Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Linfoma cerebral primario. Efectividad y efectos secundarios del tratamiento oncoespecífico

Dr. Roberto A. León González,1 Dr. Fernando Areces Delgado,2 Dra. Daysi Chi Ramírez,1 Dra. Ivonne Chon Rivas,2 Dr. Clemente Trujillo Matienzo3 y Dr. Luis C. Vilaú Prieto2

Resumen

Se ha planteado que la efectividad de la quimioterapia para al tratamiento del linfoma primitivo del sistema nervioso central (LPSNC) no es probada, no obstante, el tratamiento intravenoso e intratecal con methotrexate se ha utilizado y se han obtenido resultados satisfactorios. Se presentó el caso de un paciente, con el diagnóstico de LPSNC y una infiltración intraparenquimatosa en la región témporo-parietal izquierda al principio de la enfermedad y, posteriormente, en el ángulo pontocerebeloso homolateral. Se le aplicó tratamiento oncoespecífico, poliquimioterápico sistémico e intratecal y radioterapia holocraneal. Se observó desaparición de las lesiones reportadas en su totalidad, se logró evolución satisfactoria, aunque este paciente tuvo alteraciones severas tardías de sus funciones psíquicas superiores, con progresivos trastornos cognoscitivos y del comportamiento. Se pusieron en evidencia lesiones en el estudio imagenológico consistentes en atrofia cortical, leucoatrofia, sistema ventricular dilatado y áreas hiperintensas en la materia blanca del cerebro sin recurrencia tumoral. Se verificó el impacto positivo de la quimioterapia en el tratamiento del linfoma cerebral primario, así como la neurotoxicidad en el sistema nervioso central causada por el tratamiento oncoespecífico (radioterapia y quimioterapia). Se consideró que la radioterapia y la terapia combinada deben ser solamente utilizadas en los casos de recaídas. Se recomendó llevar a cabo un estudio clínico comparativo con valoraciones neuropsicológicas periódicas para determinar el posible efecto neurotóxico causado por la radioterapia y/o la quimioterapia. Desde el punto de vista clínico-imagenológico, el paciente presentó una leucoencefalopatía atrófica neurotóxica.

Palabras clave: Cognición, linfoma, leucoencefalopatía, neurotoxicidad, poliquimioterapia, radioterapia. 

El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) se define como el linfoma limitado al eje craneoespinal sin enfermedad sistémica, o sea, con ausencia de otra localización fuera del SNC en el momento del diagnóstico.1,2

Los estudios epidemiológicos de los linfomas primitivos del sistema nervioso central (LPSNC) han demostrado que estos representan una entidad poco frecuente, porque constituyen aproximadamente entre el 0,5 y el 2 % de las neoplasias intracraneales y menos del 2 % de los linfomas no hodgkinianos (LNH) extraganglionares.1,3            

El tratamiento estándar (radioterapia [RT] y corticosteroides) permite obtener un número elevado de respuestas completas, pero no prolongadas, ya que más del 80 % de los pacientes presentan una recidiva local durante los primeros meses de seguimiento. Cuando el tratamiento del linfoma cerebral primario se realiza con corticosteroides y radioterapia holocraneal, exclusivamente, la supervivencia es corta (4-6 meses).4

Algunos autores señalan que no está probada la eficacia del tratamiento quimioterápico o combinado. No obstante, el methotrexate intravenoso se ha utilizado como tratamiento alternativo a la radioterapia con buenos resultados.5

La poliquimioterapia (PQT) ha mejorado significativamente los resultados terapéuticos.4,6 Las conclusiones sobre el impacto del tratamiento combinado (PQT y RT) aún son preliminares, sin embargo, existe un acuerdo general respecto a que la quimioterapia mejora significativamente la supervivencia de los pacientes con LPSNC e incluso el tratamiento de rescate con quimioterapia en los pacientes con recidivas parece prolongar la supervivencia. Por otra parte, aunque la RT sigue teniendo su papel en el tratamiento de los LPSNC, sobre todo en las formas localizadas, ha sido progresivamente sustituida por la quimioterapia.7

A continuación presentamos el caso clínico de un paciente con el diagnóstico de LPSNC el cual evolucionó satisfactoriamente con el tratamiento oncoespecífico y presentó alteraciones de funciones psíquicas superiores severas tardías evidenciando trastornos cognitivos y conductuales progresivos. A propósito de estos datos se revisa la literatura.

Caso clínico

Paciente de 48 años, masculino, raza blanca, diestro, con el diagnóstico de LPSNC desde julio 2003. Sus primeros síntomas aparecieron unos 6 meses antes de su hospitalización en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, dados por cambios en la conducta y crisis convulsiva focal motora de tipo Jacksoniana facio-braquial derecha. Presentaba a su ingreso una ligera hemiparesia derecha y disfasia motora. En el estudio neuropsicológico no se constataron alteraciones de la orientación en tiempo, espacio y persona, exclusivamente se evidenciaron algunos signos que sugerían una disfunción fronto-temporal izquierda.

Se realizaron estudios imagenológicos (fig. 1), biopsia estereotáxica y estudios de extensión. La resonancia magnética nuclear (RMN) de cráneo (junio 2003) mostró la presencia de una masa tumoral al nivel témporo-parietal izquierdo de 5x4x3 cm con importante edema vasogénico y la biopsia estereoatáxica comprobó la presencia de células pequeñas y grandes con 1–3 nucleolos de aspecto linfoide, que formaban nódulos con disposición perivascular, edema y reacción glial vecina; el aspecto histopatológico correspondió con un linfoma no Hodgkin primario del sistema nervioso central. Los estudios de extensión: rayos X de tórax, tomografía axial computarizada tóraco-abdominal y pelvis, resonancia magnética nuclear de columna cérvico-dorsal, ultrasonido abdominal, biopsia de médula ósea, estudio del líquido céfalo-raquídeo (citoquímico-citológico), VIH, serología y cuantificación de inmunoglobulinas fueron normales.

Fig. 1. Resonancia magnética nuclear (junio/2003) corte axial.
Tumoración en lóbulo témporo-parietal izquierdo con edema vasogénico.

Recibió tratamiento con methotrexate (MTX) a 1 g/m2 , vincristina (VCR), procarbazina y citosina-arabinósido (ARA-C) a altas dosis, por 20 sem, además de MTX intratecal y RT holocraneal que concluyó en diciembre 2003, con remisión completa.  

El control evolutivo con RMN de cráneo detectó recaída en mayo/2004, la lesión era mayor de 3 cm, al nivel del ángulo pontocerebeloso izquierdo, no se evidenció la tumoración de región témporo-parietal izquierda informada en la RMN de cráneo anterior. Se realizó nueva quimioterapia de rescate con MTX a la dosis de 3,5 g/m 2 cada 3 sem x 3 ciclos.

En el estudio comparativo evolutivo en RMN de cráneo (septiembre/2004) se constató la desaparición total de la lesión pontocerebelosa izquierda y se observó la aparición de áreas hiperintensas en regiones periventriculares con una atrofia cortical muy acentuada para la edad del paciente, sobre todo en los valles silvianos, y además dilatación ventricular por leucoatrofia (fig. 2).

Fig. 2. Resonancia magnética nuclear (septiembre/2004) corte axial.
No existen signos de recurrencia tumoral. Aparición de áreas hiperintensas en regiones periventriculares. Atrofia cortical muy acentuada, sobre todo en los valles silvianos. Dilatación ventricular por leucoatrofia.

Unas 4 sem después del inicio de la quimioterapia (en agosto/2003) requirió ser valorado por Psiquiatría y se le diagnosticó un síndrome depresivo, que mejoró con el tratamiento impuesto, pero sin llegar a una recuperación total. Varios meses después, y de forma lenta y progresiva, se comenzó a constatar un empeoramiento de las funciones psíquicas superiores del paciente con una afectación neurocognitiva importante evidenciada en la evaluación neuropsicológica realizada en enero/2005 según el modelo de AR. Luria8 (tabla).

Tabla. Evaluación neuropsicológica (Luria)

Funciones evaluadas	Primera evaluación (junio/03)	Segunda evaluación (enero/05)
Orientacion témporo-espacial	- Sin alteraciones.	- Desorientación témporo-espacial.
Memoria	- Disminución de la memoria mediata, de activación voluntaria.	- Severa alteración global de la memoria.
Lenguaje	- Parafasias literales -Afectación ligera del oído fonemático.	- Parafasias verbales. - Lenguaje incoherente. - Ecolalia. - Afectación severa del oído fonemático. - Enajenación del significado de la palabra.
Atención	- Sin alteraciones.	- Ignorancia del estímulo. - Se deja arrastrar por estímulos fortuitos.
Conducta general	- Sin alteraciones.	- Inercia. - Perseveraciones. - Pérdida de la iniciativa, de la espontaneidad.

El estudio imagenológico (diciembre/2004) mostró un empeoramiento de las lesiones en sustancia blanca encefálica (fig. 3) pero sin evidencias de recurrencia tumoral.

Fig. 3. Resonancia magnética nuclear (diciembre/2004) corte axial.
No existen signos de recurrencia tumoral. Múltiples áreas hiperintensas de sustancia blanca (sin realce anómalo después de la inyección del contraste con Gadolinio) en regiones periventriculares. Atrofia cortical y leucoatrofia.

Discutimos las imágenes de RMN de cráneo realizadas desde su ingreso hasta la fecha de su última valoración y obtuvimos las conclusiones siguientes:

• No se evidencian lesiones hemisféricas ni del ángulo pontocerebeloso, ni en otras localizaciones del sistema nervioso central que remeden actividad por un linfoma.
• Se observa la presencia de imágenes hiperintensas en técnica de T2 periventriculares y rodete del cuerpo calloso fundamentalmente, aunque también se constatan iguales alteraciones en tubérculos cuadrigéminos y sustancia blanca encefálica (pequeñas lesiones) sin realce anómalo después de la inyección del contraste con Gadolinio. Las lesiones pueden tratarse de ventriculitis, desmielinización y leucoatrofia.
• Existe atrofia cortical severa y dilatación ventricular importante de instalación progresiva.

Discusión

El tratamiento de los linfomas primarios del sistema nervioso central debe ser multidisciplinario, con la colaboración del neurólogo, el neurocirujano, el oncólogo y el radioterapeuta, fundamentalmente.

Algunos investigadores han descrito que la combinación de quimioterapia y radioterapia provoca importantes complicaciones neurotóxicas en el sistema nervioso central.9,10

La medicación con esteroides debe entenderse siempre como coadyuvante a otras actitudes terapéuticas dado que por sí solas no mejoran la supervivencia de modo estadísticamente significativo.11

También se ha sugerido la administración exclusiva de altas dosis de radioterapia, pero el pronóstico total es adverso, sobre todo a causa del desarrollo de otras complicaciones.12,13

Se cuestiona la utilidad de la quimioterapia argumentando el difícil control local de estos tumores y que a menudo no es factible un tratamiento agresivo por las reservas reducidas de la médula ósea.14

Se ha observado grave déficit cognoscitivo con todas las terapias intensivas por la leucoencefalopatía yatrógena. Los datos retrospectivos indican menor riesgo de demencia cuando la quimioterapia se emplea antes de la radioterapia y aún menos cuando no se administra radioterapia.15

Se han publicado informes de varias instituciones en las cuales la quimioterapia sistémica se ha utilizado sola, con rotura osmótica. En la mayoría de los estudios emplearon altas dosis de methotrexate.16-23 Otros medicamentos que penetran la barrera sanguínea cerebral se encuentran bajo evaluación clínica.24

En nuestro paciente, se utilizó desde un inicio dosis altas de methotrexate a 1 g/m2 por vía sistémica y ciclos por vía intratecal, además de vincristina, procarbazina y dosis altas de citosina-arabinósido. Por el empeoramiento clínico posterior decidimos la radioterapia holocraneal con una evolución clínica-imagenológica satisfactoria ya que   desaparecieron los signos neurológicos focales por lesión del SNC y en la RMN de cráneo solo se observó un área de discreta atrofia con aumento ligero de la señal sin signos de efecto de masa en región témporo-parietal izquierda donde se visualizó la tumoración en los estudios anteriores.

En recaída, la terapéutica se llevó a efecto con methotrexate exclusivamente, a dosis aún más altas de 3,5 g/m2, se observó total desaparición de la lesión reportada al nivel del ángulo pontocerebeloso.

En etapa tardía de su tratamiento notamos trastornos progresivos en sus funciones cognoscitivas con demenciación, que atribuimos a una leucoencefalopatía yatrógena, se demostró que había alteraciones evidentes en el estudio neuropsicológico efectuado evolutivamente.

Se concluyó que con la presentación de este caso clínico se verifica el impacto favorable de la poliquimioterapia en un paciente con el diagnóstico de LPSNC; se consideró, al igual que otros autores, que la radioterapia y la terapia combinada deben ser utilizadas para los casos con recidivas, por los efectos secundarios severos de neurotoxicidad que pudieran presentarse.

Las alteraciones imagenológicas mencionadas se consideraron secuelas de la radioterapia y la poliquimioterapia, desde el punto de vista clínico-imagenológico se planteó una leucoencefalopatía con atrofia cortical severa que ocasionó un deterioro neurocognitivo y demencia franca yatrógena secundaria al tratamiento oncoespecífico.

Será necesario realizar ensayos clínicos comparativos con medidas válidas de la función cognoscitiva para determinar los efectos neurotóxicos ocasionados por la quimioterapia y/o radioterapia en el sistema nervioso central.

La epidemiología de los LPSNC demuestra un incremento mundial en su incidencia anual, no solo por los avances en la tecnología diagnóstica, sino también por la estrecha relación que presenta dicha entidad con el SIDA y por el mayor número de pacientes sometidos a trasplantes de órganos en la actualidad, lo que obliga, tanto a los neurólogos como a los oncólogos, a estar bien documentados con respecto a la terapéutica y conducta médica a seguir con cada uno de estos enfermos.

Agradecimientos

Los autores agradecen a Roberto León Castellón, estudiante de 5to año de Medicina, su participación y significativa colaboración con la realización de este trabajo.

Summary

Primary brain lymphoma. Effectiveness and secondary effects of the oncospecific treatment

It has been stated that the effectiveness of chemotherapy for the treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL) has not been proved; however, the intravenous or intrathecal treatment with methotrexate has been used and satisfactory results have been obtained. The case of a patient with diagnosis of PCNSL and an intraparenchymatous infiltration on the left temporoparietal region at the onset of the disease, and later on the homolateral pontocerebellar angle, is reported. Systemic and intrathecal oncospecific polychemotherapy and holocranial radiotherapy were applied. All the reported lesions disappeared, and a satisfactory evolution was observed, although this patient had severe late alterations of his higer psychical functions with progressive cognoscitive and behavorial disorders. Lesions such as cortical atrophy, leukoatrophy, dilated ventricular system, and hyperintensive areas in the white matter of the brain without tumoral recurrence were evidenced in the imaging study. The positive impact of chemotherapy on the treatment of primary brain lymphoma was verified, as well as the neurotoxicity in the central nervous system caused by the oncospecific treatment (radiotherapy and chemotherapy). It was considered that radiotherapy and combined therapy should be only used in relapses. It was recommended to conduct a comparative clinical study with periodical neuropsychological assessments to determine the posible neurotoxic effect caused by radiotherapy and chemotherapy. From the clinical and imaging point of view, the patient presented a neurotoxic atrophic leukoencephalopathy .

Key words: Cognition, lymphoma, leucoencephalopathy, neurotoxicity, polychemotherapy, radiotherapy.

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Recibido: 30 de noviembre de 2005. Aprobado: 5 de enero de 2006.
Dr. Roberto A. León González. Instituto de Oncología y Radiobiología, 29 y E, Ciudad de La Habana, Cuba.Correo electrónico: [e-mail]

1Especialista de I Grado en Neurología. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología.
2Especialista de I Grado en Oncología. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología.
3Especialista en Neuropsicología. Investigador Titular. Instituto de Neurología y Neurocirugía.