steatohepatitis, type II diabetes mellitus, obesity, and the increase of the iron deposit in the liver have also been related to a rapid progression. Alcoholism plays an important role on accelerating the course of the disease to liver cirrhosis and to hepatocellular carcinoma. The transfusion-acquired infection has been considered as a fibrosis-accelerating factor.

Key words: Hepatitis C, natural history, fibrosis.

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Recibido: 29 de julio de 2005. Aprobado: 30 de agosto de 2005.
Dr. Enrique Arús Soler. Instituto Nacional de Gastroenterología, Calle 25 No. 503, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular.